专利名称：苯并[C]喹嗪衍生物,其制备方法及作为5α－还原酶抑制剂的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及通式(Ⅰ)的苯并[C]喹嗪衍生物、其可药用的盐或酯、其制备方法以及其作为甾族化合物5α-还原酶(此后表示为5α-还原酶)的应用。
其中R1、R2、R3、R4和R6是相同或者不同的基团，选自H,C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，芳基，杂环，卤素，CN，叠氮化物，NRR′,C1-8烷基氨基，芳基氨基，C1-8烷氧基，芳氧基，COOR和CONRR′，其中的R′和R是相同或者不同的基团，选自H,C1-8烷基，环烷基，芳基，杂环和芳基C1-8烷基；R5选自H,C1-8烷基，COOR,CN，芳基，杂环；X选自O,C(=O)R,COOR,NO2和CONR′R，其中R和R′的定义如上所述；Q选自单键，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，CO,CONR和NR，其中R的定义如上所述；W选自H,C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，三氟甲基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，芳基C1-8烷基，芳基，芳氧基，芳基氨基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，卤素，CN,NRR′,C1-8烷基氨基和杂环，其中烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基和杂环能被取代；n是1至4之间的整数；符号
表示相应的键a,b,c,d,e,f和g是单键或者双键；条件是如果当b或f是双键时，不存在基团R5。
背景技术：
已知为甾族化合物5α-还原酶的酶是由两种同功酶(分别为Ⅰ型和Ⅱ型或者5αR-Ⅰ和5αR-Ⅱ)形成的体系，其将睾酮转化为二氢睾酮，这是体内循环的最强的雄性激素。
Ⅰ型同功酶(5αR-Ⅰ)主要存在于肝和皮肤中，而Ⅱ型同功酶(5αR-Ⅱ)主要存在于前列腺组织和雄性性器官中并且其活性在胎儿外部性器官分化的发育过程中是必不可少的。
二氢睾酮的生成与一些可大范围扩散的病理有关，例如男性的良性前列腺肥大症，前列腺癌，脱发和痤疮以及女性多毛症。更具体地说，同功酶Ⅰ在与皮肤有关的病理中起作用，而同功酶Ⅱ与前列腺的病理有关。
近年来，国际上有许多研究者试图分离出能抑制5α-还原酶的新化合物以处理上述病理，具体地说，如果可能可选择性地只在这两种同功酶中的一种上起作用。
对于5α-还原酶、以及同功酶5αR-Ⅰ和5αR-Ⅱ的抑制剂，目前已有叙述，例如已成功应用在治疗良性前列腺肥大症中的finasteride[例如可参见“药物化学期刊，36,4313-15(1993)；药物化学期刊，37,3871-74(1994)]。因此，显然开发能抑制5α-还原酶酶作用尤其是能选择性地对5αR-Ⅰ同功酶起作用的新化合物是重要的，该新化合物是造成如男性脱发和女性多毛有很大影响的易扩散病理的原因。
本发明的详细描述本发明涉及能抑制5α-还原酶、或者选择性地抑制5αR-Ⅰ和5αR-Ⅱ或者该两种同功酶的新化合物，这种新化合物可用于治疗以酶为媒介的病理。
本发明的产品具有通式(Ⅰ)
其中取代基R1,R2,R3,R4,R5,R6,X,Q,W,n和符号
已在上文中定义。
根据本发明，基团C1-8烷基，C2-8链烯基和C2-8炔基是线性或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，乙烯，丙烯，丁烯，异丁烯，乙炔，丙炔，丁炔等。
环烷基表示为环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，降冰片烷，莰烷(canphane)，金刚烷。
芳基表示为苯基和萘基。
杂环具体是指含一个或多个N原子的饱和或芳香杂环，更具体地是吡啶(piridine)，咪唑，吡咯，吲哚，三唑，吡咯烷，哌啶。
卤素表示为氟、氯、溴，碘。上述基团W的取代基优选为卤素，OR，苯基，NRR′,CN,COOR,CONRR′,C1-8烷基(其中R和R′已在上文中定义)。
具体地说，本发明优选的式(Ⅰ)化合物是其中R5=H，杂环；X=O；Q=单键，CO,CONR,NR(其中R已在上文定义)W=H,F,Cl,Br，甲基，叔丁基，C1-8烷氧基，2,5-二甲基己基，三氟甲基，2,5-(双三氟甲基)-苯基，4-甲氧基苯基，4-氟苯基，苯基，苯基-C1-8烷基，C1-8烷基羰基，苯基羰基；n=1和2；R1,R2,R3,R5,R6=H，甲基，CN，苯基，COOR,CONRR′(其中R和R′已在上文中定义)。
在本发明的可药用的酯和盐中会涉及到的，包括下列几种；盐酸化物，硫酸盐(酯)，柠檬酸盐(酯)，甲酸盐(酯)，磷酸盐(酯)。
本发明优选的化合物是1,2,4,4a,5,6己氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-氯-1,2,4,4a,5,6己氢(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；
1,2,4,4a,5,6己氢8-甲基-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；1,2,4,4a,5,6己氢-4-甲基-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；1,2,4,4a,5,6己氢-1-甲基-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；1,2,5,6-四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-氯-1,2,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-甲基-1,2,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；4-甲基-1,2,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；1-甲基-1,2,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；4,4a,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；5,6-二氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-氯-4,4a,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-氯-1-甲基-4,4a,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-甲基-4,4a,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；4-甲基-4,4a,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮(顺式和反式)；8-氯-4-甲基-1,2,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；4,8-二甲基-1,2,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；4,8-二甲基-4,4a,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮(顺式和反式)；8-氯-4-甲基-4,4a,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮(顺式和反式)；本发明的化合物能例如以式(2)化合物为起始原料制备
其中R3,R4,W,Q和n已在上文中定义，接下来说明了该反应流程。
化合物2是市售化合物，或者根据已知技术制备。
从流程图中可以看出，本发明化合物的制备中涉及了用保护基Z例如叔丁氧羰基(t-Boc)，对化合物2中的酰氨基进行保护以给出化合物3；化合物3用硼氢化钠的乙醇溶液(pH3)还原成化合物4例如(当R5是H时)；化合物4与由乙烯基甲酮5(其中R1,R2和R6已在前文中定义)和一种甲硅烷基化试剂如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酐(trimethylsilyltrifluorometan sulphonicanhydride)(TMSOTf)反应在原地制备的甲硅烷基醚6反应，然后水解，例如在碳酸氢钠中，给出式(Ⅰ)化合物，其中X=O。双键引入的可能性和基团X在上述其它基团中的一个基团中的重排可以根据已知技术由如所述得到的相应的式Ⅰ化合物容易地进行。例如在a或b位置引入双键可以通过二氯二氰苯醌与相应的甲硅烷烯醇醚反应而实现，或者通过用如上述得到的饱和的对应化合物的乙酸汞进行氧化反应而进行。基团X的重排可在双乙酸钯，三苯基膦和合适的亲核试剂(醇，胺，硝基)存在下，通过对应的烯醇三氟甲烷磺酸盐(enoltriflate)和其羰基化作用而进行。
实施例1N-(叔丁氧基羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备[化合物3，其中(QW)n=H,R3=R4=H]在氮气下，向配有磁力搅拌器的250ml圆底烧瓶中加入5克(34毫摩尔)的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物2，其中(QW)2=H,R3=R4=H)和111毫升的CH2Cl2。
接下来再向上述混合物中加入4.7毫升(34毫摩尔)的三乙胺(经KOH蒸馏)，8.9克(40.8毫摩尔)的二丁基碳酸氢钠和1克(8.2毫摩尔)的4-二甲基氨基吡啶。将该混合物回流搅拌5小时后，在室温下放置过夜。除去溶剂后，加入200毫升的水。用二乙醚提取水相，有机相用KHSO4(1摩尔/升)中和。有机相用饱和NaCl溶液清洗后，用Na2SO4干燥。过滤后，除去溶剂，得到所期望的产品8.23克(白色晶体)。熔点68-69℃，得率98％。
实施例2N-(叔丁氧基羰基)-2-乙氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(化合物4，其中(QW)n=H,R3=R4=R5=H)的制备将4.35克(17.6毫摩尔)从实施例1中得到的化合物和136毫升无水乙醇装入带有磁力搅拌器的500毫升圆底烧瓶中。
将该溶液在-25℃冷却，在1小时内向该混和物中加入2.66克(70.4毫摩尔)的NaBH4(分成六部分)。4小时后，向该混和物中加入2N HCl的无水乙醇溶液到pH3，然后将该混和物在0℃搅拌1.5小时。加入100毫升水，然后水相用二氯甲烷提取，有机相用NaHCO3饱和溶液和NaCl饱和溶液清洗后，用Na2SO4干燥该混和物。过滤后，除去溶剂，得到期望产品4.74克(稠黄色液体)，得率96％。
可如上述操作，得到其中的取代基可不被NaBH4还原的其它化合物4；如果可能被NaBH4还原的取代基存在，则应预先保护这些取代基。
实施例3制备1,2,4,4a,5,6-六氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮[式(Ⅰ)化合物，其中X=O；(QW)n=H；R1=R2=R3=R4=R5=R5=H；a,b,c,e,f,g=单键]在0℃，氩气下，向配有磁力搅拌器和滴液漏斗的二口圆底烧瓶中加入70微升(0.86毫摩尔)的3-丁烯-2-酮[化合物5，其中R1=R2=R6=H]和2毫升的无水CH2Cl2。
向该混和物中加入170微升(1.22毫摩尔)的三乙胺(经KOH蒸馏)和209微升(1.08毫摩尔)的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(TMDOTf)(逐滴加入)。在这种情况下，就地形成2-(三甲基甲硅烷基氧)-1,3-丁二烯[化合物6，其中R1=R2=R6=H]。搅拌该混和物45分钟后，向其中逐滴加入在2毫升无水CH2Cl2中的100毫克(0.36毫摩尔)实施例2产品的溶液，同时还要加入69微升(0.36毫摩尔)的TMSOTf。将混和物的温度升到室温，30分钟后，加入4毫升的NaHCO3饱和溶液，剧烈搅拌该混和物36小时。向该混和物中加入4毫升水，用二氯甲烷提取水相，有机相用饱和NaHCO3溶液、水、饱和NaCl溶液清洗后，用Na2SO4干燥。过滤，除去溶剂后，得到59毫克粗品。该产品通过快速色谱在硅胶柱上(FCC)用二氯甲烷和1％的三乙胺洗脱纯化。得到所需产品18毫克(晶体)。熔点53-54℃，得率25％。
使用不同的乙烯基甲酮类5，或者直接采用不同的甲硅烷基烯醇醚6(如果可以得到时)，有可能制备式(Ⅰ)化合物对应的衍生物。
具体地说，当使用1-甲氧基-3-(三甲基甲硅烷基氧)-1,3-丁二烯(化合物6，其中R1=甲氧基，R2=H，R6=H)时，可根据下述实施例4中所述的合成方法直接得到4,4a,5,6四氢-(11H)苯并[C]喹嗪-3-酮(化合物Ⅰ，其中X=O,(QW)n=H,R1=R2=R3=R4=R5=R6=H,a=双键；b,c,e,f,g=单键)。
实施例4制备4,4a,5,6-四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮[化合物Ⅰ，其中X=O,(QW)n=H,R1=R2=R3=R4=R5=R5=H；a=双键；b,c,e,f,g=单键]在-10℃，氩气下向4克(14.42毫摩尔)在75毫升无水CH2Cl2中的实施例3化合物4[(QW)n=H,R3=R4=H]的搅拌溶液中在7分钟内逐滴加入28.84毫升1摩尔/升的TiCl4的二氯甲烷溶液，并维持温度低于-5℃。然后在0℃通过注射加入1-甲氧基-3-(三甲基甲硅烷基氧)-1,3-丁二烯(化合物6,R1=甲氧基，R2=H,R6=H)(3.29毫升，17.3毫摩尔)，在室温下反应1小时。小心地向反应混和物中加入100毫升NaHCO3饱和溶液，搅拌30分钟。分离出有机层，水洗，硅藻土过滤后，用Na2SO4干燥。除去溶剂，粗品用快速柱色谱法纯化(洗脱液轻质石油醚/乙酸乙酯1∶4)，得到0.72克(得率25％)所期望的产品(白色晶体，熔点135-137℃)。
实施例5a)制备4-甲基-4,4a,5,6-四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮[式(Ⅰ)化合物，其中X=O,(QW)n=H,R1=R3=R4=R5=R6=H；R2=甲基；a=双键；b,c,e,f,g=单键],4-甲基-1,2,5,6-四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮[式(Ⅰ)化合物，其中X=O；(QW)n=H；R1=R3=R4=R6=H；R2=甲基；b=双键；a,c,e,f,g=单键]和4-甲基-5,6-二氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮[式(Ⅰ)化合物，其中X=O；(QW)2=H；R1=R3=R4=R6=H；R2=甲基；a,b=双键；c,e,f,g=单键]。
在氮气下向配有磁力搅拌器，致冷器和滴液漏斗的二口圆底烧瓶中加入1克(4.64毫摩尔)4-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮[式(Ⅰ)化合物，其中X=O；(QW)n=H；R1=R3=R4=R5=R6=H；R2=甲基；a,b,c,e,f,g=单键]，该化合物是根据实施例3通过将实施例2的化合物4(其中(QW)n=H；R3=R4=R5=H)和乙基乙烯基甲酮(化合物5，其中R1=R6=H；R2=甲基)反应而得]和120毫升5％(体积/体积)的冰醋酸水溶液。剧烈搅拌下，加入7.27克(18.56毫摩尔)的乙二胺四乙酸的四钠盐和5.92克(18.56毫摩尔)的(CH3CO2)2Hg。将反应混和物在90℃加热2小时。冷却到室温后，向反应混和物中加入120毫升水，然后用二氯甲烷(4×70毫升)提取。分离出的有机相用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤后，用Na2SO4干燥。除去溶剂后得到的粗品用快速色谱在硅胶柱上用乙酸乙酯/轻石油醚(2∶1)洗脱而纯化，得到83毫克(10％)(胶质固体)顺-4-甲基-4,4a,5,6-四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮[式(Ⅰ)化合物，其中X=O；(QW)n=H；R1=R3=R4=R5=R6=H；R2=甲基；a=双键；b,c,e,f,g=单键]。
350毫克(40％)(晶体，熔点148-150℃)4-甲基1,2,5,6-四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮[式(Ⅰ)化合物，其中X=O；(QW)n=H；R1=R3=R4=R6=H；R2=甲基；b=双键；a,c,e,f,g=单键]；和170毫克(12％)(胶质固体)的4-甲基-5,6-二氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮[式(Ⅰ)化合物，其中X=O；(QW)n=H；R1=R3=R4=R6=H；R2=甲基；a,b=双键；c,e,f,g=单键]。
活性测试制备的化合物对5α-还原酶的同功酶1和2的抑制能力通过使用组织样品(例如人体前列腺组织)或者人体细胞系统(例如DU 145细胞)，分别表达同功酶2和1而确定。
样品在氚标记的睾酮的存在下孵化，然后在抑制剂存在和不存在下测定所形成的标记二氢睾酮的量。
化合物显示5 α-还原酶(尤其是同功酶1)的高抑制能力，其在10-100nM浓度时抑制能力提高50％。
对于治疗用给药，所制备的本发明化合物为含有效成分和无机或有机赋形剂的药物组合物，其中的赋形剂适用于口服、不经肠胃或外部给药组合物。因此药物组合物可以是固态(锭剂、栓剂，乳膏，软膏)，液态(溶液，悬浮剂，乳剂)，并且能含有稳定剂、防腐剂、保湿剂、乳化剂、缓冲剂或者用来平衡本领域内通常存在的渗透压的盐。
通常，化合物的给药是根据用于相同目的的已知试剂的方式(modality)和量而进行，该已知试剂可用于相同的目的，同时应考虑病人的年龄和病况。
权利要求
1．式(Ⅰ)的苯并[C]-喹嗪化合物以及其可药用的盐或酯，
其中R1,R2,R3,R4和R6是相同或者不同的，选自H,C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，芳基，杂环，卤素，CN，叠氮化物，NRR′,C1-8烷基氨基，芳基氨基，C1-8烷基氧，芳基氧，COOR和CONRR′，其中R和R′是相同或者不同的，选自H,C1-8烷基，环烷基，芳基，杂环和芳基C1-8烷基；R5选自H,C1-8烷基，COOR,CN，芳基和杂环；X选自O,C(=O)R,COOR,NO2和CONR＇R，其中R和R＇的定义如上所述；Q选自单键，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，CO,CONR和NR，其中R如上面定义；W选自H,C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，三氟甲基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，芳基C1-8烷基，芳基，芳基氧，芳基氨基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，卤素，CN,NRR′,C1-8烷基氨基和杂环，其中基团烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基和杂环能被取代的基团；n是1至4之间的整数；符号
表示对应的键a,b,c,d,e,f和g是单键或者双键；条件是如果b或f是双键时，则基团R5不存在。
2．式(Ⅰ)的苯并[C]喹嗪化合物，其中R5=H，杂环；X=O；Q=单键，CO,CONR,NR，其中R如上文中定义；W=H,F,Cl,Br，甲基，叔丁基，C1-8烷氧基，2,5-二甲基己基，三氟甲基，2,5-(双三氟甲基)-苯基，4-甲氧基苯基，4-氟苯基，苯基，苯基-C1-8烷基，C1-8烷基羰基和苯基羰基；n=1和2；R1,R2,R3,R4,R5,R6=H，甲基，CN，苯基，COOR,CONRR＇，其中R和R＇的定义如上所述。
3．根据权利要求1如下式的苯并[C]-喹嗪化合物1,2,4,4a,5,6-六氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-氯-1,2,4,4a,5,6-六氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；1,2,4,4a,5,6六氢-8-甲基-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；1,2,4,4a,5,6六氢4-甲基-(11 H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；1,2,4,4a,5,6六氢-1-甲基-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；1,2,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-氯-1,2,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-甲基-1,2,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；4-甲基-1,2,5,6四氢(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；1-甲基-1,2,4,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；4,4a,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；5,6-二氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-氯-4,4a,5,6四氢-(11H)苯并[C]喹嗪-3-酮；8-氯-1-甲基-4,4a,5,6-四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-甲基-4,4a,5,6四氢(11H)-苯并[C]喹嗪3-酮；顺式和反式的4-甲基-4,4a,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；8-氯-4-甲基-1,2,5,6四氢(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；4,8-二甲基1,2,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；顺式和反式4,8-二甲基-4,4a,5,6四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮；顺式和反式8-氯-4-甲基-4,4a,5,6-四氢-(11H)-苯并[C]喹嗪-3-酮。
4．制备权利要求1化合物的方法，其中式(2)化合物的酰氨基
用保护基团Z保护，给
将上述化合物(3)还原为化合物(4)，例如用乙醇中的硼氢化钠(pH3)，
化合物(4)与通过乙烯基甲酮(5)与甲硅烷基化试
剂如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酐(TMSOTf)反应而在原地制备出的甲硅烷基醚(6)反应，式中R1,R2和R6如上面所定义，最后水解，例如用碳酸氢钠，给出最终的式(Ⅰ)化合物，其中X=O。
5．根据权利要求4的方法，其中在位置a或b引入双键的可能性是通过二氯二氰苯醌(DDQ)和对应的甲硅烷基烯醇醚反应而实现，或者通过用在以上已要求过的所得饱和化合物的乙酸汞盐氧化而进行，并且基团X可能的重排是通过对应的烯醇三氟甲烷磺酸盐，在双乙酸钯、三苯基膦和合适的亲核试剂的存在下接着通过羰基化反应而实施。
6．式(4)的化合物
其中W,Q,n,R3,R4,R5的定义如权利要求1,Z是酰氨基的保护基团。
7．药物组合物，其中有效成分是根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物或者是结合有合适的药用赋形剂的式(Ⅰ)化合物的混合物。
8．根据权利要求7的药物组合物在抑制5αR-Ⅰ和/或5αR-Ⅱ同功酶中的应用。
9．根据权利要求7和8的药物组合物呈适合外用的形式。
10．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物作为药剂的应用。
11．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物的应用，其可用于制备治疗男性痤疮、脱发、前列腺癌和前列腺肥大和女性多毛症的药物组合物。
12．通过给予病人有效药量的权利要求7的药物组合物而治疗有关5α-还原酶病理的方法。
13．通过给予有效药量的权利要求7的药物组合物而治疗男性疮瘊、脱发、前列腺癌和前列腺肥大及女性多毛症的方法。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的苯并[C]喹嗪衍生物,其可药用的盐或酯,以及其制备方法和含有它们的药物组合物。
文档编号C07D455/03GK1210536SQ97192097
公开日1999年3月10日 申请日期1997年2月7日 优先权日1996年2月9日
发明者安东尼奥·格瓦尔纳, 马里奥·塞里奥 申请人:应用研究系统阿斯控股公司