专利名称：制备2－(硫代)－4－卤化乙酰苯的方法
技术领域：
本发明涉及一些2-硫代-乙酰苯衍生物的制备方法，2-硫代-乙酰衍生物是制备除草活性化合物有用的中间体。
Cooper等人，“合成通讯”(Synthetic Communications),Vol.25(6)，第988-906页(1995)介绍了2-乙硫基-4-氯苯甲酰胺和2-乙硫基-3,4-二氯苯甲酰胺的制备方法，其制法为，在存在碳酸钾的条件下，在N,N-二甲基酰胺(DMF)中，用相应的2,4-二氯-、2,3,4-三氯苯甲酰胺分别与乙硫醇反应，分别得到2-乙硫基-4-氯苯甲酰和2-乙硫基-3,4-二氯苯甲酰胺。这些反应都呈邻位选择，当苯甲酰胺为叔酰胺时，情况则不同。Fink等人，“四面体”(Tetrahedron Letters),Vol.34(41)6525-6528页(1993)简述了用2,4-二氟乙酰苯制备4-氟-2-(苯甲基硫)乙酰苯的方法。该制法为在四氢呋喃中，用苄硫醇和叔丁氧基钾反应制备。这一反应的产率为63％，邻/对位产物比率为8.6∶1(即89％的邻位，11％的对位)。然而，理想的中间体是应用在多步反应中具有高产率和高异丙构体纯度。
因此，本发明的一个目的是提供一种可高产率制备2-硫代-乙酰苯的方法。
本发明的另一个目的是提供一种改进的方法，即制备2-硫体-乙酰苯，使其具有更大的邻位选择性。
令人惊喜的是，本发明已完全或部分的达到了这些目的。
基于以上目的，本发明提供了一种制备2-硫代-4-卤乙酰苯的方法，该方法包括在基本无水条件及任选存在碱的条件下，2,4-二卤乙酰苯与硫醇化剂(thiolating agent)反应制备2-硫代-4-卤乙酰苯。
令人惊奇的是，现已知道，这一反应在该反应条件下，具有高产率和高的配向性。
应懂得在该反应中，2,4-二卤-乙酰苯上的卤原子可以相同也可不同，乙酰苯的苯环上的3,5，及6位可由一至三个基团任选取代。
术语“基本无水”含义是，在反应混合物中，不人为地将水带入反应体系(即所用的硫醇化剂不以水溶液或悬浮液的形式加入反应体系)。通常，反应体系中，水的含量小于5％(体积)。优选水的含量小于2％，甚至更优选小于1％，典型的水含量的范围在约0.01％～0.5％。然而，在有些情况中，也允许有少量水存在，这取决于使用的溶剂、需制备的2-硫代乙酰苯的性质和其它反应条件。
反应优选是在一种醚溶剂中进行，如四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、甘醇二甲醚和二乙醚。优选的溶剂是四氢呋喃、二异丙醚和叔丁甲基醚，在大规模生产上，优选采用后两种溶剂，原因是这两种溶剂价格更便宜且易买到。
优选的2-硫代-4-卤乙酰苯化合物的分子式如(Ⅰ)
其中R1代表低级烷基，或苯基，其可由1～5个相同或不相同基团任选取代，这些基团可以是卤素，低级烷基、低级卤烷基、低级烷氧基、低级卤烷氧基和-S(O)nR5；R2代表氢、卤、低级烷基、低级卤烷基、低级烷氧基、低级卤烷氧基或S(O)nR5；R3代表卤素；n代表0、1或2；和R5代表低级烷基或苯基，其可由1～5基团任选取代，取代基可以相同，也可不同，可做取代基的有卤素、低级烷基、低级卤烷基、低级烷氧基、低级烷氧卤基和-S(O)n烷基；2,4-二卤乙酰苯的分子式如式(Ⅱ)
其中R2和R3定义如上，R4代表卤素；硫醇化剂的分子式如式(Ⅲ)
R1S-X(Ⅲ)其中R1如上定义，X代表氢或金属阳离子。
“低级”意指原子基团至少含有一个烃链，即这种原子基团是1～6个碳原子组成的直链或支链。
本发明的一个优选情况是每一个R2、R3和R4为氯。
另一种情况是R2和R4代表卤素(优选氯)，R3代表氢。
还有一种优选情况，R2可以是氢，卤素、低级烷氧基(如甲氧基)和低级卤烷氧基(如2,2-二氟乙氧基)。
优选R1为低级烷基(更优选甲基)。
X优选代表氢或碱土金属或碱金属阳离子(如锂或钠)。当X代表氢时，反应体系中优选有碱存在，如存在碱土金属或碱金属(如氢化钠，K2CO3或(CH3)3COK)。
反应通常是在-80℃至溶剂的沸点的温度下进行，更优选的温度是-20℃～60℃，更特别优选温度是约10℃～55℃。
2,4-二卤乙酰苯与硫醇化剂的摩尔比是1∶1～1∶2，优选1∶1～1∶1.5，更优选比例是1∶1.1～1∶1.3。
下面用非限制性实施例说明本发明实施例1制备3,4-二氯-2-(甲硫基)乙酰苯(小试)将0.2克(0.0028M)的硫代甲氧基钠加入到含有2,3,4-三氯乙酰苯(0.5克，0.0022M)的四氢呋喃(10ml)的溶液中。室温下，将混合物搅拌3小时，然后用二乙醚稀释，再用水冲洗并用硫酸镁干燥，经过滤和蒸发，可得到3,4-二氯-2-(甲硫基)乙酰苯(0.43克，82％)的黄色油状物，H1NMR(CDCl3)2.4(S,3H),2.6(S,3H),7.15(d,1H),7.5(d,1H)NMR分析表明对位取代产物少于1％。
采用类似的方法制备用2,4-二氯乙酰苯制备4-氯2-(甲硫基)乙酰苯，产物为-浅褐色固体，m.p.63℃,NMR分析证明其纯度大于98％；而用2,4-二溴3-(2,2-二氟乙氧基)乙酰苯制备4-溴-3-(2,2-二氟乙氧基)-2-(甲硫基)乙酰苯，产物为一红色油状物，H1NMR(CDCl3)2.45(S,3H),2.6(S,3H),4.3(t,d,2H),6.25(t,t,1H),7.05(d,1H),7.55(d,1H)、NMR表明其纯度大于98％。
实施例2制备3,4,-二氯-2(甲硫基)乙酰苯(放大小试)将2,3,4-三氯乙酰苯(20.03克，89.6mM)溶解于四氢呋喃(200ml)中，并加入干燥的硫甲氧基钠(8.06克，115.1mm)。将混合物在25℃下搅拌6.8小时，再将水(100ml)和叔丁甲基醚(100ml)加入其中，生成的两相分离。用叔丁甲基醚(100ml)将水相重复萃取，并用盐水(100ml)冲洗合并的有机相。减压除去溶剂，得到的3,4-二氯-2-(甲硫基)乙酰苯为一棕色液体(20.70克，产率94％)。经测试，对位异构体少于1％。
实施例3通过下列实验，分析水含量对实验的影响。
重复实施例1，但采用2,4-二氯乙酰苯代替2,3,4-三氯乙酰苯(得到产物为4-氯-2(甲硫基)乙酰苯)，且反应混合物需搅拌过夜，另外，供货商供应的四氢呋喃的水含量小于0.1％(体积)且装在4A的分子筛中。在实验完成前，蒸干四氢呋喃。加入各种量的水，测试反应的产率和产物的配向性(通过计算H1NMR峰，可测得每种异构体所占的大约比例)。
现得到下列结果。在表1和表2中，“Sm”表示起始反应物(如2,4-二氯乙酰苯)，“Prod”表示所希望的反应产物(如4-氯-2-(甲硫基)乙酰苯)，“Isomer”表示对位产物(如2-氯-4-(甲硫基)乙酰苯)。水的百分比为体积百分比，化合物的百分比可根据起始反应物与理论产率计算。
表1百分比 比例％水 SMProdIsomer Prod:Isomer＜0.1极少＞99％极少 ＞99∶10.5 ＜1％＞98％ ＜1％ ＞98∶11.0 15 84 1 84∶12.0 51 48.5 0.597∶15.0 955 极少 ＞5∶110.0 982 极少 ＞2∶1上面结果表明水含量越高，室温下的反应越不完全。
实施例4通过下列实验，分析加热该反映及水的存在对实验结果的影响。重复实施例3，但反应温度为约50℃～55℃，且加热一夜。
结果如下表2所得％比例％水 SMProdIsomer Prod:Isomer＜0.1极少 ＞99％极少＞99∶10.5 极少 ＞99％极少＞99∶11.0 7％ 93％极少＞93∶12.0 38％ 60％ 2.50％ 25∶15.0 52％ 40％ 8％ 5∶110.0 71％ 22％ 7％ 3.2∶120.0 78％ 13％ 9％ 1.5∶150.0 80％ 10％10％ 1∶1上述结果表明在更高的反应温度下，当反应在含有明显量水的条件下进行时，其配向性显著下降。
因此，上述实验清楚地表明本发明的制备方法因其有更高的产率和更大的选择性以及水对反应的影响而优于现有技术。
本发明的制备方法制取的化合物可用于制备除草活性化合物，如下列
通过文献，已知式(Ⅳ)、式(Ⅴ)所示化合物作为制备除草活性化合物的中间体。式(Ⅴ)中所示的二酮及其用来制备除草活性化合物，见欧洲专利公开Nos.0418175,0487353,0527036,0560482,0609798和0682659。
权利要求
1．2-(硫代)-4-卤乙酰苯的制备方法，该方法包括在基本无水条件下，用硫醇化剂与2,4-二卤乙酰苯反应。
2．权利要求1的方法，其中所述反应是在碱存在的条件中进行的。
3．权利要求1或2的方法，其中所述水体积含量低于约5％。
4．权利要求3的方法，其中所述水的体积含量低于约2％。
5．前述任一项权利要求的方法，其中所述反应在醚溶剂中进行。
6．权利要求5的方法，其中所述醚溶剂为四氢呋喃、二异丙醚、叔丁甲基醚、甘醇二甲醚、二乙醚。
7．前述任一项权利要求的方法，其中所述2-硫代-4-卤乙酰苯的分子式如式(Ⅰ)
其中R1代表低级烷基、或苯基，其可由1～5个基团任选取代，取代基可以相同，也可不同，这些取代基是卤素、低级烷基、低级卤烷基、低级烷氧基、低级卤烷氧基和-S(O)nR5；R2代表氢、卤素、低级烷基、低级烷卤基、低级烷氧基、低级卤烷氧基或-S(O)nR5；R3代表卤素；n代表0、1或2；R5代表低级烷基或苯基，其可任选由1～5个基团取代，这些取代基可以相同，也可不同，取代基为卤素、低级烷基、低级烷卤基、低级烷氧基、低级卤烷氧卤基和-S(O)n烷基；2,4-二卤乙酰苯的分子式如式(Ⅱ)
其中R2和R3如上所定义，而R4代表卤素；硫醇化剂分子式如式(Ⅲ)R1S-X(Ⅲ)其中R1如上所定义，X代表氢或金属阳离子。
8．权利要求7的方法，其中所述R2代表氢、卤素、低级烷氧基和低级卤烷氧基。
9．权利要求7的方法，其中所述R3代表氢，R2和R4代表卤素。
10．权利要求7的方法，其中所述R2、R3和R4代表氯。
11．权利要求7、8、9或10的方法，其中所述X代表氢或碱金属阳离子。
12．权利要求7、8、9或10的方法，其中所述R1代表低级烷基。
13．前述任一项权利要求的方法，其中所述反应在温度为-80℃至溶剂沸点的温度下进行，优选为-20℃～60℃。
14．前述任一项权利要求的方法，其中所述2,4-二卤乙酰苯与硫醇化剂的摩尔比为1∶1～1∶2，优选1∶1～1∶1.5。
全文摘要
本发明涉及制备如式(Ⅰ)的2－(硫代)－4－卤乙酰苯的方法,该方法包括在基本无水的条件下让2,4－二卤乙酰苯与硫醇化剂反应。在式(Ⅰ)中,R
文档编号C07C323/22GK1211237SQ97192275
公开日1999年3月17日 申请日期1997年2月10日 优先权日1996年2月15日
发明者苏珊·M·克兰普 申请人:罗纳-普朗克农业有限公司