专利名称：多萜醇类的制备方法
技术领域：
本发明涉及多萜醇类(polyprenol)的制备方法。通过本发明制备的多萜醇类可用作药物或药物合成中间体。在本发明制备方法中的多萜醇类包括，例如3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇可用于预防或治疗人或动物的免疫缺陷引起的疾病(参考US 4839389)。
已知的一般的烯丙基末端的还原方法包括(1)用二甲基亚砜作溶剂使NaBH4起作用的一种方法[参考J．Am．Chem．Soc．，92，4463(1970)]；(2)使LiAlH4起作用的一种方法[参考J．Am．Chem．Soc．，95，553(1973)]；(3)在钯催化剂存在的情况下，以甲酸钠作为氢来源的一种方法[参考Chem．Lett．，1463(1986)]；和(4)在钯催化剂存在的情况下，以二异丁基氢铝(DIBAL)作为氢的来源的方法[参考J．Org．Chem．，56，2918(1991)]。
在从一末端烯丙基卤化物合成多萜醇的情况下，不仅需要脱去卤素，而且要在指定的位置形成一个碳-碳双键。然而在末端的烯丙基卤的脱卤素反应，采用上述方法(1)，脱卤素后会发生硼氢化反应生成BH3。分子中含有碳-碳双键越多，这种趋势越明显，这会导致多萜醇产率降低。另一方面，在上述的方法(2)中，从工业的观点看，处理LiAlH4存在困难，因为，LiAlH4是粉状的而且具有易燃性。上述的方法(3)存在一个选择性的问题，因为会形成多种碳-碳双键的位置异构体。上述方法(4)具有高度的碳-碳双键位置的选择性，但是，同时伴随反应需要-78℃低温的问题，而且所用的钯催化剂是昂贵的。
因此以上任何一种方法对有选择的和有利的工业化制备多萜醇类是不能令人满意的。
本发明的目的是提供一种用末端烯丙基卤的脱卤作用有选择地和有利地工业化制备多萜醇类的方法，由此可在指定的位置形成碳-碳双键。
一方面，本发明提供了一种如此制备多萜醇的方法[″此多萜醇将在下文缩写为多萜醇(1)″]，此多萜醇用下面的式(1)表示
其中Y和Z分别代表氢原子或Y和Z结合成碳-碳键；R代表氢原子或保护的羟基基团；n代表0或一个不小于1的整数，它包括使一种有机碱金属络合物接触一种化合物(“此化合物将在下文中缩写为化合物(2)”)，该化合物用下面的式(2)表示
其中涉及的V、W和X，V代表卤原子，而W和X结合形成一个碳-碳键；或X代表一个卤原子，而V和W结合形成一个碳-碳键；A代表一个羟基的保护基团；Y、Z和n与上文定义的意义相同。
在上述分子式中，A和R代表的羟基的保护基团是在通常的醇保护目的所应用的范围内的，没有特别的限定。保护基团的例子包括酰基基团，如乙酰基、丁酰基、苯甲酰基和对-甲氧苯甲酰；1-烷氧基烷基基团，如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基和四氢吡喃基；芳烷基基团如苄基和对-甲氧苄基；三取代的甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基。V或X代表的卤原子的例子包括氯、溴、碘。
本发明的制备方法中使用的形成碱金属有机络合物的配位的碱金属的例子包括锂和钠。作为一个与上述例举的碱金属生成有机络合物的化合物，优先使用多环芳香族化合物，如萘、甲基萘、蒽和联苯。在它们之中，从经济和易操作的观点考虑，钠作为碱金属、萘作为和碱金属络合为基础有机络合物的化合物是优先使用的。
化合物(2)为基础，碱金属优选使用量在2到20摩尔当量范围内，其中2到10摩尔当量的范围是尤其优选的。以化合物(2)为基础，和碱金属络合生成有机络合物的化合物优选使用量在2到20摩尔当量范围内，其中5到10摩尔当量的范围是尤其优选的。
碱金属和与其生成有机络合体的化合物可以分别地加入到反应体系中。二者择一地，由它们可能事前形成有机金属络合物，然后将有机金属络合物加入到反应体系。例如，当使用钠和萘时，固化的钠-萘络合物可通过将金属钠分散在熔融萘中来制备。
本发明的反应可以在有或无溶剂中进行，但有溶剂的反应是优选的。优选的溶剂实例包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚。它们之中，四氢呋喃是优选的。溶剂优选用量在化合物(2)重量的2到50倍的范围内，其中2到10倍重量的范围是优选的。
在本发明的反应中，加入低级的烷基胺到反应体系中，是为了改进反应对目的产物多萜醇(1)的选择性。这样的低级烷基胺的例子包括单烷基胺类(如丁基胺)和二烷基胺类(如二乙基胺和二异丙基胺)。在它们之中，二乙基胺是优选的。低级烷基胺优选的用量是在基于化合物(2)的1到10摩尔当量范围内，其中2到4摩尔当量是尤其优选的。
此反应通常适合的温度范围为-50℃到50℃，优选地为-30℃到0℃。
结束反应后，多萜醇(1)可以用本技术领域人员所知的方法从反应混合物中分离出来。例如，将反应混合物倒入水中，多萜醇(1)可被离析出来；用溶剂萃取，例如烃类如正己烷或甲苯或醚如二异丙基醚，然后，从萃取产品中蒸馏出溶剂。
当多萜醇(1)含有由本发明的反应方法制备的作为羟基的保护基团的R基时，可通过脱保护作用获得R基团是氢原子的另一多萜醇(1)。另一方面，当制备R基团是氢原子的多萜醇(1)时，可通过保护羟基基团获得R基团是羟基保护基团的另一多萜醇(1)。羟基基团的保护和脱保护作用以本领域技术人员熟知的方法进行。
以上获得的多萜醇(1)可通过蒸馏、硅胶色谱法或类似方法来提高纯度。
附带地，化合物(2)可由烯丙基醇用亚硫酰氨、三氯化磷，三溴化磷在一种醚溶剂如二丙基醚存在下卤化制备，烯丙基醇由下式(3)所示
其中Y，Z，A和n意义与上面定义的相同，(参考US 5714645)。
实施例在下文中将通过实施例详细地说明本发明，然而应该理解本发明将不仅限于或仅仅依据下述的实施例。参考例11-苄氧基-28-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯[化合物(2)；V=Cl，W和X=碳-碳键，Y=H原子，Z=H原子，A=苄基基团，n=5]和1-苄氧基-26-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳烯[化合物(2)；X=Cl，V和W=碳-碳键，Y=H原子，Z=H原子，A=苄基基团，n=5]的合成方法。
在100-ml反应容器中通入氩气，加入8．77g(14．5mmol)的1-苄氧基-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯-26-醇[式(3)表示的化合物；Y=H原子，Z=H原子，A=苄基基团，n=5]和0．0106g(0．145mmol)的二甲基甲酰胺，接着加入40ml二异丙基醚在后者中溶解前两种化合物。得到的溶液冷却至在-5℃到0℃。将2．76g(23．2mmol)的亚硫酰氯溶解于8ml二异丙基醚，在-5℃到0℃的温度范围内一滴一滴地加入到反应混合物中。反应在相同温度下进行一小时，接着将反应温度升至室温。反应在25℃进行3小时。
反应混合物分批加入到132g的10％碳酸氢钠水溶液中，小心以免导致起泡，接着用二异丙基醚萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并把溶剂蒸出。16．06g的剩余物用液相色谱分析结果，剩余物含有1-苄氧基-28-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯和1-苄氧基-26-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯的混合物(混合比例伯氯∶仲氯=91∶9，含氯化合物含量56．4wt％)。实施例1
3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇[多萜醇(1)；Y=H原子，Z=H原子，R=H原子，n=5]的合成在200-ml反应容器中通入氩气，加入8．03g(含氯化合物的含量56．4wt％，7．3mmol)的由参考例一中获得的混合物(混合比例伯氯∶仲氯=91∶9)，上述混合物的组成为1-苄氧基-28-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯和1-苄氧基-26-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯和5．32g(41．5mmol)的萘，接着加入70ml四氢呋喃在后者中溶解前两种化合物。所得溶液冷却至-40℃到-30℃并向其中加入2．43g(33．2mmol)的二乙基胺。在同样的温度下将0．95g(41．3mmol)金属钠加入到反应混合物中且在同样的温度下反应了3小时。然后，反应在-20℃到-10℃继续进行3小时。
将反应混合物倒入100ml的饱和氯化铵水溶液中，接着用二异丙基醚萃取。萃取液用饱和盐水洗，所得的有机相用内标法分析，得到2．69g的3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇(由1-苄氧基-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯-26-醇获得的产率74％)实施例23，7-二甲基-6-八烯-1-醇[多萜醇(1)；Y=H原子，Z=H原子，R=H原子，n=0]的合成在50-ml反应容器中通入氩气，加入0．324g(含氯化合物的含量86．6wt％，1．0mmol)1-苄氧基-8-氯-3，7-二甲基-6-八烯[化合物(2)；V=Cl，W和X=碳-碳键，Y=H原子，Z=H原子，A=苄基基团，n=0]和1-苄氧基-6-氯-3，7-二甲基-7-八烯[化合物(2)；X=Cl，V和W=碳-碳键，Y=H原子，Z=H原子，A=苄基基团，n=0]的混合物(混合比例伯氯∶仲氯=70∶30)及0．4g(3．1mmol)的萘。接着用10ml四氢呋喃在后者中溶解前两种化合物。所得溶液冷却至-40℃到-30℃并向其中加入0．076g(1．0mmol)的二乙胺。在同样的温度下将0．096g(4．2mmol)金属钠加入到反应混合物中且在同样的温度下反应了3小时。然后，反应混合物在-20℃到-10℃继续反应了3小时。
将反应混合物倒入10ml的饱和氯化铵水溶液中，接着用二异丙基醚萃取。萃取液用饱和盐水洗，所得的有机相用内标法分析，得到0．109g的3，7-二甲基-6-八烯-1-醇(产率70％)。实施例33，7-二甲基-6-八烯-1-醇的合成在50-ml反应容器中通入氩气，加入0．68g(含氯化合物的含量82．5wt％，2．0mmol)的1-苄氧基-6-氯-3，7-二甲基-7-八烯和0．769g(6．0mmol)的萘，接着加入10ml四氢呋喃溶解在后者中溶解前种化合物。所得溶液冷却至-40℃到-30℃并向其中加入0．146g(2．0mmol)的二乙基胺。在同样的温度下，将0．184g(8．0mmol)金属钠加入到反应混合物中且在同样的温度下反应了3小时。然后，反应在-20℃到-10℃继续反应了3小时。
将反应混合物倒入10ml的饱和氯化铵水溶液中，接着用二异丙基醚萃取。萃取液用饱和盐水洗，所得的有机相用内标法分析，得到0．231g的3，7-二甲基-6-八烯-1-醇(产率74％)。实施例43，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇[多萜醇(1)；Y=H原子，Z=H原子，R=H原子，n=5]的合成在100-ml反应容器中通入氩气，加入2．30g(含氯化合物的含量64．8wt％，2．4mmol)的1-苄氧基-28-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯和1-苄氧基-26-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯的混合物(混合比例伯氯∶仲氯=91∶9)及1．79g(14．0mmol)的萘。接着通过加入30ml四氢呋喃溶解在后者中溶解前两种化合物。所得溶液冷却至-40℃到-30℃并向其中加入0．77g(11．0mmol)的二乙基胺。在同样的温度下，将0．10g(14．0mmol)金属锂加入到反应混合物中且在同样的温度下反应了3小时。然后，反应在-20℃到-10℃继续反应了3小时。
将反应混合物倒入10ml的饱和氯化铵水溶液中，按着用二异丙基醚萃取。萃取液用饱和盐水洗，所得的有机相用内标法分析，得到1．00g的3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇(由1-苄氧基-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯-26-醇获得的产率84％)。实施例5
3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇[多萜醇(1)；Y=H原子，Z=H原子，R=H原子，n=5]的合成在100-ml反应容器中通入氩气，加入2．30g(含氯化合物的含量64．8wt％，2．4mmol)的1-苄氧基-28-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯和1-苄氧基-26-氯-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯的混合物(混合比例伯氯∶仲氯=91∶9)及4．32g(28．0mmol)的联苯，接着加入50ml四氢呋喃在后者中溶解前两种化合物。所得溶液冷却至-40℃到-30℃并向其中加入0．77g(10．5mmol)的二乙基胺。在同样的温度下，将0．65g(28．3mmol)金属钠加入到反应混合物中且在同样的温度下反应了3小时。然后，反应在-20℃到-10℃继续反应了3小时。
将反应混合物倒入100ml的饱和氯化铵水溶液中，按着用二异丙基醚萃取。萃取液用饱和盐水洗，所得的有机相用内标法分析，得到0．92g的3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，26-二十八碳六烯-1-醇(由1-苄氧基-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-6，10，14，18，22，27-二十八碳六烯-26-醇得到的产率是77％)。
权利要求
1．一种制备下述式(1)的多萜醇的方法
其中Y和Z分别代表H原子或它们相结合形成的碳-碳键，R代表H原子或羟基的保护基团，n为0或不小于1的整数，其中包括与下述式(2)代表的化合物接触形成碱金属的有机络合物
其中涉及V，W和X，V代表卤原子，同时W和X结合形成碳-碳键，或者X代表卤原子，同时V和W结合形成碳-碳键；A代表羟基基团的保护基团；Y、Z和n的定义与上述相同。
2．根据权利要求1的方法，其中由碱金属和多环的芳香族化合物组成的络合物是用作碱金属的有机络合物。
3．根据权利要求2的方法，其中碱金属的有机络合物是由如钠和锂的碱金属和选自萘、甲基萘、蒽和联苯的基团的多环的芳香族化合物组成的。
4．根据权利要求1到3中任一项的方法，其中反应是在醚溶剂中进行。
5．根据权利要求1到4中任一项的方法，其中反应是在低级烷基胺存在下时进行的。
全文摘要
本发明提供了一种制备下述式(1)的多萜醇类的方法,该方法包括将有机络合物与式(2)代表的化合物接触,式(1)中的Y、Z、R和n以及式(2)中的V、W、X、Y、Z、A和n的定义详述于说明书中,所说式(1)和式(2)为上式。
文档编号C07C33/00GK1204636SQ9811482
公开日1999年1月13日 申请日期1998年4月25日 优先权日1998年4月25日
发明者宇治田克尔, 金平浩一, 玉井洋进 申请人:可乐丽股份有限公司