专利名称：1－烷氧羰基－3－苯丙基衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及提取技术领域，即在高生产率下，以简便、高效方式制备杂质含量少的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法；其中包括利用通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(以下也叫做1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ))的催化还原
(式中，R是烷基，X是-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-异亮氨酸-、-缬氨酸-，或ω-氨基被酰基类保护基保护的-鸟氨酸-、-赖氨酸-或-均赖氨酸-；Y是羟基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-异亮氨酸、-缬氨酸、-脯氨酸，或由下列式表示的基团
其中，X和Y也可以共同形成下式表示的基团
制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(以下也叫做1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)
(式中，R、X和Y与上述相同))。1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，特别是其中的1S体，作为药品及其中间体，尤其是作为依那普利(エナラプリル)、利地普利(リジノプリル)等各种降压剂及其中间体，是一些极为有用的化合物。
背景技术：
在醇或含醇溶剂中，用钯、镍或铂等过渡金属催化剂作为还原催化剂，将1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)催化还原，生产1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法，例如记载在特公平3-22867、特公平4-4308和特开平6-336495号公报中。
上述钯还原催化剂的具体实例，可以举出例如Pd-C和钯黑。镍的具体实例，可以举出例如阮内镍和硼化镍等。而且铂的具体实例，可以举出例如Pt-C和铂黑等。
例如特开平6-336495号公报中公开了一个实施例，其中以N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸为原料，在含有氯化氢的pH=1的水-乙醇混合溶剂中，20℃和10千克/cm2加压下催化还原35小时。而且在该公报中还记载了优选在pH0.5～4，特别是在pH=1下进行催化还原。但是，其中没有公开有关生成物的分离方法。
此外，在特公平4-4308号公报中还公开了一个实例，其中以N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸为原料，在氯化氢浓度约0.30N的含水乙醇中，于40℃常压下进行催化还原后，在水溶液中使N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸结晶分离后，用水-乙醇重结晶。
在特公平3-22867号公报中也公开了一个分离用的实例，其中以N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=95/5)为原料，在硫酸浓度约0.38N的无水乙醇中，于室温常压下进行催化还原后，用二氯甲烷萃取，经过乙酸乙酯结晶等处理后，分离N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=99/1)。
上述的催化还原反应的现状是，一般在含有低浓度例如甲酸、盐酸、硫酸、磷酸等酸性介质中，或完全不含酸的醇或含醇溶液中，于大约0.1摩尔/升左右低介质浓度下，从常压至例如50千克/cm2以下加压下进行反应。
据认为，上述催化还原反应可以说是一种分步氢化反应过程，反应过程平稳而且收率良好。所说的分步氢化过程是第一步与苯环直接连接的羰基氢化，生成醇体(羟基)，第二步醇体(羟基)进一步氢化生成亚甲基。
发明的公开然而，本发明人等的研究结果发现，上述催化还原反应具有以下问题。也就是说，(1)上述催化还原反应中，虽然第一步反应进行得较好，但是第二步反应比第一步反应慢得多(第二步是控速步骤，反应所需的时间主要由第二步反应时间控制)。
(2)这种催化还原反应中产生副反应(苯环氢化形成环己烷环)，副产出通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(以下也叫做1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(Ⅲ)或环己基体(Ⅲ))
(式中，R、X和Y与上述相同)。这些副产物对产品质量影响很大，而且这种环己基衍生物还极难除去。
(3)为了抑制上述1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)的副产，如果减少催化剂用量或降低催化剂活性，则其他副反应(烷氧羰基转变成羧基)会产生，生成由通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物(以下也叫做1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)或羧基体(Ⅳ))
(式中，R、X和Y与上述相同)。这种副产物的副产使收率降低。
(4)在高原料浓度下，对产品质量和收率产生的这种不利影响更显著。
本发明人等的研究查明，上述1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)的副产，如下反应式所示，是因反应中间体(醇体)环化产生的内酯体被氢化引起的
(式中，R、X和Y与上述相同)。
上述环己基体(Ⅲ)和羧基体(Ⅳ)的副产，对产品的质量和收率产生有害影响。应当尽量避免这些杂质混入产品中。尤其要查明极难精制除去并具有与上述环己基体(Ⅲ)类似结构的杂质。
要除去这些杂质需要采用一些具有优良精制效果的其它工序。所说的其他工序使用大量不利的有机溶剂，而且工序繁杂(用有机溶剂萃取、结晶和除去溶剂)，从而导致延长操作时间，增大(昂贵)制造装置的数量和容量，并使收量下降。
此外，在特公平3-22867、特公平4-4308和特开平6-336495等号公报中，没有涉及催化还原反应中副产上述环己基体(Ⅲ)和羧基体(Ⅳ)的问题，而且也没有提到简单、有效分离精制用的其它工序。
虽然在特公平3-22867号公报中公开了精制分离用其他工序，即N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=95/5)催化还原后，经二氯甲烷萃取和乙酸乙酯结晶等处理，精制分离出N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=99/1)，但是此工序中除杂质除去效果不理想之外，还使用大量不希望的有机溶剂，而且工序繁杂(使用有机溶剂萃取、结晶和除去溶剂)，因而具有操作时间延长、(昂贵的)制造装置数量和容量加大等缺点。
因此，以上述的利用N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的催化还原制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，和利用N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸的催化还原制造N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸为代表，非常重要的课题是开发一种以简便、高效和高生产率的方式制造品质高的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法，其中利用1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)的催化还原制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)时，1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)等杂质的混入量少。
鉴于上述情况，本发明目的在于提供一种以高生产率方式，极为简便和高效的制造品质优良的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)方法，其中在1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)被催化还原成1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)时，1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)等杂质混入量少。
本发明目的还在于提供一种以高生产率的方式，极为简便和高效的制造品质优良的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸方法，其中在由N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸催化还原得到的N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中，杂质的混入量少。
本发明人等就由1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)催化还原制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法进行了深入研究，结果发现在特定强酸性条件下进行催化还原，能够有效抑制1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)的副产，而且反应后在水存在下对1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)进行分离，能够有效地除去副产的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)。不仅如此，从N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸催化还原得到的N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中，除去副产的N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和共存的N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸后，为了得到品质优良的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，在水溶液中进行结晶是极为有效的。
本发明是基于上述新发现完成的，并涉及1．一种制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其中包括利用通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物
(式中，R是烷基，X是-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-异亮氨酸-、-缬氨酸-，或ω-氨基被酰基类保护基保护的-鸟氨酸-、-赖氨酸-或-均赖氨酸-；Y是羟基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-异亮氨酸、-缬氨酸、-脯氨酸，或由下列结构式表示的基团
其中，X和Y也可以共同形成下式表示的基团
催化还原制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物
(式中，R、X和Y与上述的相同))；其特征在于在0.4～5N浓度强酸的醇溶剂或含醇溶剂中，以1摩尔1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物为1当量，则在相对于它有3当量以上强酸的存在下，对通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物进行催化还原，能够抑制通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物的副产
(式中，R、X和Y与上述的相同)。
2．按照上述1所述的制造方法，其中从催化还原得到的反应液中分离通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物时，在中和了强酸的水存在下，使副产的通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物
(式中，R、X和Y与上述的相同)在水层中除去，从而分离出通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。
3．按照上述2所述的制造方法，其中中和到pH=4.6±1.5。
4．按照上述1、2或3所述的制造方法，其中Y是羟基。
5．按照上述4所述的制造方法，其中X是L型-丙氨酸-。
6．按照上述4所述的制造方法，其中X是ω-氨基被酰基型保护基保护的L型-赖氨酸-。
7．按照上述4、5或6所述的制造方法，其中用结晶法从水溶液中将通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物分离的。
8．按照上述7所述的制造方法，其中所说的结晶法是在30℃以上温度下进行的。
9．按照上述1、2、3、4、5、6、7或8所述的制造方法，其中催化还原使用含有通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物的迈克尔加成反应液，而所说的衍生物是使β-苯甲酰基丙烯酸酯和氨基酸或其衍生物，或者是使β-苯甲酰基丙烯酸酯和二肽或其衍生物进行迈克尔加成反应得到的。
10．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的制造方法，其中反应溶剂使用水含量50％(W/W)以下的醇。
11．按照上述10所述的制造方法，其中所说的反应溶剂使用水含量2～30％(W/W)的醇。
12．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的制造方法，其中所说的强酸使用硫酸。
13．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的制造方法，其中若以1摩尔通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物为1当量，则使用相当于它3～15当量的强酸。
14．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的制造方法，其中使用钯催化剂作为还原催化剂。
15．按照上述14所述的制造方法，其中使用Pd-C、Pd-氧化铝或Pd-沸石作为还原催化剂。
16．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的制造方法，其中催化还原反应的温度为10～35℃。
17．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的制造方法，其中催化还原时氢气压力为常压～2千克/cm2G。
18．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的制造方法，其中在由下述通式表示的反应中间体
(式中，R、X和Y与上述相同)消失之前，终止催化还原反应。
19．一种提取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其特征在于在水存在下，对共存有通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物的通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物进行结晶或萃取，利用分离通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，除去通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物。
20．一种提取N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，其特征在于在水溶液中，对共存有N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和/或N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸进行结晶，利用得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，除去N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
21．按照上述19或20所述的提取方法，是在pH=4.6±1.5条件下进行。
实施发明的最佳方式以下就利用催化还原通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物，制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的本发明方法进行说明。
本发明中，在0.4～5N浓度强酸的醇溶剂或含醇溶剂中，当以1摩尔通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物为1当量时，在相对于它3当量以上强酸存在下，将通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物催化还原，可以制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。
作为在本发明中使用的原料，是通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物，
其中的R可以举出烷基；通常是1～8个碳原子的直链或支链烷基，而且根据原料制备的容易程度和必要性，以及水解除去时容易除去的程度，优选1～4个碳原子的直链或支链烷基。其具体实例，可以举出例如甲基和乙基等。从以依那普利为代表的各种降压剂或其中间体共同利用的观点来看，优选乙基。
通式(Ⅰ)中的X，可以举出-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-异亮氨酸-、-缬氨酸-，或ω-氨基被酰基类保护基保护的-鸟氨酸-、-赖氨酸-或-均赖氨酸-。这些分别指丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，或ω-氨基被酰基类保护基保护的鸟氨酸、赖氨酸或均赖氨酸的氨基中一个氢原子和羧基中一个羟基被除去的氨基酸残基。
而且通式(Ⅰ)中的Y，可以举出例如羟基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-异亮氨酸、-缬氨酸、-脯氨酸，或由下列结构式表示的基团
上述的-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-异亮氨酸、-缬氨酸、-脯氨酸，分别指丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和脯氨酸的氨基中有一个氢原子被除去的氨基酸残基。
上述的X和Y也可以共同形成一个基团，X和Y共同结合形成的基团，可以举出由以下结构式表示的基团
作为X的-鸟氨酸-、-赖氨酸-或-均赖氨酸-的ω-氨基的酰基类保护基，有三氟乙酰基、甲酰基、邻苯二甲酰基等酰基类保护基，由于这些保护基在催化还原时难以除去，与其他中性氨基酸基同样不显示出亲核性，对催化还原时加入的强酸浓度和当量影响小等，所以优选使用。特别优选三氟乙酰基。
就上述X和Y组合基团而言，-丙氨酸-和-脯氨酸的组合，尤其是L型-丙氨酸-和L型-脯氨酸的组合，可以用于制造依那普利。而且，ω-氨基被酰基类保护基保护的-赖氨酸-和羟基，尤其是(ω-氨基被酰基类保护基保护的L型-赖氨酸-和L型-脯氨酸，或者ω-氨基被酰基类保护基保护的L型-赖氨酸-和羟基，特别是(ω-氨基被三氟乙酰基保护的L型-赖氨酸-和L型-脯氨酸或ω-氨基被三氟乙酰基保护的L型-赖氨酸-和羟基的组合，在利地普利的制造上是有用的。而且-丙氨酸-和羟基，特别是L型-丙氨酸-和羟基的组合，在以依那普利为首的各种降压剂制造上可以作为共同中间体使用。
通式(Ⅰ)中，与烷氧羰基结合的1-位碳原子具有S-构型，X是L型(即S-构型)，Y(但是羟基的情况除外)是L型(即S-构型)，或者X和Y一起构成一个基团而且该基团中与羧基结合的碳原子是不对称碳原子的情况下，该碳原子具有S-构型，通常可以用于降压剂或其中间体的制造上(其中在具有其他不对称碳原子的情况下，有关该不对称碳原子可以使用具有所需立体结构的)。
上述任何一种原料在本发明中都是适用的，特别是通式(Ⅰ)中作为X和Y的组合，选择-丙氨酸-和-脯氨酸或-丙氨酸-和羟基的组合，尤其是L型-丙氨酸-和L型-脯氨酸或L型-丙氨酸-和羟基的组合；以及ω-氨基被酰基类保护基保护的-赖氨酸-和-脯氨酸或ω-氨基被酰基类保护基保护的-赖氨酸-和羟基，尤其是(ω-氨基被酰基类保护基保护的L型-赖氨酸-和L型-脯氨酸，或者ω-氨基被酰基类保护基保护的L型-赖氨酸-和羟基，特别是ω-氨基被三氟乙酰基保护的L型-赖氨酸-和L型-脯氨酸或ω-氨基被三氟乙酰基保护的L型-赖氨酸-和羟基的组合；作为R选择乙基或甲基；因而优选通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物。其具体实例，可以举出N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸、N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸、N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸和N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰基-L-脯氨酸。尤其是其1S体或富含1S体的物质。
上述的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)，正如例如特公平3-22867、特公平4-4308和特开平6-336495号公报记载的那样，在醇或含醇溶剂中，通过使β-苯甲酰丙烯酸酯与氨基酸或其衍生物，或者使β-苯甲酰丙烯酸酯与二肽或其衍生物进行迈克尔加成反应，能够容易合成。
作为上述的β-苯甲酰丙烯酸酯，可以举出以酯基为R形成酯的物质，而且优选的R如上所述。
对于β-苯甲酰丙烯酸酯而言，虽然反式与顺式2种异构体共存，但是从原料制备的容易程度和提高优选的1S体收率的观点来看，优选反式-β-苯甲酰丙烯酸酯。
上述氨基酸，可以举出丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。而且上述氨基酸衍生物，可以举出(ω-氨基被酰基类保护基保护的鸟氨酸、赖氨酸或均赖氨酸。
上述的二肽，可以举出上述一种氨基酸和上述Y(羟基除外)中一个基团与肽结合形成的物质。而且上述二肽衍生物，可以举出上述一种氨基酸衍生物和上述Y中一种基团(但是羟基除外)与肽结合形成的物质。
在上述氨基酸、二肽及其衍生物中，优选氨基酸或其衍生物；其中更优选丙氨酸和ω-氨基被酰基类保护基保护的赖氨酸，特别优选L-丙氨酸和ω-氨基被酰基类保护基保护的L-赖氨酸。
迈克尔加成反应中使用的溶剂，如上所述，是醇或含醇溶剂，但是用醇作为溶剂时，反应进行快，优选的1S体收率高，因而优选使用醇。作为含醇的溶剂，可以特别举出醇与水的混合溶剂。使用醇和水混合溶剂的场合下，迈克尔加成反应中使用的碱，特别是无机碱溶解度高，加入浓度高，有利于提高反应速度和优选的1S体收率，因而特别优选。
迈克尔加成反应中使用的醇溶剂，通常为1～8(优选1～4)个碳原子的直链或支链一元醇。为了使迈克尔加成反应中因酯交换反应生成相同酯基，优选使用与β-苯甲酰丙烯酸酯的酯基对应的醇。所谓与上述酯基对应的醇是指，例如在甲基酯的情况下是甲醇，乙基酯的情况下是乙醇。
使用上述醇与水的混合溶剂的情况下，其中的含水量应当低于50％(W/W)，特别是低于30％(W/W)；从提高反应速度和优选的1S体收率以及提高连续催化反应的收率等观点来看，其中优选水含量为2～30％(W/W)，特别优选水含量选为5～30％(W/W)的醇。
碱可以使用伯胺、仲胺、叔胺、季铵氢氧化物、以其为交换基的离子交换树脂、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐等，其中优选叔胺、季铵氢氧化物、以其为交换基的离子交换树脂、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。具体讲，可以举出例如三乙胺、三正丙胺、氢氧化四甲铵、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等。其中特别优选氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠；而且最优选氢氧化钾、氢氧化锂等钾化合物和锂化合物。
若分别以1摩尔β-苯甲酰丙烯酸酯、氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物为1当量，则它们与碱使用量之间的当量比约为1～3∶1∶1，通常约为1∶1∶1。
反应温度约为-20～40℃。从提高反应速度和优选的1S体收率等观点来看优选-20～20℃，更优选-15～10℃。
作为反应方法，通常采用向含有β-苯甲酰丙烯酸酯、氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物和溶剂的混合物中，在数分钟～24小时时间内加入碱，同时不断搅拌使之充分分散的方法，或者优选采用在含有β-苯甲酰丙烯酸酯和溶剂的混合物中，在数分钟～24小时时间内加入氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物和碱，或者其混合物，同时不断搅拌使之充分分散的方法。
反应浓度，可以在氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物的浓度为50～1500mM下，优选在100～1000mM下实施。
1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)，虽然可以使用从迈克尔加成反应液中经过一次萃取和/或结晶得到的物质，但是作为简便方法，也可以连续使用迈克尔加成反应液。连续使用反应液的情况下，优选1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)的生产率达70％以上的反应液。
利用还原通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物，制造的通式(Ⅱ)
表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物中，X、Y和R各自的具体实例和优选实例，分别与上面关于1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物记载的X、Y和R相同。而且关于X和Y的组合也相同。
因此，作为通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的优选实例，可以举出N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸、N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸、N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸和N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰基-L-脯氨酸。尤其优选1S体或富含1S体的物质。
在上述催化还原反应中使用还原催化剂。为了在本发明条件下使目的主反应有效进行，在催化剂制备过程中应当对上述还原催化剂进行适当处理。可以使用经上述处理制备的具有优良催化活性和耐酸性的催化剂。
作为上述还原催化剂，可以使用通常用的还原催化剂，例如钯(Pd)催化剂、镍催化剂或铂催化剂。具体的钯催化剂，可以举出例如Pd-C、Pd-氧化铝、Pd黑、Pd-BaSO4、Pd-沸石、Pd-氧化硅氧化铝等。具体的镍催化剂，可以举出例如阮内镍、硼化镍等。而且具体的铂催化剂，可以举出例如Pt-C、Pt黑等。在这些催化剂中，从提高反应速度和反应收率以及抑制副产物(由后述的通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物和通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物等)的综合观点来看，优选钯催化剂。而且基于上述观点优选Pd-C、Pd-氧化铝和Pd-沸石，特别优选Pd-C。作为上述的Pd-C、Pd-氧化铝和Pd-沸石，可以举出钯含量为10％、5％、2％或高活性的2％催化剂。也可以循环使用还原催化剂。
上述还原催化剂的使用量，取决于催化剂的种类、载带率、催化活性和反应条件等，不能一概规定，但是使用钯催化剂的情况下，以干燥品为标准，相对于原料重量来说例如可以以100％(W/W)以下为标准。Pd-C的情况下，通常以5～50％(W/W)为标准，但是在本发明的强酸条件下即使不使用大量还原催化剂也能获得足够的反应速度。
上述催化还原反应中的反应溶剂，如上所述，可以使用醇溶剂或含醇溶剂。从提高原料溶解度和反应收率等观点来看，优选使用醇作为溶剂。而且作为上述含醇的溶剂，可以举出醇和水的混合物，从提高反应收率的观点来看，优选使用醇和水的混合溶剂。
上述的醇，通常使用有与R相同烷基的烷基醇。从原料溶解度高和反应收率也高的观点来看优选使用1～8个碳原子的直链或支链醇，但是使用1～4个碳原子的直链或支链一元醇，由于价廉和容易处理，而且反应后容易从1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)中除去，因而更优选。一般而言，优选使用与1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)的烷氧基对应的醇，这样一来即使烷氧基产生酯交换反应也能形成相同的烷氧基。作为与上述烷氧基对应的醇，例如在甲氧基的情况下是甲醇，在乙氧基的情况下是乙醇。而且，使用乙醇的情况下，可以使用容易便宜买到的其中含有甲苯、甲醇之类改性剂的产品，例如也可以使用甲苯改性的乙醇。
使用上述醇和水混合溶剂的情况下，优选使用水含量在50％(W/W)以下，更优选使用水含量在30％(W/W)以下的醇。其中特别优选使用水含量为2～30％(W/W)，最优选为5～30％(W/W)的醇。虽然与反应条件有关，但是一般而言，超出上述范围，无论水含量过高还是过低，都会使通式(Ⅲ)
(式中，R、X和Y与上述的相同)表示的1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物和通式(Ⅳ)
(式中，X和Y与上述的相同)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物等杂质含量增加。
此外，上述溶剂中也可以含有不产生有害影响的其它溶剂。
催化还原反应通常在0.4～5N，优选0.4～4N，更优选0.4～3N，特别是在0.5～3N强酸浓度下进行。与上述范围相比，强酸浓度过低时，反应速度降低而且随之副产的上述杂质量增加；而浓度过高时，1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)产率降低。
本发明中用来表示上述强酸浓度的术语当量浓度“N”，与含酸和碱的水溶液中所用相同，通常是指由1升溶液中所含溶质(此情况下是强酸)克当量数表示的单位，例如1升含有1摩尔硫酸的乙醇溶液是2当量浓度，而1升含有1摩尔氯化氢的乙醇溶液为1当量浓度。
以1摩尔原料为1当量，相对于它如果存在3当量以上，通常约为3～15当量，优选3～12当量，更优选3～10当量强酸，能够特定抑制1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)的副产，而且可以使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)收率增加至最大。
上述强酸可以举出氯化氢和硫酸等。可以以气体或盐酸溶液等形式使用氯化氢，从容易处理的观点来看优选使用盐酸。但是，从抑制1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)的副产和提高目的物收率的观点来看，硫酸最好。也可以同时使用这两种酸。
特别在使用4～10当量(优选5～8当量)硫酸时，即使其他反应条件产生波动，一般也能抑制1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)的副产和得到高收率的目的物1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
上述强酸的存在，可以使不稳定原料稳定化(抑制分解作用)、提高催化还原反应的反应速度、增加原料和生成物的溶解度(反应液量的少量化)以及抑制杂质特别是1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)的副产等。
上述强酸条件，由于酸性过强，不能用pH计指示出正确数值。在这样强酸性条件下进行反应，能够抑制杂质的副产，减少反应液量和缩短反应时间，而且能够确保目的物的高收率，因此是非常重要的。
在上述的强酸性条件下，特别优选使用水含量为2～30％(W/W)的醇作为反应溶剂以及使用硫酸作为强酸。
还原反应的加料浓度，以1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)相对于反应溶剂的浓度而言，通常为0.1～1摩尔/升，优选0.1～0.8摩尔/升，更优选0.2～0.7摩尔/升。在上述范围内进行还原反应，能够充分发挥本发明的优点，即能够在高生产率和高收率下得到高品质的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。其中当适用的强酸性条件因原料浓度而产生若干变化时，一种优选解决方法是提高加料浓度，同时提高强酸浓度，减少相对于原料的强酸量。
催化还原反应的反应温度为0～60℃，优选5～50℃，更优选10～35℃，最优选15～30℃。与上述温度范围相比反应温度高时，1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)副产量增加。而反应温度过低时，反应速度降低。
上述催化还原反应中的搅拌强度，应当在0.2kW/m3以上，优选在0.4kW/m3以上，特别优选0.5kW/m3以上，但是应当避免氢气供给(接触)不足造成的反应速度降低和副产物的增加。关于搅拌强度的上限没有特别规定，通常可以在2kW/m3以下进行而无障碍。
上述催化还原反应可以在大约常压～加压下，例如在常压～20kg/cm2G下实施，但是根据本发明的上述强酸性条件，在大约常压～10kg/cm2G，优选在常压～5kg/cm2G，特别是在常压～2kg/cm2G氢气压力下都能够得到足够的反应速度，而且可以不使用特殊的高价加压反应设备。当然，在低氢气压力下进行反应，有利于抑制1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)的副产。
优选在由下述通式表示的反应中间体(醇式)
(式中，R、X和Y与上述相同)消失之前停止反应。如果反应中间体消失后仍然进行反应，则1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)数量显著增加，造成副产物增加。以反应中间体的残存率为反应停止标准，应当在反应中间体的残存率处于例如1～15％，优选2～10％范围内停止反应。通过采用HPLC或GC监测反应的进展(反应中间体的消耗程度)，可以知道反应进行的情况。而且也可以采用以下方法，即在反应进行的特定时间点(即氢气吸收量等于～稍低于结束反应时氢气的理论吸收量的时刻)停止反应。这种情况下优选在有90％左右的氢气被吸收的时间点停止反应。
本发明的催化还原反应方法，不使用高价的还原催化剂，而且也不使用特殊的高价加压反应设备，可以在短时间内得到一种高浓度反应液，其中难精制除去的杂质1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)等含量低，具有适于反应后分离的产物浓度，通常为0.1～1摩尔1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)/升。
以下说明催化还原反应后从反应液中分离1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的过程。
反应后，首先过滤或分离还原催化剂并中和或除去反应液中强酸(例如，当所说的强酸是盐酸时，也可以在减压下除去到一定程度)。分离反应液中残存的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的情况下，应当除去不需要的酸成分，并将反应液pH调节到接近1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等电点。1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等电点虽然有些不同，但是多数情况下为pH4.6±1.5，优选pH4.6±1.0。在上述pH范围内，1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在水溶液中的溶解度最小。
上述pH调节中使用的碱，从容易进行废水处理和利用盐析使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在废水中损失量减少的观点来看，优选无机碱。无机碱通常优选使用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐。从容易处理的角度来看，更优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物，最优选氢氧化钠。所说的碱，从水溶液操作性好的观点来看，例如优选使用2～20N氢氧化钠水溶液。特别优选使用9～10N氢氧化钠水溶液。使用的碱不一定限于这些。这些碱可以单独使用或两种以上并用。
在pH调节过程中为了使生成的盐溶解在水溶液中，必要时，可以于所说的pH调节前后，除去反应液中的醇或加入水。最终使水溶液中醇含量达到0～20％(W/W)，优选达到0～10％(W/W)。从生成物的稳定性上讲，通常优选在所说的pH调节后进行上述除醇和加水操作。
一般优选将上述水溶液调节到接近盐饱和浓度下，以便使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解度因盐析作用降低到最小。但是由于中和反应中生成盐，所以通常不需要额外加入盐。
催化还原反应还取决于反应条件，对于1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)而言，虽然通常副产10％(W/W)或以下量1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)，但是这种1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)在上述pH范围内的水溶液中溶解度较高，能够与中和或pH调节时生成的盐一起残存在水溶液中，所以利用使之在上述水溶液中结晶或在上述水溶液和有机溶剂之间进行分配或用有机溶剂萃取的方法，可以使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)与残留在水溶液中的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)分离。
使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在上述水溶液中结晶的方法，可以举出pH调节后浓缩结晶法(其中包括用水置换其他溶剂组成溶液(例如反应液)的溶剂置换结晶法)、pH调节后冷却结晶法、将pH调节到上述pH区域内的中和结晶法或这些结晶法的组合方法等。在上述结晶法中，从操作性和可以得到的结晶质量，以及过滤性能和干燥性能来看，特别优选使用pH调节后浓缩结晶法。
上述的从上述水溶液中萃取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法，可以举出分批式萃取法和连续式萃取法等。
所说的萃取法中使用的有机溶剂，可以举出例如卤代烃、乙酸酯、醚、酮等。必要时，也可以并用例如甲苯等其他有机溶剂。
上述的卤代烃，可以举出，例如二氯甲烷、三氯甲烷等。所说的乙酸酯，从有利于提高1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的溶解度角度来看，例如优选1～5个碳原子的直链或支链烷基酯，从使用的广泛性、处理的容易性以及因沸点低易除去的角度来看，特别优选乙酸乙酯。所说的醚，可以举出例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚等。所说的酮，可以举出例如甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮等。其中，从萃取效率高、容易除去和易于处理的观点来看，一般优选二氯甲烷或乙酸乙酯，或者二氯甲烷或乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂。
其中在分离的过程中，为了避免结晶或萃取时混入痕量杂质，可以首先将水溶液pH调节到上述pH范围之外，例如调节到pH=3.1以下或pH=6.1以上进行萃取，除去杂质后再将萃取后的有机层调节到上述pH范围内水洗。
1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是氨基酸衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羟基)的场合下，一般容易在水溶液中进行结晶，优选使用上述结晶分离方法。特别优选使用pH调节后浓缩结晶法(其中包括用水置换其他溶剂组成溶液(例如反应液)的溶剂置换结晶法)。而1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是二肽衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羟基以外的基团)的场合下，难从水溶液中结晶，所以一般优选采用上述萃取分离方法。
上述的分离操作，在100℃以下，通常在5～90℃下，优选在10～80℃下实施。
其中1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是氨基酸衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羟基)的场合下，所说的结晶过程在30℃以上，优选在40～70℃高温下实施。在上述范围内高温下结晶时，能够得到纯度高、分离性好的结晶。
1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是二肽衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羟基以外的基团)的场合下，为了抑制二氧代哌嗪衍生物的副产，通常在60℃以下，优选在50℃以下，更优选在40℃以下，一般在0～20℃下实施。
其中，本发明分离方法中使用的水溶液，是指基本上以水作为溶剂(溶剂中水占70％以上，优选占80％以上，更优选占90％以上)的水溶液，但是在不产生有害影响的前提下也可以含有少量其他溶剂，例如反应中使用的乙醇等醇类。
上述结晶操作之后，利用离心分离、加压或减压过滤等公知方法将结晶分离和洗涤，而且在上述萃取操作之后，利用公知方法进行常压或减压浓缩，可以制得1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
利用这种方法能够在70～90％的高收率下得到1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
按照本发明方法催化还原时能够抑制1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)的副产，同时还能够使副产的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)从水溶液中有效除去，同时又能从中和生成的盐水溶液中高收率地得到目的产物1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。尤其是，通常不需要精制除去1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)所需的其它工序，但是为了得到纯度更高的产物也可以进一步适当精制。
对于应用本发明方法而言，优选的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)，可以举出其中上述X和Y的组合是L型-丙氨酸-和羟基，或者是(ω-氨基被酰基类保护基保护的L型-赖氨酸-和羟基的。这种情况下，尤其是为了分离生成的、其中上述X和Y的组合是L型-丙氨酸-和羟基，或者是ω-氨基被酰基类保护基保护的L型-赖氨酸-和羟基的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，像上述那样优选使之在水溶液中结晶分离。这种情况下可以得到的效果是，从中和生成的盐水溶液中结晶产量高，工序简便，不使用新有机溶剂，能够有效地除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)等。尤其应当优选采用分离由N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸得到的N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
使其中X和Y的组合是L型-丙氨酸-和羟基，或者是ω-氨基被酰基类保护基保护的L型-赖氨酸-和羟基的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)从水溶液中结晶时，作为结晶方法，如上所述，可以采用pH调节后浓缩结晶法(其中包括用水置换其他溶剂组成溶液(例如反应液)的溶剂置换结晶法)、pH调节后的冷却结晶法、将pH调节到上述pH区内的中和结晶法或这些结晶法的组合方法等。一般优选pH调节后浓缩结晶法(其中包括用水置换其他溶剂组成溶液(例如反应液)的溶剂置换结晶法)。在结晶的过程中，为了避免结晶时混入痕量杂质，也可以首先将水溶液pH调节到上述pH范围之外，例如调节到pH=3.1以下或pH=6.1以上萃取除去杂质。
所说的结晶过程，可以在0～100℃，通常在5～90℃，优选在10～80℃下实施，但是最好在30℃以上，特别是在40～70℃温度范围内实施。在上述范围内高温下结晶时，能够得到纯度高、分离性好的结晶。最后冷却到25℃，优选冷却到20℃以提高结晶产量。
以下就从共存有通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)的通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物得到1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法进行说明。
在1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)中共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)杂质的情况下，利用水存在下进行结晶或萃取除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)的方法，分离1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，可以提取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
上述提取方法，也可以与本发明的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)制造方法中使用的分离方法同样进行。
上述提取方法，优选在有pH被调节到接近1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)等电点的水存在下进行。1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等电点虽然有些不同，但是多数情况下pH=4.6±1.5，优选pH=4.6±1.0。在上述pH范围内，1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在水溶液中溶解度最小。
一旦将共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解在酸或碱中，并将pH调节到接近1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等电点，使之从中重结晶，或者萃取后将萃取得到的物质重结晶或改变溶剂使之再分配等方法，也能将其提取出来。
上述重结晶或萃取操作，可以与上述分离方法中使用的结晶或萃取方法同样进行。
此外，将共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)杂质的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解在有机溶剂中，通过用水稀释或置换有机溶剂，在水中除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)，使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)重结晶，可以将其提取出来。
另外，将共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)杂质的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解在有机溶剂中，用水洗涤溶液，除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)，使1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)从洗涤后的有机层中重结晶等，也可以将其提取出来。
按照上述方法，可以在水存在下有效除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)，从而在高收率下得到1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
当1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)含有1-羧基-3。苯丙基衍生物(Ⅳ)杂质的情况下，为了进一步提高1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的纯度，采用上述提取方法，在水存在下除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)，分离出1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，也可以精制1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
以下就用结晶法，从共存有N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中至少一种杂质的本发明的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中，提取N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法进行说明。
通过在水溶液中使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸结晶，能够有效除去N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(羧基衍生物)。
按照本发明制造方法催化还原生成的目的物N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，通过本发明制造方法中在上述水溶液中结晶得以分离，并在中和生成的盐水溶液中显示低溶解度，因而能够获得高结晶产量。此外，还可以将催化还原反应副产的N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸在水溶液中除去。
因盐析作用使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸结晶量增大，从此观点来看所说的盐中优选硫酸钠和氯化钠等，特别优选硫酸钠。
上述结晶方法将pH调节到接近N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的等电点。N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的等电点pH=4.6，但是将pH调节到4.6±1.5，优选调节到4.6±1.0，可以获得高结晶产量。
结晶析出的结晶通过离心分离加压或减压过滤等方法进行分离和洗涤。
据查明，使用共存有N-(1(R)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸异构体的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸作为原料，通过本发明催化还原反应得到一种反应液；使用这种反应液的情况下，通过在水溶液中结晶也能够极为有效地在水溶液中除去与N-(1羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸这一羧基体同时生成的N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸异构体。使用上述结晶方法，还能容易除去反应中间体。
对于上述共存有N-(1(R)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸异构体的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸而言，用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或胺等碱，可以使例如在特公平3-22867和特开昭62-129260号公报等中记载的β-苯甲酰丙烯酸乙酯和(S)-丙氨酸之间的迈克尔加成反应容易进行。
对于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸来说，用富含1S体的，优选使用1R体含量低于30％的，可以得到1R异构体含量少的高质量的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
而且，在上述提取方法的结晶操作中，可以将pH调节到接近N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的等电点，pH=4.6±1.5，优选调节到pH=4.6±1.0。
利用本发明上述的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸结晶提取方法，即使以共存有N-(1(R)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸异构体的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸作为原料进行催化还原反应，也能简便、高效、高生产率地得到N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸异构体含量少的、高质量N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸结晶。
以下，说明本发明优选的基本实施方案，但是本发明并不限于这些实施方案。
由N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸制造N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的说明。
将100克(0.34摩尔)(1S/1R)=90/10的N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸，溶解在1100毫升含有2N浓度硫酸的5～15％(W/W)含水乙醇中(原料浓度为0.3摩尔/升，硫酸相对于原料的量为6当量)。加入20克5％Pd-C，立即在常压～0.5kg/cm2G的氢气压力和0.5～1kW/m3搅拌强度下，不断供给充足量氢气，使之充分混合分散，在20～25℃使之反应。用HPLC连续监测反应，当氢气的吸收量达到或稍高于氢气理论需要量的90％时停止供给氢气，迅速置换成氮气之类惰性气体使反应停止。反应所需的时间为10小时以下。迅速过滤Pd-C，用与Pd-C滤饼相同容积～2倍容积量的5～10％(W/W)含水乙醇洗涤。在得到的滤液中加入250毫升水后，缓缓滴加30％(W/W)氢氧化钠水溶液中和到pH4.5，中和过程中内温不应超过20～30℃(在内温50～60℃下减压浓缩，边加入适量水边减压浓缩，在边置换水的情况下使之缓缓结晶。最终浓缩到乙醇含量达2％(W/W)以下，硫酸钠含量达10％(W/W)以下，DH=5.0。冷却到内温为20～25℃，离心分离析出的结晶，充分甩干滤液。用相当于滤饼2倍容量的水洗涤后，充分甩干，得到质量优良的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸结晶(水含量为15～20％(W/W),按湿体计算)(收率75～80％)。真空干燥(40～70℃,30mmHg→0.1mmHg)后的质量HPLC纯度99％(W/W)以上；N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸结晶含量0.1％(W/W)以下；N-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-L-丙氨酸结晶含量0.1％(W/W)以下；N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸结晶含量0.1％(W/W)以下；灼烧残渣(经大约600℃温度灰化后残存的物质)0.1％(W/W)以下。
以下就继续使用迈克尔加成反应得到的反应液，由N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法进行说明。
向1300毫升5～10％(W/W)含水乙醇中，加入140克(0.58摩尔)Nω-三氟乙酰基-L-赖氨酸和120克(0.59摩尔)反式-β-苯甲酰丙烯酸乙酯。-10℃下，在5小时内加入145毫升(0.58摩尔)4N氢氧化钠水溶液，继续搅拌1小时。除碱中和成分之外，边使内温保持在5℃以下，边在15分钟内加入138克(1.37摩尔)97％(W/W)硫酸作为催化还原时的强酸成分。过滤除去不溶物，用100毫升5～10％(W/W)含水乙醇洗涤，将得到的洗涤液混入滤液中。向滤液和洗涤液的混合物中加入42克10％Pd-C，在常压～1Kg/cm2G氢气压力和0.5～1kW/m3搅拌强度下，不断供给充分量氢气并使之充分分散，在25～30℃反应(原料浓度0.3摩尔/升，硫酸浓度1.3N，硫酸相对于原料的量4当量)。用HPLC连续监测反应进程，当氢气吸收量达到或稍高于氢气理论需要量的90％时停止供给氢气，迅速置换成氮气之类惰性气体使反应停止。反应需时10小时以下。迅速过滤Pd-C，用与Pd-C滤饼相同容积～2倍容积量的5～10％(W/W)含水乙醇洗涤。在得到的滤液中加入400毫升水后，缓缓滴加30％(W/W)氢氧化钠水溶液中和到pH5，中和过程中内温不应超过20～30℃。在内温50～70℃下减压浓缩，接着边加入适量水边减压浓缩置换成水，使之缓缓结晶。最终浓缩到乙醇含量达3％(W/W)以下，pH=5.1。冷却至内温20～30℃，离心分离析出的结晶，充分甩干滤液。用相当于滤饼2倍容量的水洗涤后，充分甩干，得到质量优良的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸结晶(1S/1R=75～85/15～25)(水含量为20～30％(W/W)，按湿体计算)(收率60～70％)。真空干燥(40～70℃,30 mmHg→0.1 mmHg)后的质量HPLC纯度96％(W/W)以上；N2-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸结晶含量0.3％(W/W)以下；N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸含量0.2％(W/W)以下。
实施例以下列举实施例对本发明作进一步详细说明，但是本发明并不仅仅限于这些实施例。
其中，基本上采用以下HPLC分析方法测定催化还原反应中反应的进程(反应中间体的消耗程度)和分离出的生成物。而且，相对于1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)(原料)的强酸当量，是指以1摩尔1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)为1当量时的强酸当量。
利用N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸的催化还原制造N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸反应进程(反应中间体的消耗程度)和生成物的定量测定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱温度40℃流速1.5ml/分钟检测UV210nm洗脱液60mM磷酸缓冲液(pH2.5)/乙腈=85/15(V/V)N-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-L-丙氨酸的定量测定(HPLC)柱山村化学YMC-ODS-A-302；4.6mmφ×150mm柱温度25℃
流速1.0ml/分钟检测示差折射计(RI)Shodex RI-71洗脱液将6.8克磷酸二氢钾溶解在900毫升纯水中后，用85％(W/W)磷酸水溶液调节到pH2.5，加入纯水制成1000毫升溶液，并与甲醇混合制成1500毫升混合液。
利用N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的催化还原制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸反应进程(反应中间体的消耗程度)和生成物的定量测定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱温度40℃流速1.0ml/分钟检测UV210nm洗脱液60mM磷酸缓冲液(pH2.5)/乙腈=65/35(V/V)N2-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的定量测定(HPLC)柱nacalai tesque COSMOSIL 5C-18-AR；4.6mmφ×250mm柱温度50℃流速2.0ml/分钟检测UV210nm洗脱液60mM磷酸缓冲液(pH2.5)/乙腈=72/28(V/V)利用N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰基-L-脯氨酸的催化还原制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰基-L-脯氨酸反应进程(反应中间体的消耗程度)和生成物的定量测定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱温度45℃流速1.0ml/分钟检测UV210nm洗脱液60mM磷酸缓冲液(pH2.5)/乙腈=65/35(V/V)N2-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰基-L-脯氨酸的定量测定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱温度45℃流速0.8ml/分钟检测UV210nm洗脱液60mM磷酸缓冲液(pH2.5)/乙腈=50/50(V/V)实施例1将10.0克(34毫摩尔)(1S/1R)=9.0的N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸，加入到105毫升含有1.9N浓度硫酸的7％(W/W)含水乙醇中。加入5.0克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常压氢气气氛下、内温约20℃和0.5～1kW/m3搅拌强度下，进行催化还原反应(硫酸相对于原料的量为6当量)。当氢气吸收量稍高于氢气理论需要量90％时停止供给氢气，迅速置换成氮气使反应停止。迅速过滤Pd-C，用10和5毫升7％(W/W)含水乙醇仔细洗涤Pd-C滤饼。在得到的滤液中加入30毫升水后，缓缓滴加30％(W/W)氢氧化钠水溶液中和到pH=4.5。在内温40～60℃下减压浓缩，并边加入适量水边减压浓缩置换成水，得到一种浆液。浆液中乙醇含量为3％(W/W)，硫酸钠含量在9％(W/W)，pH=5.0。冷却到内温至20℃，过滤析出的结晶，滤饼用两倍容积的水洗涤。得到的结晶经40～60℃下真空干燥(30mmHg→0.1mmHg)后，得到6.3克(23毫摩尔)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸结晶，收率为75％。HPLC纯度99.3％(W/W)；N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸结晶含量未检出；N-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-L-丙氨酸结晶含量0.1％(W/W)；N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸结晶含量0.1％(W/W)以下；灼烧残渣0.1％。实施例2向100毫升含0.9N浓度硫酸的10％(W/W)含水乙醇中，加入7.0克(15.7毫摩尔)N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸(1S/1R=79/21)。加入5.6克含50％(W/W)水的5％Pd-C，在常压氢气气氛、内温35℃和0.5～1kW/m3搅拌强度下，进行催化还原(硫酸相对于原料的量6当量)。当氢气的吸收量稍高于氢气理论需要量的90％时停止供给氢气，迅速置换成氮气使反应停止。N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的副产量，占N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸产量的7％(W/W)。迅速过滤Pd-C，用10和5毫升7％(W/W)含水乙醇仔细洗涤Pd-C滤饼。在得到的滤液中加入100毫升水后，缓缓滴加30％(W/W)氢氧化钠水溶液中和到pH4.6。在内温40～60℃下减压浓缩，接着边加入适量水边减压浓缩置换成水，得到浆液。浆液中乙醇含量为2％(W/W)，硫酸钠含量6％(W/W),pH=5.1。冷却到内温至25℃，过滤析出的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸结晶，用滤饼2倍容量的水洗涤后，得到的结晶经40～60℃下真空干燥(30mmHg→0.1mmHg)，得到5.4克(12.6毫摩尔)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸结晶(1S/1R=79/21),收率80％。HPLC纯度98.6％(W/W),N2-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸结晶含量0.2％(W/W),N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸结晶含量0.1％(W/W),灼烧残渣0.2％(W/W)。实施例3使用5.0克(9.4毫摩尔)N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰基-L-脯氨酸(1S/1R=2)，在70毫升含有1.4N浓度硫酸的7％(W/W)含水乙醇中，与实施例1同样进行催化还原反应(硫酸相对于原料的量为5当量)。过滤Pd-C，用20毫升7％(W/W)含水乙醇洗涤Pd-C滤饼。在得到的滤液中加入10毫升水后，缓缓滴加30％(W/W)氢氧化钠水溶液中和到pH4.6。在内温20℃下减压浓缩除去乙醇，冷却到10℃。加入冷水50毫升，在5～15℃下用二氯甲烷50毫升萃取三次。在5～15℃下用冷水将得到的二氯甲烷层洗涤后，冷冻放置两昼夜。除去冰，在内温20℃下减压浓缩，得到含有N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰基-L-脯氨酸(1S/1R=2)的浓缩物，收率为80％。N2-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰基-L-脯氨酸含量0.2％(W/W),N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰基-L-脯氨酸含量0.1％(W/W)。将得到的浓缩物完全浓缩干固，溶解在20毫升甲基叔丁基醚中后，在蒸发器(浴温20℃)中浓缩至一半。加入N2-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰基-L-脯氨酸晶种，置于冷藏库中使之结晶。快速过滤析出的结晶，立即用2毫升冷却的甲基叔丁基醚/甲基环己烷(7/3(V/V))洗涤。将得到的湿结晶溶解在10毫升甲基叔丁基醚中，置于冷藏库中结晶。在10℃下不断剧烈搅拌浆液，缓缓加入3毫升甲基环己烷。快速过滤析出的结晶，立即用2毫升冷却的甲基叔丁基醚/甲基环己烷(7/3(V/V))洗涤。得到的结晶经20～45℃下真空干燥(30 mmHg→1mmHg)后，与10毫升水和0.24克碳酸钠的混合物混合。40℃下缓缓加入10％(W/W)氢氧化钠水溶液，使pH维持在12.5以上。4小时后，用35％(W/W)盐酸调节pH=8，加入10毫升二氯甲烷，再用35％(W/W)的盐酸调节pH=5。分离二氯甲烷层，水层在蒸发器(浴温45℃)中减压浓缩。浓缩至容积的1/4，室温下搅拌4小时，得到浓稠浆液。过滤析出的结晶，用2毫升水洗涤。得到的湿结晶经50℃下真空干燥(30mmHg→1mmHg)后，得到0.9克(2.1毫摩尔)N2-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-赖氨酰基-L-脯氨酸·2水和物，收率33％。HPLC纯度98％(W/W)，二氧代哌嗪衍生物含量低于0.1％(W/W)。实施例4将5.0克(17毫摩尔)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸(1S/1R=9.0)，溶解在100毫升含有0.5N浓度盐酸的10％(W/W)含水乙醇中。加入5.0克含50％(W/W)水的5％Pd-C，在常压氢气气氛、内温15～25℃和0.5～1kW/m3搅拌强度下，进行催化还原(盐酸相对于原料的量为3当量)。当吸收氢气量达到氢气理论需要量的90％时停止供给氢气，迅速置换成氮气使反应停止。反应中间体残存率为10％，N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸产率为82％，N-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-L-丙氨酸含量0.2％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量7％(W/W)。迅速过滤Pd-C，用10和5毫升7％(W/W)含水乙醇仔细洗涤Pd-C滤饼。在得到的滤液中加入30毫升水后，缓缓滴加30％(W/W)氢氧化钠水溶液中和到pH4.5。在内温50℃下减压浓缩，进而边加入适量水边减压浓缩置换成水，得到浆液。浆液中乙醇含量2％(W/W)，硫酸钠含量9％(W/W),pH=5.0。冷却到内温20℃，过滤析出的结晶，用相当于滤饼2倍容量的水洗涤。得到的结晶经40～60℃下真空干燥(30mmHg→1mmHg)后，得到3.1克(11毫摩尔)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，收率73％。HPLC纯度99.1％(W/W),N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W),N-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-L-丙氨酸含量0.2％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W)。实施例5向125毫升6％(W/W)含水乙醇中，加入12.1克(50毫摩尔)Nω-三氟乙酰基-L-赖氨酸和10.2克(50毫摩尔)反式-β-苯甲酰丙烯酸乙酯。-8℃下，在2小时内加入12.5毫升(50毫摩尔)4N氢氧化钠水溶液，继续搅拌30分钟。N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的产率为90％。除碱中和成分之外，作为催化还原时的强酸成分，边使内温保持在0℃以下，边在15分钟内加入17.7克(175毫摩尔)97％(W/W)硫酸。过滤除去不溶物，用125毫升6％(W/W)含水乙醇洗涤，将得到的洗涤液混入滤液中。向滤液和洗涤液的混合物中加入15克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常压～1Kg/cm2G氢气压力、内温35℃和1kW/m3搅拌强度下，进行催化还原(硫酸浓度1.1N，相对于N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的硫酸量为6当量)。当氢气吸收量达到氢气理论需要量的九成时停止供给氢气，迅速置换成氮气使反应停止。反应中间体的残存率5％,N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸(1S/1R=79/21)产率为80％,N2-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸含量0.2％(W/W),N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸含量14％(W/W)。迅速过滤Pd-C，用30毫升含水6％(W/W)的乙醇洗涤Pd-C滤饼。得到的滤液中加入125毫升水后，缓缓滴加30％(W/W)氢氧化钠水溶液中和到pH=4.6。在内温60℃下减压浓缩至半，接着加入50毫升水。将内温冷却至25℃。过滤析出的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸结晶，用相当于滤饼2倍量的水洗涤。得到的结晶经60℃真空干燥(30mmHg→1mmHg)后，得到13.0克(30毫摩尔)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸(1S/1R=79/21)，收率为60％。HPLC纯度97％(W/W)；N2-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸含量0.2％(W/W)；N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸含量0.1％(W/W)。实施例6将10.0克(34毫摩尔)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加入105毫升含有1.9N浓度硫酸的7％(W/W)含水乙醇中。加入2.0克5％Pd-氧化铝，在常压氢气气氛下、内温15～25℃和0.5～1kW/m3搅拌强度下，进行催化还原反应(硫酸相对于原料的量为6当量)。当吸收氢气量达到氢气理论需要量的九成时停止供给氢气，迅速置换成氮气使反应停止。N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸产率80％；相对于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸而言，N-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-L-丙氨酸(环己基体)副产量0.2％(W/W)而N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸副产量14％(W/W)。实施例7将5.0克(17毫摩尔)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加入100毫升含有1.0N浓度硫酸的甲苯改性无水乙醇中。加入1.5克5％Pd-C，在常压氢气气氛下、内温15～25℃和0.5～1kW/m3搅拌强度下，进行催化还原反应(硫酸相对于原料的量为6当量)。当吸收氢气量达到氢气理论需要量的九成时停止供给氢气，迅速置换成氮气使反应停止。N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的产率为80％；相对于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸而言，N-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-L-丙氨酸(环己基体)副产量0.1％(W/W)而N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸副产量11％(W/W)。实施例8和对照例1将7.0克(15.7毫摩尔)N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸(1S/1R=79/21)，加到100毫升含有预定量硫酸的30％(W/W)含水乙醇中。该溶液的硫酸浓度和相对于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸原料的当量示于表1之中。加入2.8克5％Pd-C，在常压氢气气氛、内温20℃和1kW/m3搅拌强度下进行催化还原反应。利用HPLC随时对反应的进程进行监测，当反应中间体残存率达到10％时停止反应。表1中示出了反应所需的时间，N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸产率，以及N2-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸相对于N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的副产量。
表1
得到的反应液与实施例2同样进行分离，未见有环己基体的精制除去效果。实施例9将10.0克(34毫摩尔)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加到含预定量硫酸的7％(W/W)含水乙醇混合液中。所说溶液的硫酸浓度和相对于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸(原料)的当量示于表2之中。加入4.0克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常压氢气气氛下、内温20℃和0.5～1kW/m3搅拌强度下，进行催化还原反应。利用HPLC随时监测反应的进程，当N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸产率为80％前后停止反应。研究了N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸产率(％)，以及N-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-L-丙氨酸(环己基体)相对于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的副产量。其结果示于表2之中。表2
得到的反应液与实施例1同样进行分离后，没发现环己基体的精制除去效果。对照例2将10.0克(34毫摩尔)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加到含有预定量硫酸的7％(W/W)含水乙醇混合液中。所说溶液的硫酸浓度和相对于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸(原料)的当量示于表3之中。加入4.0克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常压氢气气氛下、内温20℃和0.5～1kW/m3搅拌强度下，进行催化还原反应。利用HPLC随时监测反应的进程，当N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸产率达到80％前后停止反应。研究了N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸产率，以及N-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-L-丙氨酸(环己基体)相对于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的副产量。其结果示于表3之中。表3
得到的反应液与实施例1同样进行分离后，没发现环己基体的精制除去效果。实施例10与实施例1同样进行催化还原反应，相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，得到了含10％(W/W)N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸、0.1％(W/W)N-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-L-丙氨酸和7％(W/W)N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的反应液。反应收率为85％。用这种反应液与实施例1同样进行结晶后，得到6.3克(23毫摩尔)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。以 N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸为原料的收率75％；HPLC纯度99.0％(W/W),N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量未检出，N-(1-乙氧羰基-3-环己基丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W)，灼烧残渣0.1％(W/W)。实施例11
在含3.0％(W/W)N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和1.0％(W/W)N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(纯度95％(W/W)，纯分量38.0g)中，加入400毫升水。不断搅拌下，加入15毫升35％(W/W)盐酸。得到的溶解液中加入8.0克含50％(W/W)水的活性碳，继续搅拌30分钟。减压过滤除去活性碳，用100毫升水洗涤。将得到的滤液与洗涤液混合，继续搅拌，在内温25～30℃下，于1小时时间内边加入30％(W/W)氢氧化钠水溶液边使之析出结晶，当pH=1时开始析出结晶。最终pH为4.7，在25℃下继续搅拌1小时。过滤析出的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸结晶，用80毫升水洗涤。得到的结晶经40～60℃下真空干燥(30mmHg→0.1mmHg)后，得到33.8克N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，收率89％。HPLC纯度99.5％(W/W),N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W)以下。
产业上利用的可能性按照本发明可以非常简便、高效和生产率优良地制造出其中1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物(环己基体)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基体)(Ⅳ)等杂质含量少、质量优良的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
权利要求
1.一种制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其中包括将通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物
式中，R是烷基，X是-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-异亮氨酸、-缬氨酸-，或ω-氨基被酰基类保护基保护的-鸟氨酸-、-赖氨酸-或-均赖氨酸-；Y是羟基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-异亮氨酸、-缬氨酸、-脯氨酸，或由下列结构式表示的基团
其中，X和Y也可以是共同形成下式表示的基团
催化还原制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物
式中，R、X和Y与上述的相同；其特征在于在0.4～5N浓度强酸的醇溶剂或含醇的溶剂中，如果以1摩尔1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物为1当量，则在相对于它有3当量以上的强酸存在下对通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物进行催化还原，能够抑制通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-环己基丙基衍生物的副产
式中，R、X和Y与上述的相同。
2.按照权利要求1所述的制造方法，其中从催化还原得到的反应液中分离通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物时，在中和了强酸的水存在下，使副产的通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物
式中，R、X和Y与上述的相同在水层中除去，分离通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。
3.按照权利要求2所述的制造方法，其中中和到pH=4.6±1.5。
4.按照权利要求1、2或3所述的制造方法，其中Y是羟基。
5.按照权利要求4所述的制造方法，其中X是L型-丙氨酸-。
6.按照权利要求4所述的制造方法，其中X是ω-氨基被酰基型保护基保护的L型-赖氨酸-。
7.按照权利要求4、5或6所述的制造方法，其中从水溶液中用结晶法对通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物进行分离。
8.按照权利要求7所述的制造方法，其中所说的结晶法是在30℃以上温度下进行的。
9.按照权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的制造方法，其中所说的催化还原使用含有通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物的迈克尔加成反应液，而所说的衍生物是使β-苯甲酰基丙烯酸酯和氨基酸或其衍生物，或者是使β-苯甲酰基丙烯酸酯和二肽或其衍生物进行迈克尔加成反应得到的。
10.按照权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的制造方法，其中反应溶剂使用水含量50％(W/W)以下的醇。
11.按照权利要求10所述的制造方法，其中反应溶剂使用水含量2～30％(W/W)的醇。
12.按照权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的制造方法，其中所说的强酸使用硫酸。
13.按照权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的制造方法，其中若以1摩尔通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物为1当量，则使用3～15当量的强酸。
14.按照权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的制造方法，其中使用钯催化剂作为还原催化剂。
15.按照权利要求14所述的制造方法，其中使用Pd-C、Pd-氧化铝或Pd-沸石作为还原催化剂。
16.按照权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的制造方法，其中所说的催化还原的反应温度为10～35℃。
17.按照权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的制造方法，其中催化还原时的氢气压力为常压～2千克/cm2G。
18.按照权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的制造方法，其中在以下通式表示的反应中间体
式中，R、X和Y与上述相同消失之前，终止催化还原反应。
19.一种提取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其特征在于在水存在下，对共存有通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物的通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物进行结晶或萃取，利用分离通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，除去通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物。
20.一种提取N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，其特征在于在水溶液中，对共存有N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和/或N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸进行结晶，利用得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，除去N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
21.按照权利要求19或20所述的提取方法，是在pH=4.6±1.5下进行。
全文摘要
公开了一种将1－烷氧羰基－3－氧代－3－苯丙基衍生物的催化还原,非常简便、高效和高生产率地制造杂质含量少、质量优良的1－烷氧羰基－3－苯丙基衍生物的方法。
文档编号C07D215/48GK1218454SQ97194529
公开日1999年6月2日 申请日期1997年5月8日 优先权日1996年5月10日
发明者上田恭义, 松本昭, 真锅肇 申请人:钟渊化学工业株式会社