苯乙醇氨基－1,2,3,4－四氢化萘氧烃基酰胺衍生物的利记博彩app

专利名称：苯乙醇氨基－1,2,3,4－四氢化萘氧烃基酰胺衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的可用作药物的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物。
更具体地，本发明涉及下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐

(其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，带星号的碳原子代表具有(R)构型或(S)构型的碳原子或这样的碳原子的混合物，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子)。这些化合物具有选择性的β2-肾上腺素能受体刺激作用，而且对心脏的负担(如心搏过速)较低。
背景技术：
已经公开了(参考公开的日本专利申请号平6-506676和公开的日本专利申请号平6-506995)取代的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘衍生物，例如下列通式所代表的化合物、其盐酸盐或草酸盐或其单一的旋光异构体

(其中Ra代表氢原子或乙基，而Y代表氢原子或氯原子)和下式所代表的化合物

(其中标以(R)的碳原子表示(R)构型的碳原子，标以(S)的碳原子表示(S)构型的碳原子)，这些化合物具有肠道选择性的拟交感神经药物和抗尿频药物活性。然而，这些化合物是β3-肾上腺素能受体刺激剂，具有显著的β3-肾上腺素能受体刺激作用。
发明的公开本发明涉及下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐

(其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，带*的碳原子代表具有(R)构型或(S)构型的碳原子或这样的碳原子的混合物，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子)。
本发明涉及一种含有上述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明涉及一种含有上述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分并用于预防预兆性流产和早产的药剂、一种支气管扩张剂和一种用于尿石病中缓解疼痛和促进排石的药剂。
本发明涉及一种预防预兆性流产和早产的方法、一种预防和治疗与支气管狭窄和气道阻塞有关的疾病的方法及尿石病缓解疼痛和促进排石的方法，包括以上述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐给药。
本发明涉及上述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在生产用于预防预兆性流产和早产、预防和治疗与支气管狭窄和气道阻塞有关的疾病及尿石病缓解疼痛和促进排石的药物组合物中的应用。
而且，本发明还涉及上述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐作为预防预兆性流产和早产的药剂、支气管扩张剂和尿石病缓解疼痛和促进排石的药剂的用途。
实现本发明的最佳方式为了找到优良的β2-肾上腺素能受体刺激剂，本发明人进行了深入的研究并发现，某些上述通式(Ⅰ)所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物具有有力的选择性的β2-肾上腺素能受体刺激作用，并可显著地用作β2-肾上腺素能受体刺激剂，从而构成了本发明的基础。
因此，本发明涉及下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐

(其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有氧原子的3-7员脂环氨基，带星号的碳原子代表具有(R)构型或(S)构型的碳原子或这样的碳原子的混合物，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子)。这些化合物具有β2-肾上腺素能受体刺激作用，与β1-肾上腺素能受体刺激作用相比选择生更高，而且对心脏的负担如心搏过速较低。
在上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的化合物中，术语“二(低级烷基)氨基”是指被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)二取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。同样，术语“低级亚烷基”是指含有1-3个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或1,3-亚丙基，而术语“环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基”是指1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代等。
上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的化合物可以按照下列方法制备。
例如，本发明的化合物可以通过使下列通式所代表的胺化合物

(其中R代表低级烷基，而A和标以(S)的碳原子的定义同上)在使用下列通式所代表的烷基化试剂的情况下发生N-烷基化

(其中R0代表羟基保护基，而X代表卤素原子)；按照通常的方法还原所得的化合物，根据情况需要，除去羟基保护基，得到下列通式所代表的化合物

(其中R1代表氢原子或羟基保护基，而A、R和标以(S)的碳原子的定义同上)；使所得的化合物，按照通常的方法，用常规的方式使用下列通式所代表的胺化合物B-H(Ⅴ)(其中B的定义同上)进行酰胺化；然后根据情况需要除去羟基保护基而制得。
上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的化合物也可以通过使下列通式所代表的胺化合物

(其中A、B和标以(S)的碳原子的定义同上)在使用上述通式(Ⅲ)所代表的烷基化试剂的情况下发生N-烷基化，按照通常的方法还原所得的化合物并除去羟基保护基而制得。
另外，上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的化合物也可以通过使下列通式所代表的苯乙醇酸衍生物

(其中R0的定义同上)与下列通式所代表的胺化合物

(其中标以(S)的碳原子的定义同上)在一种缩合剂的存在下反应，得到下列通式所代表的化合物

(其中R0和标以(S)的碳原子的定义同上)，用一种试剂(例如甲硼烷-甲硫醚配合物)还原所得的化合物，制得下列通式所代表的化合物

(其中R0和标以(S)的碳原子的定义同上)，根据情况需要，用一种试剂(例如三氯乙酸酐)保护醇羟基和氨基，使用下列通式所代表的烷基化试剂使所得的化合物发生O-烷基化X-A-COB(Ⅺ)(其中A，B和X的定义同上)并除去保护基。
在上述的生产方法中，用作反应原料的上述通式(Ⅱ)和(Ⅷ)所代表的胺化合物可以按照文献中所述的方法或其类似方法制备(例如，Eur.J.Med.Chem.,No.29,pp.259-267(1994)；公开的日本专利申请号平3-14548)。
在上述的生产方法中，用作反应起始原料的上述通式(Ⅲ)所代表的化合物可以通过使下列通式所代表的酮化合物

(其中R2代表适用于该反应的羟基保护基)在使用卤化剂的情况下，按照文献中所述的方法或其类似方法(例如Bull.Chem.Soc.Jpn.,Vol.pp65,295-297(1992)；Synthesis,No.7,pp.545-546(1988)；Synthesis,No.12,pp.1018-1020(1982))发生卤化反应，然后根据情况需要把所得化合物的羟基保护基转变为其它的羟基保护基而制得。
在上述的生产方法中，用作反应起始原料的上述通式(Ⅵ)所代表的胺化合物可以通过使下列通式所代表的酚化合物

(其中R3代表氨基保护基，而标以(S)的碳原子的定义同上)在使用上述通式(Ⅺ)所代表的烷基化试剂的情况下发生O-烷基化，然后除去氨基保护基，或者通过使用一种合适的试剂保护上述通式(Ⅱ)所代表的胺化合物，根据情况需要把所得的化合物转变为游离羧酸或其活性官能团衍生物，使所得的化合物在使用上述通式(Ⅴ)所代表的胺化合物的情况下，在有或没有缩合剂存在下发生酰胺化，然后除去氨基保护基而制得。
在上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的化合物中，可以制备单一的异构体，例如通过使按照上述方法得到的非对映体混合物按常规方法分级重结晶制得，或者使下列通式所代表的一种旋光活性的苯乙醇酸衍生物

(其中标以(R)的碳原子表示(R)构型的碳原子，而R0的定义同上)或者下列通式所代表的另一种旋光活性的苯乙醇酸衍生物

(其中R0和标以(S)的碳原子的定义同上)与上式(Ⅷ)所代表的胺化合物在一种缩合剂的存在下反应，得到下列通式所代表的单一异构体

(其中R0、标以(R)的碳原子和标以(S)的碳原子的定义同上)或者下列通式所代表的另一种单一异构体

(其中R0和标以(S)的碳原子的定义同上)，用一种试剂(例如甲硼烷-甲硫醚配合物)还原所得的异构体，制得下列通式所代表的化合物

(其中R0、标以(R)的碳原子和标以(S)的碳原子的定义同上)或者下列通式所代表的一种化合物

(其中R0和标以(S)的碳原子的定义同上)，根据情况需要，用一种试剂(例如三氯乙酸酐)保护醇羟基和氨基，用上述通式(Ⅺ)所代表的一种烷基化试剂使所得的化合物O-烷基化，然后除去保护基团。
在上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的化合物中，也可以通过使所得的作为上述方法的中间体的非对映体化合物经过柱色谱或分级结晶来分离出相应的单个异构体，然后用所说的单个异构体进行同样的反应而得到其单个的异构体。
在上述的生产方法中，用作反应起始原料的上述通式(Ⅶ)、(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)所代表的苯乙醇酸化合物例如可以通过使下列通式所代表的溴代物

(其中R0的单一同上)(该化合物可以根据文献中所述的方法或其类似方法得到)与草酸二乙酯反应，用一种试剂(例如硼氢化钠)还原所得的苯基二羟乙酸衍生物，水解该酯化合物，得到一种上述通式(Ⅶ)所代表的苯乙醇酸衍生物，根据情况需要，按照常规方法，使用一种解析剂(例如旋光活性的1-苯基乙胺)对该化合物进行旋光解析而制得。
按照上述生产方法得到的本发明的化合物可以很容易地用常规的分离手段(例如分级结晶、柱色谱纯化、溶剂萃取等)分离并纯化。
可以用常规方法把上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物转变为其药物上可接受的盐。这样的盐的例子包括与矿物酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的酸加成盐、与有机酸(例如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、丁二酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)的酸加成盐和与无机碱形成的盐(例如钠盐和钾盐)。所得的盐具有与游离化合物同样的药理活性。
另外，上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的化合物也包括其水合物及其与药学上可接受的溶剂(例如乙醇)的溶剂化物。
基于含有羟基的不对称碳原子，上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的化合物可以以(R)构型和(S)构型的两种异构体形式存在，其任何一种异构体或混合物都可用于本发明。
当按照常规方法、用分离的怀孕大鼠的子宫进行测定β2-肾上腺素能受体刺激活性的体外试验时，上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的化合物表现了在大约5.0×10-9-5.0×10-6的摩尔浓度下，具有使50％的自发性收缩的大鼠子宫肌层放松的活性(即EC50值)。例如2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺在1.5×10-8的摩尔浓度下具有EC50值。因此，本发明的化合物具有显著的强有力的β2-肾上腺素能受体刺激作用，因而可显著地用作β2-肾上腺素能受体刺激剂。
当按照常规方法、用分离的大鼠的前房进行测定β2-肾上腺素能受体刺激活性的体外试验时，上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的化合物表现了在大约1.0×10-6或以上的摩尔浓度下，通过大鼠心肌层的自发能动力使大鼠心率每分钟增加20次(即EC20值)。例如，2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺在1.6×10-6的摩尔浓度下具有EC20值。因此，本发明的化合物具有比上述的β2-肾上腺素能受体刺激作用明显弱的β1-肾上腺素能受体刺激作用。
所以，本发明的化合物具有比β1-肾上腺素能受体刺激作用更显著的强有力的β2-肾上腺素能受体刺激作用和更显著高的选择性，因此这些是极其有用和有选择性的β2-肾上腺素能受体刺激剂，其中，由于抑制了由β1-肾上腺素能受体刺激作用引起的对心脏的副作用而减小了对心脏的负担。
本发明涉及一种极其有用的选择性的β2-肾上腺素能受体刺激剂，例如用作预防预兆性流产和早产的药剂、支气管扩张剂(一种治疗和预防与支气管狭窄或气道阻塞有关的疾病的药剂)以及一种用于促进尿石病人排石或缓解疼痛的药剂。
上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的化合物还是极其稳定的化合物，因此具有优良的储藏稳定性。
当上述通式(Ⅰ)所代表的本发明的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药学上可接受的盐用于实际治疗中时，可以以其适当形式的药物组合物(例如片剂、粉末、精细颗粒、颗粒、胶囊、针剂等)口服或非肠道给药。这些药物组合物可以按照常规方法、使用常规的药物载体、赋形剂和其它添加剂配制。
剂量可以根据接受治疗的每个病人的性别、年龄、体重、病征程度等适当确定，一般口服时在大约1-1000mg/天/成年人，非肠道给药时在大约0.01-100mg/天/成年人，而且每日剂量可以分成每天一次或多次服药。
实施例参考下列的参考实施例、实施例和试验实施例，对本发明的内容作更加详细的描述，但是本发明不仅限于此。参考实施例和实施例中所述的所有化合物的熔点都没作校正。
参考实施例12-[(2S)-2-[[(2RS)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧]乙酸乙酯把2-溴-4′-羟基乙酰苯(860mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，在室温和搅拌下，把3,3-二氢-2H-吡喃(550μL)和对甲苯磺酸吡啶鎓(100mg)加入溶液中。反应17小时后，反应混合物用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，真空下除去溶剂。用中压液相色谱硅胶柱纯化残留物(洗脱剂己烷/乙酸乙酯=10/1)，得到2-溴-4′-((2RS)-2-四氢吡喃氧基)乙酰苯(1.01g)，熔点102-104℃。
IR(KBr):1687cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.50-2.10(6H,m),3.55-3.65(1H,m),3.75-3.90(1H,m),4.41(2H,s),5.54(1H,t,J=3.1Hz),7.11(2H,d,J=9.0Hz),7.96(2H,d,J=9.0Hz)把(S)-(2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酸乙酯(1.14g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中，在冰冷却和搅拌下，把2-溴-4′-((2RS)-2-四氢吡喃氧基)乙酰苯(600mg)加入溶液中，然后在室温下反应1小时。在冰冷却和搅拌下，向反应混合物中加入硼氢化钠(380mg)和乙醇(10ml)。反应1小时后，把反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，真空下除去溶剂。把所得的残留物溶于四氢呋喃(20ml)中，向溶液中加入三乙醇胺(2ml)，混合物加热回流17小时。冷却后，向反应混合物中倒入水，所得的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，真空下除去溶剂。用中压液相色谱硅胶柱纯化残留物(洗脱剂乙酸乙酯)，得到2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-羟基-2-[4-((2RS)-2-四氢吡喃氧基)苯基]-乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧]乙酸乙酯(780mg)的油状物。IR(净)3304,1760cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.15-1.65(8H,m),1.80-2.10(4H,m),2.50-3.05(7H,m),3.55-3.65(1H,m),3.85-3.95(1H,m),4.20-4.30(2H,m),4.55-4.70(3H,m),5.41(1H,t,J=3.2Hz),6.61(1H,s),6.69(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),6.95-7.10(3H,m),7.25-7.35(2H,m)把2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-羟基-2-[4-((2RS)-2-四氢吡喃氧基)苯基]-乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酸乙酯(780mg)溶于乙醇(20ml)中，在冰冷却和搅拌下，把1N盐酸(34ml)加入溶液中。反应1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，真空下除去溶剂。用中压液相色谱硅胶柱纯化残留物(洗脱剂乙酸乙酯)，得到非晶型的2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酸乙酯(238mg)。IR(膜)3294,1754cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.15-1.25(3H,m),1.50-1.65(1H,m),1.95-2.10(1H,m),2.45-2.60(1H,m),2.65-3.05(6H,m),3.73(3H,br),4.20-4.30(2H,m),4.50-4.70(3H,m),6.50-6.60(1H,m),6.67(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.75(2H,d,J=8.4Hz),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.17(2H,d,J=8.4Hz)参考实施例24-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基丁酰胺把(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢化萘(400mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8m1)中，在室温和搅拌下，向溶液中加入碳酸铯(3.16g)和4-溴丁酸乙酯(650μL)。反应1.5小时后，把水倒入反应混合物中，所得的反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，真空下除去溶剂。用中压液相色谱硅胶柱纯化残留物(洗脱剂己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到(S)-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]丁酸乙酯(488mg)，熔点96-98℃。IR(KBr):3360,1723,1680cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.65-1.80(1H,m),2.00-2.15(3H,m),2.50(2H,t,J=7.3Hz),2.59(1H,dd,J=16.5,7.9Hz),2.75-2.85(2H,m),3.07(1H,dd,J=16.5,4.6Hz),3.90-4.05(3H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.50-4.65(1H,m),6.58(1H,d,J=2.6Hz),6.68(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.99(1H,d.J=8.4Hz)
旋光度[α]D25=-50.7°(c=1.03,MeOH)。
把(S)-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]丁酸乙酯(988mg)溶于甲醇(15ml)和乙醇(15ml)的混合溶剂中，在室温和搅拌下，向溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(3.0ml)。反应2小时后，真空下浓缩反应混合物。向所得的残留物中加入10％柠檬酸水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥。真空下除去溶剂，得到(S)-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]丁酸(914mg),熔点150-153℃。IR(KBr):3452,3365,1691cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.45(9H,s),1.65-1.80(1H,m),2.00-2.20(3H,m),2.55-2.70(3H,m),2.75-2.85(2H,m),3.00-3.15(1H,m),3.90-4.10(3H,m),4.55-4.70(1H,m),6.58(1H,d,J=2.6Hz),6.68(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.99(1H,d,J=8.4Hz)旋光度[α]D25=53.5°(c=0.52,MeOH)。
把(S)-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]丁酸(399mg)溶于四氢呋喃(5ml)中，在冰浴和搅拌下，把N,N′-羰基二咪唑(204mg)加入溶液中。反应2小时后，在冰浴和搅拌下，向反应混合物中加入二甲胺(1.40g)的四氢呋喃(2ml)溶液。反应45分钟后，在室温下再反应45分钟，真空下浓缩反应混合物。向所得的残留物中加入水，混合物用乙醚萃取。萃取液依次用10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，通过无水硫酸镁干燥。真空下除去溶剂，得到(S)-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]N,N-二甲基丁酰胺(396mg)，熔点97-101℃。IR(KBr):3325,1709,1624cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.45(9H,s),1.65-1.80(1H,m),2.00-2.15(3H,m),2.51(2H,t,J=7.2Hz),2.59(1H,dd,J=16.5,8.1Hz),2.75-2.85(2H,m),2.95(3H,s),3.00-3.10(4H,m),3.90-4.00(3H,m),4.58(1H,br s),6.59(1H,d,J=2.6Hz),6.69(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.98(1H,d,J=8.4Hz)
旋光度[α]D25=-50.0°(c=0.50,MeOH)。
把(S)-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基丁酰胺(396mg)溶于二氯甲烷(4ml)中，在冰浴和搅拌下，向溶液中加入三氟乙酸(5ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，混合物再搅拌15分钟。在室温下反应15分钟后，在真空下浓缩反应混合物。向所得的残留物中加入二氯甲烷、水和碳酸氢钠，混合物在室温下搅拌30分钟。分出有机层，通过无水硫酸镁干燥，真空下除去溶剂，得到(S)-4-(2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基)-N,N-二甲基丁酰胺(263mg)的油状物。IR(净)3404,1618cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.75-1.90(1H,m),2.00-2.25(3H,m),2.45-2.55(2H,m),2.65-2.90(3H,m),2.94(3H,s),3.00(3H,s),3.05-3.20(1H,m),3.30-3.50(1H,m),3.96(2H,t,J=5.9Hz),5.89(2H,br s),6.60(1H,d,J=2.3Hz),6.68(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),6.96(1H,d,J=8.4Hz)旋光度:[α]D25=46.2°(c=0.45,MeOH)。
把(S)-4-(2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基)-N,N-二甲基丁酰胺(196mg)和三乙胺(270μL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，在冰冷却和搅拌下，向溶液中加入4′-苄氧基-2-溴乙酰苯(195mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液。反应15分钟后，在冰冷却和搅拌下，向反应混合物中加入硼氢化钠(240mg)和乙醇(3ml)。反应2小时后，把反应混合物倒入冰水中，所得的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，真空下除去溶剂。向所得的残留物中加入三乙胺(200mg)的四氢呋喃(5ml)溶液，混合物加热回流16小时。冷却后，把水倒入反应混合物中，所得的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，真空下除去溶剂。用中压液相色谱硅胶柱纯化残留物(洗脱剂乙酸乙酯/乙醇=6/1)，得到非晶型的4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基丁酰胺(85mg)。IR(薄膜)3348,1639cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.55-1.65(1H,m),1.80-2.30(5H,m),2.45-2.85(6H,m),2.90-3.10(9H,m),3.95-4.05(2H,m),4.67(1H,dd,J=9.1,3.3Hz),5.07(2H,s),6.60(1H,s),6.68(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),6.90-7.05(3H,m),7.20-7.50(7H,m)参考实施例32-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺把(R)-4-羟基苯乙醇酸(2.02g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(24ml)中，在室温和搅拌下，向溶液中加入苄基溴(3.57ml)和碳酸钾(3.65g)。反应12小时后，把冰水倒入反应混合物中，过滤收集所得的沉淀。把沉淀悬浮于甲醇(24ml)中，在冰浴和搅拌下，把1N氢氧化钠水溶液(12ml)加入悬浮液中。在室温下反应2小时后，在冰浴和搅拌下，把1N盐酸(12ml)加入反应混合物中。过滤收集所得的沉淀，得到(R)-4-苄氧基苯乙醇酸(2.43g)，熔点161-163℃。IR(KBr):3439,1733cm-11H-NMR(DMS0-d6)δppm:4.96(1H,s),5.10(2H,s),5.75(1H,br),6.95-7.05(2H,m),7.25-7.50(7H,m),12.52(1H,br)旋光度[α]D25=-100.5°(c=1.00,MeOH)。
把(R)-4-苄氧基苯乙醇酸(2.43g)、(S)-2-氨基-7-羟基-1,2,3,4-四氢化萘氢溴酸盐(2.87g)和三乙胺(2.88ml)溶于二氯甲烷(38ml)中，在室温和搅拌下，向溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(4.58g)。反应15小时后，向反应混合物中加入乙酸乙酯，所得的溶液依次用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，在真空下除去溶剂。用中压液相色谱硅胶柱纯化残留物(洗脱剂氯仿/乙酸乙酯=1/1)，然后用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2R)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基-N-((2S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)乙酰胺(3.48g)，熔点137-139℃。IR(KBr):3374,1630cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.60-1.75(1H,m),1.90-2.00(1H,m),2.53(1H,dd,J=16.3,8.3Hz),2.60-2.80(2H,m),2.97(1H,dd,J=16.3,5.0Hz),3.4 3(1H,br),4.15-4.30(1H,m),4.97(1H,s),5.03(2H,s),5.70(1H,br),6.34(1H,d,J=8.1Hz),6.43(1H,d,J=2.6Hz),6.59(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.88(1H,d,J=8.3Hz),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.20-7.50(7H,m)旋光度[α]D25=-89.4°(c=1.06,MeOH)。
把(2R)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基-N-((2S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)乙酰胺(605mg)溶于四氢呋喃(7.5ml)中，在室温和搅拌下，向溶液中加入2M甲硼烷-甲硫醚配合物的四氢呋喃(2.25ml)溶液。混合物加热回流3小时后，向反应混合物中加入三乙胺(1.12g)的四氢呋喃(2.5ml)溶液，混合物加热回流15小时。冷却后，把水倒入反应混合物中，所得的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，真空下除去溶剂。残留物用乙酸乙酯重结晶，得到(1R)-1-(4-苄氧基苯基)-2-[((2S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)氨基]乙醇(350mg)，熔点132-134℃。IR(KBr):3250cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.20-2.10(2H,m),2.50-3.05(7H,m),3.50(1H,br),4.60-4.70(1H,m),5.06(2H,s),6.50-6.55(1H,m),6.60(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),6.90-7.00(3H,m),7.25-7.50(7H,m)旋光度[α]D25=-63.1°(c=0.98,MeOH)。
在-15℃和搅拌下，向(1R)-1-(4-苄氧基苯基)-2-[((2S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)氨基]乙醇(350mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.78ml)的二氯甲烷(3.6ml)悬浮液中加入三氟乙酸酐(0.38ml)。反应30分钟后，用水洗涤反应混合物并通过无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂。把所得的残留物溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.5ml)，向溶液中加入2-溴-N,N-二甲基甲酰胺(0.11ml)、碳酸铯(880mg)和分子筛4A粉末(350mg)。混合物在室温下搅拌2小时后，把二乙胺(0.11ml)加入反应混合物中。在室温下反应20分钟后，在冰浴下把水(3.5ml)和甲醇(3.5ml)加入反应混合物中，混合物在室温下搅拌1.5小时。把盐水倒入反应混合物中，所得的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，在真空下除去溶剂。用中压液相色谱氨基丙基硅胶柱纯化残留物(洗脱剂氯仿/甲醇=50/1)，得到非晶型的2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(283mg)。IR(KBr):3430,1651cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.35-1.70(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.50-3.15(13H,m),3.50(1H,br),4.60-4.70(3H,m),5.07(2H,s),6.65(1H,d,J=2.5Hz),6.73(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),6.90-7.05(3H,m),7.25-7.50(7H,m)旋光度[α]D25=-61.0°(c=0.62,MeOH)。
参考实施例4按照与参考实施例3中所述相似的反应和处理方法，使用1-溴代乙酰基哌啶或4-溴代乙酰基吗啉代替2-溴-N,N-二甲基乙酰胺，制备了下列的化合物。
非晶型的1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]哌啶IR(KBr):3420,1645cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.50-1.70(7H,m),2.00-2.10(1H,m),2.50-2.65(1H,m),2.70-2.85(3H,m),2.95-3.10(3H,m),3.45-3.60(4H,m),4.63(2H,s),4.66(1H,dd,J=9.0,3.5Hz),5.07(2H,s),6.65(1H,d,J=2.7Hz),6.73(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),6.95-7.05(3H,m),7.25-7.50(7H,m)
旋光度[α]D25=-53.0°(c=0.54,MeOH)。
非晶型的4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]哌啶IR(膜)3365,1653cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.55-1.70(1H,m),2.00-2.10(1H,m),2.50-3.10(7H,m),3.55-3.75(9H,m),4.60-4.70(3H,m),5.06(2H,s),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.72(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.96(2H,d,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=8.4Hz),7.25-7.50(7H,m)旋光度[α]D25=-49.8°(c=0.59,MeOH)。
参考实施例52-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-苄氧苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基)-N,N-二甲基乙酰胺把4-苄氧基苯乙醇酸(40.8g)溶于甲醇(405ml)和乙酸乙酯(405ml)中，向溶液中加入(S)-1-苯基乙胺(20.4ml)的甲醇(200ml)和乙酸乙酯(200ml)溶液。混合物在室温下静置，得到沉淀物(37.9克)。沉淀物用甲醇(926ml)重结晶，得到一种(S)-1-苯基乙胺与(S)-4-苄氧基苯乙醇酸的盐(24.8g)，熔点174-180℃。IR(KBr):3301,3036,1609cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.42(3H,d,J=6.7Hz),4.27(1H,g,J=6.7Hz),4.50(1H,s),5.07(2H,s),6.85-6.95(2H,m),7.20-8.00(14H,m)旋光度[α]D25=+36.2°(c=0.50,MeOH)。
把(S)-1-苯基乙胺与(S)-4-苄氧基苯乙醇酸的盐(1.0g)悬浮于乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)的混合溶剂中，在冰浴下把1N盐酸(3.0ml)加入溶液中。混合物搅拌30分钟后，分出有机层，用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到(S)-4-苄氧基苯乙醇酸(595mg)，熔点158-162℃。IR(KBr):3440,1734cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.95(1H,s),5.09(2H,s),5.70(1H,br),6.90-7.00(2H,m),7.25-7.50(7H,m),12.30(1H,br)旋光度[α]D25=+99.9°(c=1.00,MeOH)。
把(S)-4-苄氧基苯乙醇酸(1.80g)、(S)-2-氨基-7-羟基-1,2,3,4-四氢化萘氢溴酸盐(1.87g)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(3.39g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(21ml)中，在冰浴和搅拌下，向溶液中加入三乙胺(2.03ml)。在室温下反应1小时后，把二乙醚和水加入反应混合物中。过滤收集所得的沉淀，得到(2S)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基-N-((2S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)乙酰胺(2.64g)粉末。IR(KBr):3487,3402,1652cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.65-1.80(1H,m),1.95-2.10(1H,m),2.53(1H,dd,J=16.3,8.6Hz),2.65-2.85(2H,m),3.00(1H,dd,J=16.3,5.1Hz),4.15-4.20(1H,m),4.99(1H,s),5.06(2H,s),6.32(1H,d,J=8.0Hz),6.48(1H,d,J=2.6Hz),6.62(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.85-7.00(3H,m),7.20-7.50(7H,m)旋光度[α]D25=-6.8°(c=1.00,MeOH)。
把(2S)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基-N-((2S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)乙酰胺(2.50g)溶于四氢呋喃(31ml)中，向溶液中加入甲硼烷-甲硫醚配合物。混合物加热回流4小时，向反应混合物中加入三乙醇胺(4.62g)的四氢呋喃(4.6ml)溶液，混合物再加热回流11小时。冷却后，把水倒入反应混合物中，所得的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，在真空下除去溶剂。用中压液相色谱硅胶柱纯化残留物(洗脱剂乙酸乙酯/乙醇=7/1)，得到非晶型的(1S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-[((2S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)氨基]乙醇(1.63g)。IR(KBr):3290cm-11H-N-MR(CDCl3)δppm:1.55-1.70(1H,m),1.95-2.10(1H,m),2.50-3.05(7H,m),3.40(2H,br),4.67(1H,dd,J=9.1,3.5Hz),5.06(2H,s),6.50(1H,d,J=2.6Hz),6.60(1H,dd,J=8.2,2.6Hz),6.93(1H,d,J=8.2Hz),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.20-7.50(7H,m)旋光度[α]D25=-11.9°(c=1.00,CHCl3)。
在-15℃和搅拌下，向(1S)-1-(4-苄氧基苯基)-2-[((2S)-7-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)氨基]乙醇(1.30g)和N,N-二异丙基乙胺(2.91ml)的二氯甲烷(16.7ml)悬浮液中加入三氟乙酸酐(1.41ml)。反应20分钟后，把水倒入反应混合物中，所得的混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，在真空下除去溶剂。把所得的残留物溶于N,N-二甲基甲酰胺(8.6ml)。向溶液中加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(571mg)、碳酸铯(2.52g)和分子筛4A粉末(860mg)。在室温下反应2.5小时后，在冰浴下把水和甲醇加入反应混合物中，所得的混合物在室温下搅拌12小时。过滤除去不溶物，在真空下浓缩滤液。把所得的残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，在真空下除去溶剂。残留物用乙醚重结晶，得到2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺(437mg)，熔点103-106℃。IR(KBr):3438,1672,1653cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.50-1.70(1H,m),2.00-2.15(1H,m),2.55-3.10(13H,m),4.60-4.70(3H,m),5.07(2H,s),6.64(1H,d,J=2.8Hz),6.74(1H,dd,J=8.4,2.8Hz),6.97(2H,d,J=8.8Hz),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.20-7.50(7H,m)旋光度[α]D25=-14.2°(c=1.00,CHCl3)。
参考实施例6
按照与参考实施例5中所述相似的反应和处理方法，使用1-溴代乙酰基哌啶或4-溴代乙酰基吗啉代替2-溴-N,N-二甲基乙酰胺，制备了下列的化合物。
1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]哌啶的油状物。IR(净)3304,1638cm-11H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(7H,m),2.00-2.15(1H,m),2.50-3.05(7H,m),3.40-3.60(4H,m),4.60-4.70(3H,m),5.07(2H,s),6.64(1H,d,J=2.7Hz),6.73(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),6.90-7.05(3H,m),7.25-7.60(7H,m)旋光度[α]D25=-12.1°(c=1.00,CHCl3)。
非晶型的4-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]吗啉IR(KBr):3438,1651cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.50-1.70(1H,m),2.00-2.10(1H,m),2.50-3.10(7H,m),3.55-3.75(9H,m),4.60-4.70(3H,m),5.07(2H,s),6.64(1H,d,J=2.7Hz),6.72(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),6.97(2H,d,J=8.7Hz),6.98(1H,d,J=8.4Hz),7.25-7.50(7H,m)旋光度[α]D25=-26.3°(c=0.50,MeOH)。
实施例12-[(2S)-2-[[(2RS)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺把2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-羟基-2(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酸乙酯(250mg)溶于四氢呋喃(5ml)中，在冰浴下向溶液中加入二甲基胺(1ml)。在60℃下于封密的管中反应60小时后，反应混合物在真空下浓缩。用中压液相色谱氨基丙基硅胶柱纯化残留物(洗脱剂乙酸乙酯/乙醇=10/1)，得到非晶型的2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺(189mg)。
IR(KBr):3290,1651cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.35-1.70(2H,m),1.80-2.00(1H,m),2.35-3.05(13H,m),4.45-4.55(1H,m),4.65-4.75(2H,m),5.06(1H,br s),6.55-6.75(4H,m), 6.93(1H,d,J=8.4Hz),7.14(2H,d,J=8.3Hz),9.19(1H,br s)实施例2按照与实施例1中所述相似的反应和处理方法，使用哌啶、吗啉或吡咯烷代替二甲基胺，制备了下列的化合物。
非晶型的1-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]哌啶IR(KBr):3397,1638cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.40-1.70(7H,m),2.00-2.10(1H,m),2.45-3.10(7H,m),3.40-3.70(4H,m),4.60-4.70(3H,m),6.62(1H,d,J=2.6Hz),6.65-6.85(3H,m),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.20-7.25(2H,m)非晶型的4-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]吗啉IR(KBr):3402,1651cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.50-1.65(1H,m),1.95-2.10(1H,m),2.40-2.55(1H,
m),2.60-3.00(6H,m),3.55-3.75(8H,m),4.60-4.70(3H,m),6.55-6.65(1H,m),6.69(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),6.79(2H,d,J=8.5Hz),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz)非晶型的1-2-[(2S)-2-[[(2RS)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]吡咯烷IR(KBr):3403,1643cm-11H-NMR(CDCl3)δppm:1.45-1.65(1H,m),1.70-2.05(6H,m),2.10-3.00(9H,m),3.45-3.55(4H,m),4.55-4.70(3H,m),6.58(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),6.65-6.75(1H,m),6.80(2H,d,J=8.4Hz),6.96(1H,d,J=8.2Hz),7.18(2H,d,J=8.4Hz)实施例32-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-l,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺把2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺(273mg)和10％的钯/活性炭(60mg)悬浮于乙醇(5.5ml)中。在室温和氢气气氛下，搅拌混合物12小时，过滤除去催化剂，在真空下浓缩滤液。所得的残留物用甲醇重结晶，得到2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺(200mg)，熔点169-172℃。
IR(KBr):3255,1656cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.70-1.85(1H,m),2.20-2.30(1H,m),2.60-2.90(6H,m),2.98(3H,s),3.00-3.25(3H,m),3.35-3.50(1H,m),4.73(2H,s),4.80-4.95(1H,m),6.02(1H,br s),6.65(1H,d,J=2.6Hz),6.70(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.78(2H,d,J=8.5Hz),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.5Hz),8.80(1H,br),9.47(1H,br s)
旋光度(盐酸)[α]D25=-69.3°(c=1.01,H2O)。
实施例4按照与实施例3中所述相似的反应和处理方法，使用相应的酰胺化合物代替2-[(2S)-2-[[(2R)-2-(4-苄氧基苯基)-2-羟基乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺，制备了下列的化合物。
非晶型的1-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]哌啶IR(KBr):3309,1638cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.35-1.65(6H,m),1.70-1.90(1H,m),2.20-2.35(1H,m),2.60-2.90(3H,m),3.00-3.50(8H,m),4.71(2H,s),4.85-5.00(1H,m),6.02(1H,br s),6.66(1H,s),6.71(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),6.7 8(2H,d,J=8.4Hz),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),8.90(1H,br),9.50(1H,s)旋光度[α]D25=-85.2°(c=0.58,MeOH)。
4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]吗啉，熔点98-101℃(重结晶溶剂氯仿-二乙醚)IR(KBr):3393,1643cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.65-1.80(1H,m),2.10-2.25(1H,m),2.60-3.20(6H,m),3.25-3.65(10H,m),4.70-4.90(3H,m),5.88(1H,br),6.66(1H,d,J=2.5Hz),6.71(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.77(2H,d,J=8.5Hz),6.99(1H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d.J=8.5Hz),9.45(1H,br s)旋光度[α]D25=-68.4°(c=0.98,MeOH)。
2-[(2S)-2-[[(2S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺，熔点181-183℃(重结晶溶剂乙醇-乙酸乙酯)IR(KBr):3156,1652cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.35-1.55(1H,m),1.85-2.00(1H,m),2.30-3.05(14H,m),4.45-4.55(1H,m),4.69(2H,s),5.10(1H,br s),6.59(1H,d,J=2.6Hz),6.63(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.69(2H,d,J=8.5Hz),6.93(1H,d,J=8.4Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),9.22(1H,s)旋光度[α]D25=-24.1°(c=1.00,AcOH)。
非晶型的1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]派啶IR(KBr):3374,1634cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.45-1.70(7H,m),1.95-2.00(1H,m),2.40-2.55(1H,m),2.65-3.00(8H,m),3.45-3.60(4H,m),4.60-4.70(3H,m),6.58(1H,d,J=2.7Hz),6.69(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),6.78(2H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.4Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz)旋光度[α]D25=-14.2°(c=1.00,CHCl3)。
非晶型的4-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2-羟基-2(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]吗啉IR(KBr):3402,1649cm-11H-NMR (DMSO-d6)δppm:1.40-1.75(2H,m),1.85-2.00(1H,m),2.30-2.95(7H,m),3.40-3.65(8H,m),4.45-4.55(1H,m),4.72(2H,s),5.10(1H,d,J=4.1Hz),6.61(1H,d,J=2.6Hz),6.65(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.69(2H,d,J=8.5Hz),6.94(1H,d,J=8.3Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),9.22(1H,s)
旋光度[α]D25=-15.5°(c=0.49,MeOH)。
非晶型的4-[(2S)-2-[[(2RS)-2-羟基2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基丁酰胺IR(film):3220,1616cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.35-1.75(2H,m),1.80-2.00(3H,m),2.35-3.00(14H,m),3.31(1H,s),3.85-3.95(2H,m),4.45-4.55(1H,m),5.10(1H,br s),6.55-6.75(4H,m),6.93(1H,d,J=7.4Hz),7.13(2H,d,J=8.4Hz),9.22(1H,s)实施例52-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺乙酸盐把2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺(210mg)悬浮于乙醇(10.5ml)中，向悬浮液中加入1N盐酸(546μL)，加热使混合物溶解。冷却后，过滤收集沉淀出的结晶，得到2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺乙酸盐(100mg)，熔点165-168℃。
IR(KBr):2433,1652cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.70-1.90(1H,m),2.15-2.30(1H,m),2.60-3.60(13H,m),4.74(2H,s),4.80-4.95(1H,m),6.06(1H,d,J=2.8Hz),6.66(1H,d,J=2.6Hz),6.72(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.79(2H,d,J=8.6Hz),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),8.65-9.00(2H,m),9.48(1H,s)旋光度[α]D25=-69.3°(c=1.01,H2O)。
实施例6按照与实施例5中所述相似的方法，使用L-酒石酸或1N硫酸水溶液，从2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺制备了下列的化合物。
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺0.5酒石酸盐，熔点178-181℃(重结晶溶剂乙醇)IR(KBr):3634,3360,2440,1659,1616cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.50-1.70(1H,m),1.95-2.15(1H,m),2.40-3.20(14H,m),3.40(2H,br),3.79(1H,s),4.60-4.80(3H,m),5.60(1H,br),6.63(1H,d,J=2.6Hz),6.67(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.73(2H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.3Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),9.30(1H,br)旋光度[α]D25=-64.7°(c=1.03,H2O)。
2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺半硫酸盐，熔点202-205℃(分解)(重结晶溶剂乙醇)IR(KBr):2429,1638cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.50-1.70(1H,m),1.95-2.15(1H,m),2.30-3.30(15H,m),4.60-4.80(3H,m),5.60(1H,br),6.63(1H,d,J=2.6Hz),6.67(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.74(2H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.4Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),9.34(1H,br s)旋光度[α]D25=65.2°(c=0.50,DMSO)。
实施例7按照与实施例5中所述相似的方法，使用L-酒石酸或D-酒石酸，从1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]哌啶制备了下列的化合物。
1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]哌啶0.5L-酒石酸盐，熔点208-210℃(重结晶溶剂乙醇)IR(KBr):3373,1645cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.30-1.70(7H,m),2.00-2.15(1H,m),2.50-3.25(7H,m),3.30-3.50(4H,m),3.85(1H,s),4.60-4.75(3H,m),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.67(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.73(2H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),9.20(1H,br)旋光度[α]D25=-66.9°(c=0.55,MeOH)。
1-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]哌啶0.5D-酒石酸盐，熔点206-208℃(重结晶溶剂乙醇)IR(KBr):33 95,1645cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.35-1.70(7H,m),2.00-2.15(1H,m),2.50-3.20(7H,m),3.30-3.50(4H,m),3.82(1H,s),4.60-4.75(3H,m),5.70(1H,br),6.63(1H,d,J=2.7Hz),6.67(1H,dd,J=8.4,2.7Hz),6.73(2H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.4Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),9.30(1H,br)旋光度[α]D25=-82.8°(c=0.50,MeOH)。
实施例8按照与实施例5中所述相似的方法，使用L-酒石酸、D-酒石酸或富马酸，从4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]吗啉制备了下列的化合物。
4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]吗啉0.5L-酒石酸盐，熔点199-201℃(重结晶溶剂乙醇)IR(KBr):3430,1652cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.50-1.70(1H,m),2.00-2.15(1H,m),2.50-3.20(7H,m),3.30-3.70(8H,m),3.82(1H,s),4.66(1H,d,J=6.2Hz),4.74(2H,s),5.70(1H,br),6.65(1H,d,J=2.5Hz),6.68(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),6.73(2H,d,J=8.5Hz),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),9.30(1H,br)旋光度[α]D25=-62.6°(c=0.54,MeOH)。
4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]吗啉0.5 D-酒石酸盐，熔点202-204℃(重结晶溶剂乙醇)IR(KBr):3423,1655cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.50-1.70(1H,m),2.00-2.20(1H,m),2.55-3.25(7H,m),3.35-3.65(8H,m),3.85(1H,s),4.68(1H,dd,J=9.3,3.0Hz),4.74(2H,s),5.90(1H,br),6.65(1H,d,J=2.6Hz),6.68(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),6.73(2H,d,J=8.5Hz),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz),9.20(1H,br)旋光度[α]D25=-71.5°(c=0.54,MeOH)。
4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]乙酰基]吗啉半富马酸盐，熔点193-197℃(重结晶溶剂乙醇)IR(KBr):3459,1643cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.50-1.65(1H,m),2.00-2.15(1H,m),2.55-3.20(7H,m),3.35-3.70(8H,m),4.67(1H,dd,J=9.3,3.2Hz),4.74(2H,s),6.46(1H,s),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.68(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.73(2H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.3Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz),9.30(1H,br)旋光度[α]D25=-67.0°(c=0.54,MeOH)。
试验实施例1药物对分离的怀孕大鼠的子宫肌层的自发性收缩的影响分离怀孕的SD大鼠(怀孕21天)的子宫，制备不含基板(basal plate)的子宫肌条(长约15mm，宽约5mm)，按照Magnus方法进行实验。把张力为1g的标本置于在37℃恒温的Locke-Ringer溶液中，并用95％的氧气和5％的二氧化碳的混合物充气。通过一个压力转换器等长诱导子宫肌层的自发性收缩，并记录在直角坐标图上。通过比较给药前5分钟之内和给药后5分钟之内子宫的总收缩度来评价药效，用达到50％抑制时的药剂浓度(即EC50值)表示。
试验实施例2药物对分离的大鼠前房的收缩的作用分离SD雄性大鼠(体重350-400g)的前房，按照Magnus方法进行实验。把张力为1g的前房置于在37℃恒温的Krebs-Henseleit溶液中，并用95％的氧气和5％的二氧化碳的混合物充气。通过一个压力转换器等长诱导前房的自发性收缩，并记录在直角坐标图上。给药后，评价药效，用使心率增大20次/分钟的药剂浓度(即EC20值)表示。
试验实施例3急性毒性以50mg/kg的剂量，向4只年龄为4周的雌性ICR小鼠静脉注射2-[(2S)-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]-1,2,3,4-四氢化萘-7-基氧基]-N,N-二甲基乙酰胺的盐水溶液。给药24小时后没有发现动物死亡。
权利要求
1．下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药物可接受的盐
其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，标以*的碳原子代表具有(R)构型、(S)构型的碳原子或其混合物，标以(S)的碳原子表示具有S-构型的碳原子。
2．权利要求1中所述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药物可接受的盐，其由下列通式所代表
其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，标以(R)的碳原子代表具有(R)构型的碳原子，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。
3．权利要求2中所述的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药物可接受的盐，其由下列通式所代表
其中标以(R)的碳原子代表具有(R)构型的碳原子，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。
4．一种药物组合物，含有下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药物可接受的盐
其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氧基，标以*的碳原子代表具有(R)构型、(S)构型的碳原子或其混合物，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。
5．权利要求4的药物组合物，含有下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药物可接受的盐
其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，标以(R)的碳原子代表具有(R)构型的碳原子，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。
6．权利要求5的药物组合物，含有下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药物可接受的盐
其中标以(R)的碳原子代表具有(R)构型的碳原子，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。
7．一种用于预防预兆性流产和早产的药剂、一种支气管扩张剂和一种用于促进尿石病人排石和缓解疼痛的药剂，包括作为活性成分的下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药物可接受的盐
其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，标以*的碳原子代表具有(R)构型、(S)构型的碳原子或其混合物，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。
8．权利要求7中所说的一种用于预防预兆性流产和早产的药剂、一种支气管扩张剂和一种用于促进尿石病人排石和缓解疼痛的药剂，包括作为活性成分的下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药物可接受的盐
其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，标以(R)的碳原子代表具有(R)构型的碳原子，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。
9．权利要求8中所说的一种用于预防预兆性流产和早产的药剂、一种支气管扩张剂和一种用于促进尿石病人排石和缓解疼痛的药剂，包括作为活性成分的下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药物可接受的盐
其中标以(R)的碳原子代表具有(R)构型的碳原子，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。
10．一种预防预兆性流产和早产、预防和治疗与支气管狭窄和气道阻塞有关的疾病及促进尿石病人排石和缓解疼痛的方法，包括作为活性成分的下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药物可接受的盐
其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，标以*的碳原子代表具有(R)构型、(S)构型的碳原子或其混合物，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。
11．下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药物可接受的盐在生产用于预防预兆性流产和早产、预防和治疗与支气管狭窄和气道阻塞有关的疾病及促进尿石病人排石和缓解疼痛的药物组合物中的用途
其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，标以*的碳原子代表具有(R)构型、(S)构型的碳原子或其混合物，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。
12．下列通式所代表的苯乙醇氨基-1,2,3,4-四氢化萘氧烃基酰胺衍生物或其药物可接受的盐用作预防预兆性流产和早产的药剂、支气管扩张剂和促进尿石病人排石和缓解疼痛的药剂的用途
其中A代表低级亚烷基，B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3-7员脂环氨基，标以*的碳原子代表具有(R)构型、(S)构型的碳原子或其混合物，标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)所代表的苯乙醇氨基－1,2,3,4－四氢化萘氧烃基酰胺衍生物及其药物可接受的盐,其中A代表低级亚烷基,B代表氨基、二(低级烷基)氨基或环上可以有一个氧原子的3－7员脂环氨基,标以星号的碳原子代表具有(R)构型、(S)构型的碳原子或其混合物,标以(S)的碳原子表示具有(S)构型的碳原子。这些化合物具有选择性的β
文档编号C07D295/185GK1219926SQ97194877
公开日1999年6月16日 申请日期1997年4月4日 优先权日1996年4月12日
发明者北泽牧雄, 冈崎浩辅, 玉井哲郎, 齐藤胜, 村仲秀幸, 田中信之, 小林広明, 菊池健 申请人:橘生药品工业株式会社