专利名称：新型紫杉类化合物,其制备方法及含有它的药物组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及如下通式的紫杉类化合物
式中，Z表示氢原子或如下式的基团
式中R1表示任选地被一个或多个相同或不同的选自下面的原子或基团取代的苯甲酰基卤原子、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基或者三氟甲基、噻吩甲酰或呋喃甲酰，或者是基团R2-O-CO-，其中R2表示-含有1-8个碳原子的烷基、含有2-8个碳原子的链烯基、含有3-8个碳原子的炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、含有7-10个碳原子的双环烷基，这些基团可以任选地被选自下面的一个或多个取代基取代卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪-1-基(可以任选地被含有1-4个碳原子的烷基或其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基在4-位上取代)、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、苯基(可以任选地被一个或多个选自卤原子、含有1-4个碳原子的烷基、或含有1-4个碳原子的烷氧基取代)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基，-任选地被一个或多个选自下面的原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基卤原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基或者是优选自呋喃基和噻吩基的5元芳杂环基团，-或者任选地被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基取代的含有4-6个碳原子的饱和杂环基团，R3表示含有1-8个碳原子的直链或支链的烷基、含有2-8个碳原子的直链或支链的烯基、含有2-8个碳原子的直链或支链的炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、任选地被一个或多个选自下面的原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基卤原子和烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟基烷基、巯基、甲酰基、乙酰基、乙酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或者含有一个或多个选自氮、氧或硫原子的相同或不同杂原子的5元芳杂环、这些芳杂环可以任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧羰基的取代基所取代，条件是在苯基、α-或β-萘基和芳杂环基的取代基、烷基和其它基团的烷基部分都含有1-4个碳原子，以及烯基和炔基含有2-8个碳原子，而芳基是苯基或α-或β-萘基，R4表示羟基或含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基、含有3-6个碳原子的直链或支链的链烯氧基、含有3-6个碳原子的直链或支链的炔氧基、含有3-6个碳原子环烷氧基、含有3-6个碳原子环烯氧基、其烷酰基部分含有2-6个碳原子的直链或支链的链烷酰氧基、其烯酰基部分含有3-6个碳原子的直链或支链的链烯酰氧基、其炔酰基部分含有3-6个碳原子的直链或支链的链炔酰氧基、其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基乙酰基、其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链的烷硫基乙酰基、其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧羰氧基，这些基团任选地被一个或多个卤原子或含有1-4个碳原子的烷氧基、含有1-4个碳原子的烷硫基或羧基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或N,N-二烷基氨基甲酰基取代，其中每个烷基部分含有1-4个碳原子或者和与之相连的氮原子一起形成5元或6元饱和杂环基，该杂环可以任选地含有选自氧、硫或氮的第二个杂原子，并任选地被含有1-4个碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基所取代，或者R4表示氨基甲酰氧基、其烷基部分含有1-4个碳原子的N-烷基氨基甲酰氧基、其每个烷基部分含有1-4个碳原子的N,N-二烷基氨基甲酰氧基、苯甲酰氧基或其杂环部分代表含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6元芳杂环的杂环羰氧基，R5表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，它可以任选地被含有1-4个碳原子的烷氧基、含有3-6个碳原子的链烯氧基、含有3-6个碳原子的炔氧基取代，含有3-6个碳原子的环烷氧基、含有3-6个碳原子的环烯氧基，这些基团可任选地被一个或多个卤原子或含有1-4个碳原子的烷氧基、含有1-4个碳原子的烷硫基，或羧基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或N,N-二烷基氨基甲酰基取代，其中每个烷基部分含有1-4个碳原子或者和与之相连的氮原子一起形成5元或6元饱和杂环基，该杂环可以任选地含有选自氧、硫或氮的第二个杂原子，并任选地被含有1-4个碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基所取代。
可以用R3表示的芳基优选是苯基或α-或β-萘基，它们任选地被一个或多个下面的原子或基团取代卤素(氟、氯、溴、碘)和烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟基烷基、巯基、甲酰基、乙酰基、乙酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，条件是烷基和其它基团的烷基部分含有1-4个碳原子，链烯基和炔基含有2-8个碳原子，以及芳基是苯基或α-或β-萘基，可以用R3表示的杂环基团优选是含有一个或多个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的5元芳香杂环，可以任选地被一个或多个相同或不同的选自下面的取代基取代卤原子(氟、氯、溴、碘)和含有1-4个碳原子的烷基、含有6-10个碳原子的芳基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-10个碳原子的芳氧基、氨基、含有1-4个碳原子的烷基氨基、其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、其酰基部分含有1-4个碳原子的酰基氨基、含有1-4个碳原子的烷氧羰基氨基、含1-4个碳原子的酰基、其芳基部分含有6-10个碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷基氨基甲酰基、其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基。
R4优选表示羟基或含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基或含有2-6个碳原子的烷酰氧基，后者可以任选地被甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-吡咯烷-1-基羰基或N-哌啶子基羰基，以及R5表示含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。
本发明更特定地涉及具有如下条件的通式(Ⅰ)的化合物，其中Z表示氢原子或通式(Ⅱ)的基团，这里R1表示苯甲酰基或基团R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示含有1-6个碳原子的烷基、含有2-6个碳原子的链烯基、含有3-6个碳原子的环烷基、任选地被一个或多个如下的相同或不同的原子或基团取代的苯基卤素(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰基氨基(乙酰氨基)、烷氧羰基氨基(叔丁氧羰基氨基)或三氟甲基，或者呋喃-2-基或呋喃-3-基，或者噻吩-2-基或噻吩-3-基，或者噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，而R4表示羟基或含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基或含有2-6个碳原子的烷酰氧基，R5表示含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。
本发明更特定地还涉及如下的通式(Ⅰ)的化合物，其中Z表示氢原子或通式(Ⅱ)的基团，这里R1表示苯甲酰基或基团R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4表示羟基或甲氧基、乙氧基或丙氧基，R5表示甲氧基。
其中Z表示通式(Ⅱ)基团的通式(Ⅰ)的化合物具有明显的抗肿瘤和抗白血病的性能。
按照本发明，其中Z表示通式(Ⅱ)基团的通式(Ⅰ)的化合物可以通过如下方法获得，以下通式的化合物用式(Ⅳ)的酸或该酸的衍生物酯化
式中的R4和R5如前面所定义，
其中，R1和R3如前面所定义，R6可以表示氢原子而R7表示羟基保护基，或者R6和R7一起形成5元或6元的饱和杂环，得到如下通式的酯
其中的R1、R3、R4、R5、R6和R7如前面所定义，然后用氢原子取代R7和/或R6及R7表示的保护基。
为了得到其中R4表示羟基的通式(Ⅰ)化合物，最好事先通过酯化，以比如烷氧基乙酰氧基的形式保护通式(Ⅲ)化合物在-10位上的羟基官能团，然后借助于比如肼的水合物用羟基代替-10位的保护基，用氢原子代替保护基R7和/或R6及R7。
借助于通式(Ⅳ)酸的酯化反应在缩合剂(碳化二亚胺活性碳酸酯)和活化剂(氨基吡啶)存在下，在有机溶剂(醚、酯、酮类、腈类、脂族烃、卤代脂族烃、芳族烃)中，在-10℃至90℃的温度下进行。
也可以在活化剂(氨基吡啶)存在下，在有机溶剂(醚、酯、酮类、腈类、脂族烃、卤代脂族烃、芳族烃)中，在0-90℃的温度下，使用对称酸酐形式的通式(Ⅳ)的酸进行酯化。
还可以在碱(脂族叔胺)存在下，在有机溶剂(醚、酯、酮类、腈类、脂族烃、卤代脂族烃、芳族烃)中，在0-80的℃温度下，使用以下形式的通式(Ⅳ)的酸进行酯化反应，该酸呈酰卤形式或呈与脂族酸或芳族酸的混合酸酐的形式，它们任选地是就地制备的。
优选地，R6代表氢原子而R7代表羟基保护基，或者R6和R7一起形成5元或6元饱和杂环。
当R6表示氢原子时，R7优选表示甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、苄氧羰基或四氢吡喃基。
当R6与R7一起形成杂环时，它优选是任选在2-位单取代或偕双取代的噁唑烷环。
用氢原子代替保护基R7和/或R6及R7可以根据其性质的不同，按照如下的方法进行1)当R6表示氢原子，R7表示羟基保护基时，用氢原子代替保护基可以借助于单独使用或混合使用的无机酸(盐酸、硫酸、氢氟酸)或有机酸(醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸)，在选自醇类、醚类、酯类、脂族烃、卤代脂族烃、芳族烃或腈类的有机溶剂中，在-10℃至60℃的温度下进行，或者借助于氟离子源如氟化氢-三乙胺配合物或通过催化氢化来进行。
2)当R6和R7一起形成饱和的5元或6元杂环时，更具体形成如下通式的噁唑烷环时，用氢原子代替由R6和R7形成的保护基可以根据R1、R8和R9的含义不同，分别按照如下的方式进行
式中，R1如前面所定义，R8和R9相同或不同，表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，或者其烷基部分含有1-4个碳原子、芳基部分优选表示任选地被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基烷基，或优选表示任选地被一个或多个含1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基，或者R8表示含有1-4个碳原子的烷氧基或如三氯甲基的三卤甲基或被三卤甲基如三氯甲基取代的苯基，R9表示氢原子，或者R8与R9一起和与它们相连的碳原子形成4元至7元环a)当R1表示叔丁氧羰基，R8和R9相同或不同，表示烷基或芳烷基(苄基)或芳基(苯基)时，或者R8表示三卤甲基或被三卤甲基取代的苯基，而R9表示氢原子，或者R8与R9一起形成4至7元环时，用无机酸或有机酸，任选地在如醇的有机溶剂中对通式(Ⅴ)的酯进行处理得到了通式(Ⅶ)的产物
其中，R3、R4和R5如前面所定义，使用苯环可任选地被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或如下通式的化合物酰化R2-O-CO-X(Ⅷ)其中R2如前面所定义，X表示卤原子(氟、氯)或残基-O-R2或-O-CO-O-R2，得到式中Z表示通式(Ⅱ)的基团的通式(Ⅰ)化合物。
优选用甲酸在接近20℃的温度下处理通式(Ⅴ)的化合物，得到通式(Ⅶ)的产物。
优选地，通式(Ⅶ)化合物借助于其苯基被任选地取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯或呋喃甲酰氯，或者通式(Ⅷ)化合物的酰化，在选自酯类如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯、卤代脂族烃如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷的惰性有机溶剂中，在无机碱如碳酸氢钠或有机碱如三乙胺存在下进行。反应在0-50℃，优选在接近20℃的温度下进行。
b)当R1表示任选地被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基，或者式中R2如前面所定义的R2-O-CO-基，R8表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷氧基，或者被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基，以及R9表示氢原子时，用氢原子取代由R6和R7形成的保护基，在单独或混合使用化学当量或催化量的无机酸(盐酸、硫酸)或有机酸(醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸)存在下，在选自醇类、醚类、酯类、脂族烃、卤代脂族烃和芳族烃的有机溶剂中，在-10℃至60℃，优选15-30℃的温度下进行。
按照本发明，其中R4和R5如前面所定义，R4不表示羟基，Z表示氢原子或者通式(Ⅱ)的基团的通式(Ⅰ)化合物，可以通过如下通式(Ⅸ)的化合物与如下通式(Ⅹ)的化合物反应，然后任选地用氢原子取代保护基而得到R’4-X1(Ⅸ)式中R’4如R’4-O，与前面定义的R4相同，X1表示卤素，
式中，R5如前面所定义，Z1表示氢原子或羟基保护基，或者如下通式的基团
式中，R1、R3、R6和R7如前面所定义。
一般说来，通式(Ⅸ)的化合物与通式(Ⅹ)化合物的作用，是在借助于碱金属氢化物如氢化钠、碱金属氨基化物如氨基锂或碱金属烷基化物如丁基锂，将10-位的羟基官能团金属化以后，在有机溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0-50℃的温度下进行的。
当Z1表示羟基保护基时，它优选是甲硅烷基，如三烷基甲硅烷基，其氢原子取代是借助于酸比如氢氟酸或三氟乙酸，在碱如三乙胺或任选地被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基取代的吡啶存在下，任选地与惰性有机溶剂如腈比如乙腈或卤代脂族烃比如二氯甲烷一起使用，在0-80℃的温度下完成的。
当Z1表示通式(Ⅺ)的基团时，保护基R6和/或R6和R7的氢原子取代是在如前面所叙述的通式(Ⅴ)化合物的保护基取代条件下实现的。
通式(Ⅹ)的化合物可以通过还原如下通式的化合物而得到
式中R5和Z1如前面所定义。
一般说来，还原剂选自铝氢化物或硼氢化物，比如碱金属或碱土金属的硼氢化物，在含有1-4个碳原子的脂族醇如甲醇存在下，在0-50℃的温度下，优选接近20℃的温度下实施还原反应。
通式(Ⅻ)的化合物可以通过如下通式的化合物用氧化剂作用来得到
式中R5和Z1如前面所定义。
一般说来，氧化剂选自可以氧化仲醇官能团，而又不触及分子的其余部分的试剂，比如氧、过钌酸铵、二氧化锰、醋酸铜或氯铬酸吡啶盐，在有机溶剂比如任选卤素取代的脂族烃如二氯甲烷中，在0-50℃，优选接近25的温度下进行氧化反应。
通式(ⅩⅢ)的化合物可以通过优选呈水合物形式的肼作用于如下通式的化合物而得到
式中，Z1和R5如前面所定义，R”4表示烷氧基乙酰氧基或烷硫基乙酰氧基，它们的烷基部分含有1-4个碳原子。
一般说来，反应是在含有1-4个碳原子的脂族醇如乙醇中，在0-50℃的温度下进行的。
通式(ⅩⅣ)的化合物可以在含有1-3个碳原子的脂族醇存在下，用活性阮内镍作用于如下通式的化合物而得到
式中，Z1和R”4如前面所定义，R’和R”相同或不同，表示氢原子或含有1-6个碳原子的烷基、含有2-6个碳原子的链烯基、含有2-6个碳原子的炔基、含有3-6个碳原子的环烷基或含有3-6个碳原子的环烯基，或者R’和R’与同它们相连的碳原子一起形成含有3-6个碳原子的环烷基，或含有4-6个碳原子的环烯基。
一般说来，活性阮内镍的作用是在脂族醇存在下，在-10至60℃的温度下进行的。
通式(ⅩⅤ)的化合物是通过如下通式(ⅩⅥ)的二烷基亚砜和通式(ⅩⅦ)的化合物作用而得到
式中，R’和R”如前面所定义，
式中，Z1和R”4如前面所定义。
一般说来，通式(ⅩⅥ)的亚砜，优选是二甲基亚砜与通式(ⅩⅦ)化合物的反应，是在醋酸和醋酸酐或者醋酸衍生物如卤代醋酸的混合物存在下，在0-50℃，优选接近25℃的温度下进行。
通式(ⅩⅦ)的混合物可以通过比如三乙胺-氢氟酸配合物与如下通式的化合物反应而得到
式中，Z1和R”4如前面所定义。
一般说来，该反应在有机溶剂，比如可任选卤代的脂族烃中，在-25℃至25℃的温度下进行。
通式(ⅩⅧ)的化合物可以在国际专利申请PCT WO 95/11241中叙述的条件下得到。
通过实施本发明的方法而得到的通式(Ⅰ)的新型化合物，可以按照如结晶或色谱等已知的方法提纯。
式中Z表示通式(Ⅱ)基团的通式(Ⅰ)化合物具有明显的生物活性。
在体外，用M.L.Shelanski等人在Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,70,765-768(1973)中叙述的方法对猪脑提取的微管蛋白进行了生物活性的测试。按照G.Chauvière等C.R.Acad.Sci.,293,Ⅱ系列，501-503(1981)中叙述的方法进行了对微管蛋白的微管解聚的研究。在此研究中，式中Z表示通式(Ⅱ)基团的通式(Ⅰ)的化合物显示出至少与紫杉酚和Taxotere一样的活性。
在体内，式中Z表示通式(Ⅱ)基团的通式(Ⅰ)的化合物在1-10mg/kg腹膜内给药的剂量下对于移植了黑素瘤B16的小鼠，以及对其它的流动性和实体的肿瘤都显示出活性。
新型化合物具有抗肿瘤的性能，特别是对能耐受Taxol(紫杉酚)或Taxotere的肿瘤具有活性。在这样的肿瘤中，包括具有mdr 1基因(多药抗性基因)高表达的结肠肿瘤。多药抗性是一个表示肿瘤耐受各种结构的化合物和各种作用机理的惯用名词。紫杉类化合物一般已知易于被实验肿瘤比如P388/DOX识别，这是因其抗阿霉素(DOX)并表达mdrl而被选择的一种细胞系。
下面的实施例用来说明本发明。
实施例1将35mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,10α-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯(taxene)-13α-基酯溶解在0.74mL含1％水的0.1N盐酸乙醇溶液中。在接近20℃的温度下将如此得到的溶液搅拌2小时，然后加入1mL饱和碳酸氢钠水溶液和3mL二氯甲烷。在接近20℃的温度下搅拌5分钟，倾析分离有机相。用3mL二氯甲烷萃取水相2次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，在40℃下减压(2.7kPa)浓缩至干。得到34mg白色夹层状物，在沉积在板上的硅胶上对其进行色谱提纯[(硅胶厚1mm,1个板20×20cm，洗脱二氯甲烷-甲醇(95-5体积)]。在相当于被吸附目标化合物的区域用紫外线定位后，将此区刮掉，在烧结玻璃上用2mL乙酸乙酯洗涤收集的硅胶10次。合并过滤液，在20℃下减压(2.7kPa)浓缩至干。如此得到22mg白色夹层状的3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2S,3R)-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,10α-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯，其特性如下-1H核磁共振(400MHz；CDCl3；化学位移δ单位ppm；偶合常数J单位Hz)1.13(s,3H在16或17位的-CH3)；1.27(s,3H在16或17位的-CH3)；1.38[s,9H:-C(CH3)3]；1.72(s,3H:-CH3)；1.76(s,1H在1位的OH)；1.82和2.75(2个多重峰，每个1H在6位的-CH2-)；2.08(s,3H:-CH3)；2.28和2.35(2dd,J=16和9，每个1H:Z 14位-CH2-)；2.40(s,3H:-COCH3)；2.71(d,J=2,1H在10位-OH)；3.30(s,3H:-OCH3)；3.42(宽s,1H在2’位的-OH)；4.20和4.32(2d,J=8.5，各1H在20位-CH2-)；4.27(d,J=7.5,1H在3位的-H)；4.31(mt,1H在7位的-H)；4.64(mt,1H在2’位的-H)；5.02(宽d,J=10,1H，在5位的-H)；5.21(mt,1H，在10位的-H)；5.32(宽d,J=10,1H，在3’位的-H)；5.48(d,J=10,1H:-CONH-)；5.65(d,J=7.5,1H在2位的-H)；6.18(宽t,J=9,1H在13位的-H)；7.25-7.45(mt,5H在3’位的-C6H5)；7.52[t,J=7.5,2H:-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.63[t,J=7.5,1H:-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.13[d,J=7.5,2H:-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的H)。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-(2R,4S,5R)-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,10α-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制备在氩气气氛下和保持搅拌下，在接近20℃的温度下，向45mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9,10-二氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在2mL无水乙醇中的溶液里加入9mg四氢硼化钠，在接近20℃的温度下，保持反应混合物搅拌1小时，然后加入1mL蒸馏水，并在20℃下搅拌5分钟。加入3mL二氯甲烷，倾析分离有机相。用3mL二氯甲烷再次萃取水相2次。合并有机相，用硫酸镁干燥，在烧结玻璃上过滤，在40℃下减压(2.7kPa)浓缩至干。如此得到白色的夹层状物，在沉积在板上的硅胶上对其进行色谱提纯[(硅胶厚1mm，1个板20×20cm，洗脱二氯甲烷-甲醇(95-5体积))]。在相当于吸附目标化合物的区域用紫外线定位后，将此区刮掉，在烧结玻璃上用2mL乙酸乙酯洗涤收集的硅胶10次。合并过滤液，在20℃下减压(2.7kPa)浓缩至干。如此得到22.5mg白色夹层状的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,10α-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9,10-二氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制备保持在氩气气氛和搅拌下，在接近20℃的温度下，向100mg的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,10β-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在5mL二氯甲烷的溶液里相继加入500mg粉末状4A分子筛和43mg氯铬酸吡啶盐。在接近20℃的温度下将得到的悬浮液搅拌21小时，然后在垫有硅藻土的烧结玻璃上过滤。用5mL的二氯甲烷洗涤烧结玻璃3次。合并过滤液并加入粉末状的骨炭，然后在烧结玻璃上过滤，并在40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。如此得到黄色夹层状物，在沉积在板上的硅胶上对其进行色谱提纯[硅胶厚1mm，1个板20×20cm，洗脱二氯甲烷-甲醇(95-5体积)]。在相当于吸附目标化合物的区域用紫外线定位后，将此区刮掉，在烧结玻璃上用5mL乙酸乙酯洗涤收集的硅胶10次。合并过滤液，在20℃下减压(2.7kPa)浓缩至干。如此得到47mg淡黄色透明的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-9,10-二氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,10β-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制备保持在氩气气氛和搅拌下，在接近20℃的温度下，向150mg的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在4mL无水乙醇的溶液里滴加0.263mL一水合肼。在接近20℃的温度下将反应介质搅拌1小时，然后倒入100mL乙酸乙酯和50mL蒸馏水的混合物中。倾析分离有机相，用50mL乙酸乙酯再次萃取水相2次。合并有机相，用50mL的蒸馏水洗涤4次，用硫酸镁干燥，在40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。如此得到180mg白色夹层状物，在沉积在板上的硅胶上对各90mg的两个部分(两块板)进行色谱提纯[(硅胶厚1mm，1个板20×20cm，洗脱二氯甲烷-甲醇(95-5体积))]。在相当于吸附目标化合物的区域用紫外线定位后，将此区刮掉，在烧结玻璃上用10mL乙酸乙酯洗涤收集的硅胶10次。合并过滤液，在40℃下减压(2.7kPa)浓缩至干。如此得到113mg白色夹层状的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,10β-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制备保持在氩气气氛和搅拌下，在接近20℃的温度下，向1.041g的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-7β-甲硫基甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在100mL无水乙醇的溶液里加入100mL阮内活化镍的悬浮液(由80mL的约50％的商品水悬浮液，相继用100mL蒸馏水洗涤15次和用150mL乙醇洗涤4次，使pH值接近于7而得到)。在接近20℃的温度下，保持搅拌反应介质7天，然后在烧结玻璃上过滤。用100mL乙醇洗涤烧结玻璃3次，合并过滤液，在40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到821mg白色夹层状物，在直径2.5cm的柱子中的75g硅胶(0.063-0.2mm)上对其进行色谱提纯[洗脱二氯甲烷-乙酸乙酯(90-10体积)]，每5ml分部收集。将只含有目标产物的级分合并，在40℃下减压(2.7kpa)浓缩至干。如此得到228mg白色夹层状3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-7β-甲硫基甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制备保持在氩气气氛和搅拌下，在接近20℃的温度下，向5g的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1(2R,4S,5R)-,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,7β-二羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在165mL二甲基亚砜中的溶液里加入3.35mL醋酸和11.5mL醋酸酐。在接近20℃的温度下，保持反应介质搅拌3天，然后倒入500mL二氯甲烷中。然后在良好的搅拌下加入100mL饱和碳酸钾水溶液，使pH值接近于7。搅拌10分钟后，倾析分离有机相，用250mL二氯甲烷再次萃取水相2次。合并有机相，用100mL蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥，在40℃减压(2.7kPa)浓缩至干。得到9.5g淡黄色油状物，在直径3cm的柱子中的250g硅胶(0.063-0.4mm)上对其进行色谱提纯[洗脱二氯甲烷-甲醇(99-1体积)]，每50mL分部收集。将只含有目标产物的级分合并，在40℃下减压(2.7kPa)浓缩至干。如此得到3.01g白色夹层状的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-7β-甲硫基甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,7β-二羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制备保持在氩气气氛和搅拌下，在接近0℃的温度下，向20g的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-1β-羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在200mL无水二氯甲烷中的溶液里滴加220mL三乙胺-氟化氢(1-3mol)配合物。将反应介质加热至接近20℃的温度，在此温度下保持3小时，倒入4L饱和碳酸氢钠水溶液中。如此将反应介质的pH值调整到大约7。搅拌10分钟后，倾析分离有机相，用100mL二氯甲烷萃取水相2次。合并有机相，用100mL蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，在40℃下减压(2.7kPa)浓缩至干。如此得到17.4g白色夹层状的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,7β-二羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-1β-羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以在国际专利申请PCT WO 95/11241中所述的条件下制备。
实施例2在接近20℃的温度下，搅拌40mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10α-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在0.84mL的含有1％水的0.1N盐酸乙醇中的溶液2小时，然后加入1mL饱和碳酸氢钠水溶液和2mL二氯甲烷。在接近20℃的温度下搅拌5分钟，倾析分离有机相。用2mL二氯甲烷再次萃取水相2次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，并在40℃下减压(2.7kPa)浓缩至干。得到38mg白色夹层状物，在沉积在板上的硅胶上对其进行色谱提纯[硅胶厚1mm，1个板20×20cm，洗脱二氯甲烷-甲醇(95-5体积)]。在相当于吸附目标化合物的区域用紫外线定位后，将此区刮掉，在烧结玻璃上用2mL乙酸乙酯洗涤收集的硅胶10次。合并过滤液，在20℃下减压(2.7kPa)浓缩至干。如此得到14mg白色夹层状的3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R,3S)-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10α-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯，其特性如下
-1H核磁共振(400MHz；CDCl3；化学位移δ单位ppm；偶合常数J单位Hz)1.13(s,3H在16或17位的-CH3)；1.27(s,3H在16或17位的-CH3)；1.39[s,9H-C(CH3)3]；1.72(s,3H:-CH3)；1.76(s,1H在1位的OH)；1.78和2.78(2mt，每个1H在6位的-CH2-)；2.03(s,3H:-CH3)；2.27和2.37(2dd,J=16和9，每个1H在14位-CH2-)；2.38(s,3H:-COCH3)；3.28(s,3H:-OCH3)；3.42(宽s，1H在2’位的-OH)；3.47(s,3H:-OCH3)；4.15-4.25(mt,2H在3位的-H和在7位的-H)；4.18和4.32(2d,J=8.5，各1H在20位-CH2-)；4.52(宽s,1H在10位的-H)；4.64(mt,1H在2’位的-H)；5.01(宽d,J=10,1H，在5位的-H)；5.30(宽d,J=10,1H，在3’位的-H)；5.45(d,J=10,1H:-CONH-)；5.65(d,J=7.5,1H在2位的-H)；6.15(宽t,J=9,1H在13位的-H)；7.25-7.45(mt,5H在3’位的C6H5)；7.51[t,J=7.5,2H:-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.62[t,J=7.5,1H:-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.12[d,J=7.5,2H:-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的H)。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10α-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制备在氩气气氛和搅拌下，在接近0℃的温度下，在37mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,10α-二羟基-7-β甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在0.5mL的无水二甲基甲酰胺中的溶液里加入0.5mL的碘甲烷和3.6mg的50％(重量)氢化钠在矿物油中的悬浮液。在接近0℃的温度下保持搅拌反应介质30分钟，然后加入10mL乙酸乙酯和5mL饱和氯化铵水溶液。搅拌5分钟后，倾析分离有机相，用5mL乙酸乙酯再萃取2次。合并有机相，用10mL蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤和在40℃下减压(0.27kPa)浓缩至干。得到白色夹层状物，在沉积在板上的硅胶上对其进行色谱提纯[硅胶厚1mm，1个板20×20cm，洗脱二氯甲烷-甲醇(95-5体积)]。在相当于吸附目标化合物的区域用紫外线定位后，将此区刮掉，在烧结玻璃上用2mL乙酸乙酯洗涤收集的硅胶10次。合并过滤液，在20℃下减压(2.7kPa)浓缩至干。如此得到26mg白色夹层状的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10α-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
式中Z表示通式(Ⅱ)基团的通式(Ⅰ)的新型化合物表现出对异常细胞增生有明显的抑制活性，其治疗性可以治疗具有与异常细胞增生有关的病理状态的疾病。这些病理症状包括各种组织和/或器官的恶性及良性的细胞异常增生，这包括但不限于肌肉组织、骨组织或结缔组织、皮肤、大脑、肺、性器官、淋巴系统或肾、乳腺或血液细胞、肝脏、消化道、胰腺、甲状腺或肾上腺。这些病理状态还包括牛皮癣、实体肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、肾癌或睾丸癌、皮肤多发性出血性肉瘤、胆管癌、绒膜癌、成神经细胞瘤、威尔姆斯瘤、淋巴网状细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴白血病、急性或慢性粒状细胞淋巴瘤。本发明的新型化合物特别可用于治疗卵巢癌。本发明的化合物可以用来预防或延缓病理状况的显现或再显现，或者用来治疗这些病理状况。
本发明的化合物可以按照适用于所选给药途径的不同形式给药，优选是非肠道途径。经非肠道途径给药包括静脉内、腹膜内、肌肉内或皮下给药。最为优选的是腹膜内给药或静脉内给药。
本发明还包括含有足可以用于治疗人类或畜类的数量的至少一种通式(Ⅰ)化合物的药物组合物。该组合物可以按照常规的方法制备，使用一种或几种可药用的助剂、载体或赋形剂。常用的载体包括稀释剂、灭菌的水介质和各种无毒的溶剂。该组合物优选具有溶液或水悬浮液、可注射的溶液的形式，它们可以含有乳化剂、着色剂、防腐剂或稳定剂。但是，该组合物也可以呈可以口服的片剂、丸剂、粉剂或颗粒的形式。
助剂或赋形剂的选择可以由化合物的溶解度、化学性质、服用的特定方式和良好的制药实践来确定。
为了进行肠道外给药，可以使用灭菌的水性或非水性溶液或悬浮液。为了制备非水性溶液或悬浮液，可以使用天然植物油，如橄榄油、芝麻油或者石蜡油或可注射的有机酯如油酸乙酯。灭菌水性溶液可以由溶解于水的可药用盐的溶液构成。在比如通过足够数量的氯化钠和葡萄糖将pH值适当地调节和达到等渗性的情况下，水溶液适合于静脉内给药。灭菌可以通过加热或其它不妨碍组合物的手段进行。
当然，加入到本发明组合物中的各种物质应该是纯的而且在使用数量下是无毒的。
该组合物可以含有至少0.01％的活性治疗化合物。在组合物中活性化合物的数量要使得可以开出适当的剂量。对于非肠道途径给药。该组合物优选制成含有大约0.01-1000mg活性化合物的单位剂量形式。
此治疗可以与其它的治疗手段协同进行，这包括抗肿瘤药、单克隆抗体、免疫治疗或放疗或生物应答调节剂。应答调节剂包括但不限于淋巴因子和细胞因子如白细胞介素、干扰素(α、β或δ)和TNF。可用于由于细胞非正常增生所引起的疾病治疗的其它化疗药物包括但不限于烷基化剂，如氮芥类如氮芥、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安、亚硝基脲类如卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀和链佐星三氮烯类如达卡巴嗪，抗代谢剂如叶酸类似物像甲氨蝶呤，嘧啶类类似物如氟尿嘧啶、阿糖胞苷，嘌呤类似物如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤，天然产物比如长春花碱类似物如长春花碱、长春新碱和vendesine，表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙，抗生素比如更生霉素、柔红霉素、阿霉素、博莱霉素、光辉霉素和丝裂霉素，酶类比如L-天门冬酰胺酶，各种药剂，比如铂的配位化合物如顺铂、取代的脲类比如羟基脲、甲基肼衍生物如甲基苄肼、肾上腺皮质抑制素如米托坦和氨基格鲁米特、激素和拮抗剂如肾上腺皮质甾类比如强的松、孕激素如已酸羟孕酮、乙酸甲氧孕酮和乙酸甲地羟孕酮、雌激素如二乙基已烯雌酚、乙炔雌二醇、抗雌激素如他莫昔芬、雄激素如丙酸睾丸酮和氟羟甲睾酮。
实施本发明方法所使用的剂量是要使得能进行预防性治疗或取得最大的治疗响应。按照服用的形式、所选择的具体产品和待治疗的主体的个体因素不同而变化。一般说来，该剂量应该是治疗由于细胞异常增生所引起的疾病的有效量。本发明的化合物也可以按需要分几次服用，以得到所需的治疗效果。某些病人可能对比较大的或比较小的剂量作出迅速地反应，然后需要比较小的或零维持剂量。一般说来，在开始治疗时将使用小的剂量，如果需要的话，越来越加大剂量，直至达到最佳效果。对于另外一些病人，应该服用每天1-8次，优选1-4次的维持剂量，要按照病人的生理状况来决定。对于某些病人只需要每天服用1-2次也是可能的。
对于人类来说，剂量一般为0.01-200mg/kg。通过腹膜内给药时，剂量一般为0.1-100mg/kg，优选0.5-50mg/kg，特别是1-10mg/kg。通过静脉内给药时，剂量一般是0.1-50mg/kg，优选0.1-5mg/kg，更特定是1-2mg/kg。当然，为了选择更适合的剂量，应该考虑给药途径、病人体重、其一般的健康状态、年龄和各种可能影响治疗效果的因素。
下面的实施例说明本发明的组合物。
实施例将40mg在实施例1中得到的化合物溶解于1mL Emulphor EL 620和1mL乙醇中，然后加入18mL生理血清稀释该溶液。
通过注入到生理溶液，在1小时内经灌注将该组合物给予病人。
权利要求
1．如下通式的新型紫杉类化合物
式中Z表示氢原子或如下通式的基团
式中R1表示任选地被一个或多个相同或不同的选自下面的原子或基团取代的苯甲酰基卤原子、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基或者三氟甲基、噻吩甲酰或呋喃甲酰，或者是基团R2-O-CO-，其中R2表示一含有1-8个碳原子的烷基、含有2-8个碳原子的链烯基、含有3-8个碳原子的炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、含有7-10个碳原子的双环烷基，这些基团可以任选地被选自下面的一个或多个取代基取代卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪-1-基(可以任选地被含有1-4个碳原子的烷基或其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基在4-位上取代)、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、苯基(可以任选地被一个或多个选自卤原子、含有1-4个碳原子的烷基、或含有1-4个碳原子的烷氧基的原子或基团取代)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基，-任选地被一个或多个选自下面的原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基卤原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基或者是优选自呋喃基和噻吩基的5元芳杂环基团，-或者任选地被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基取代的含有4-6个碳原子的饱和杂环基团，R3表示含有1-8个碳原子的直链或支链的烷基、含有2-8个碳原子的直链或支链的烯基、含有2-8个碳原子的直链或支链的炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、任选地被一个或多个选自下面的原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基卤原子和烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟基烷基、巯基、甲酰基、乙酰基、乙酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或者含有一个或多个选自氮、氧或硫原子的相同或不同杂原子的5元芳杂环、这些芳杂环可以任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧羰基的取代基所取代，条件是在苯基、α-或β-萘基和芳杂环基的取代基、烷基和其它基团的烷基部分都含有1-4个碳原子，以及烯基和炔基含有2-8个碳原子，而芳基是苯基或α-或β-萘基，R4表示羟基或含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基、含有3-6个碳原子的直链或支链的链烯氧基、含有3-6个碳原子的直链或支链的炔氧基、含有3-6个碳原子环烷氧基、含有3-6个碳原子环烯氧基、其烷酰基部分含有3-6个碳原子的直链或支链的链烷酰氧基、其烯酰基部分含有3-6个碳原子的直链或支链的链烯酰氧基、其炔酰基部分含有3-6个碳原子的直链或支链的链炔酰氧基、其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基乙酰基、其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链的烷硫基乙酰基、其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧羰氧基，这些基团任选地被一个或多个卤原子或含有1-4个碳原子的烷氧基、含有1-4个碳原子的烷硫基或羧基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或N,N-二烷基氨基甲酰基取代，其中每个烷基部分含有1-4个碳原子或者和与之相连的氮原子一起形成5元或6元饱和杂环基，该杂环可以任选地含有选自氧、硫或氮的第二个杂原子，并任选地被含有1-4个碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基所取代，或者R4表示苯甲酰氧基或其杂环部分代表含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6元芳杂环的杂环羰氧基，R5表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，它可以任选地被含有1-4个碳原子的烷氧基、含有3-6个碳原子的链烯氧基、含有3-6个碳原子的炔氧基取代，含有3-6个碳原子的环烷氧基、含有3-6个碳原子的环烯氧基，这些基团可任选地被一个或多个卤原子或含有1-4个碳原子的烷氧基、含有1-4个碳原子的烷硫基，或羧基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或N,N-二烷基氨基甲酰基取代，其中每个烷基部分含有1-4个碳原子或者和与之相连的氮原子一起形成5元或6元饱和杂环基，该杂环可以任选地含有选自氧、硫或氮的第二个杂原子，并任选地被含有1-4个碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基所取代。
2．如权利要求1的新型紫杉类化合物，其中Z表示氢原子或通式(Ⅱ)的基团，式(Ⅱ)中R1表示苯甲酰基或基团R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示含有1-6个碳原子的烷基、含有2-6个碳原子的链烯基、含有3-6个碳原子的环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基或三氟甲基取代的苯基，或者呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4表示羟基或含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，R5表示含有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。
3．如权利要求1的新型紫杉类化合物，其中Z表示氢原子或通式(Ⅱ)的基团，式(Ⅱ)中R1表示苯甲酰基或基团R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4表示羟基或甲氧基，R5表示甲氧基。
4．如权利要求1、2或3的式中Z表示通式(Ⅱ)的基团的化合物的制备方法，其特征在于，将如下通式的化合物用通式(Ⅳ)的酸或该酸的衍生物酯化
式中的R4和R5如在权利要求1、2或3中所定义，R4还可以表示选自烷氧基乙酰基的羟基保护基，
其中，R1和R3如权利要求1、2或3中所定义，R6可以表示氢原子而R7表示羟基保护基，或者R6和R7一起形成5元或6元的饱和杂环，得到如下通式的酯
其中的R1、R3、R4、R5、R6和R7如前面所定义，然后用氢原子取代R7和/或R6及R7表示的保护基，以及任选地用羟基取代R4基团。
5．如权利要求4的方法，其特征在于，在缩合剂及活化剂存在下，在有机溶剂中，在-10℃至90℃的温度下，借助于通式(Ⅳ)的酸进行酯化反应。
6．如权利要求4的方法，其特征在于，在活化剂存在下，在有机溶剂中，在0-90℃的温度下，借助于对称酸酐形式的通式(Ⅳ)的酸进行酯化反应。
7．如权利要求4的方法，其特征在于，在碱存在下，在有机溶剂中，在0-80℃的温度下，借助于任选就地制备的呈酰卤或与脂族酸或芳族酸的混合酸酐形式的通式(Ⅳ)的酸进行酯化反应。
8．如权利要求4的方法，其特征在于，用氢原子代替保护基R7和/或R6及R7可以根据其性质的不同，按照如下的方法进行1)当R6表示氢原子，R7表示羟基保护基时，用氢原子代替保护基可以借助于单独使用或混合使用的无机酸或有机酸，在选自醇类、醚类、酯类、脂族烃、卤代脂族烃、芳族烃或腈类的有机溶剂中，在-10℃至60℃的温度下进行，2)当R6和R7一起形成如下通式的饱和5元或6元杂环时，用氢原子代替由R6和R7形成的保护基可以根据R1、R8和R9的含义不同，分别按照如下的方式进行
式中，R1如前面所定义，R8和R9相同或不同表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，或者其烷基部分含有1-4个碳原子、芳基部分表示任选地被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基烷基，或者表示任选地被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基取代的苯基的芳基，或者R8表示含有1-4个碳原子的烷氧基或三卤甲基或被三卤代甲基取代的苯基，R9表示氢原子，或者R8与R9一起和与它们相连的碳原子形成4元至7元环a)当R1表示叔丁氧羰基，R8和R9相同或不同表示烷基或芳烷基或芳基时，或者R8表示三卤甲基或被三卤甲基取代的苯基，而R9表示氢原子，或者R8与R9一起形成4至7元环时，用无机酸或有机酸，任选地在如醇的有机溶剂中对通式(Ⅴ)的酯进行处理得到了通式(Ⅶ)的产物
其中，R3、R4和R5如前面所定义，使用苯环可任选地被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或如下通式的化合物酰化R2-O-CO-X(Ⅷ)其中R2如前面所定义，X表示卤原子或残基-O-R2或-O-CO-O-R2，得到式中Z表示通式(Ⅱ)的基团的权利要求1、2或3中的化合物。b)当R1表示任选地被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基，或者式中R2如前面所定义的R2-O-CO-基，R8表示氢原子或含有1-4个碳原子的烷氧基，或者被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基，以及R9表示氢原子时，用氢原子取代由R6和R7形成的保护基，在单独或混合使用化学当量或催化量的无机酸或有机酸存在下，在选自醇类、醚类、酯类、脂族烃、卤代脂族烃和芳族烃的有机溶剂中，在-10℃至60℃的温度下进行。
9．如权利要求1、2或3的式中Z表示氢原子或通式(Ⅱ)基团的化合物的制备方法，其特征在于，通过如下通式(Ⅸ)的化合物与如下通式(Ⅹ)的化合物反应，然后任选地用在权利要求8所叙述的条件下取代Z1表示或携带的保护基而得到R’4-X1(Ⅸ)式中R’4如R’4-O，与在权利要求1、2或3中的R4相同，X1表示卤素，
式中，R5如权利要求1、2或3中所定义，Z1表示氢原子或羟基保护基，或者如下通式的基团
式中，R1和R3如权利要求1、2或3中所定义，而R6表示氢原于R7表示羟基保护基，或者R6和R7一起形成饱和5元或6元杂环。
10．如权利要求9的方法，其特征在于，通式(Ⅸ)的化合物与通式(Ⅹ)化合物的反应，是在借助于碱金属氢化物、碱金属氨基化物或碱金属烷基化物，将在10-位置的羟基官能团金属化以后，在选自二甲基甲酰胺或四氢呋喃的有机溶剂中，在0-50℃的温度下进行的。
11．3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R,3S)-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,10α-二羟基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
12．3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基-(2R,3S)-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10α-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
13．药物组合物，其特征在于，它含有至少一种式中Z表示通式(Ⅱ)基团的如权利要求1、2或3的化合物，同时含有一种或几种可药用的稀释剂或助剂，并任选地含有一种或几种相容而有药学活性的化合物。
14．药物组合物，其特征在于，它含有至少一种如权利要求11的化合物，同时含有一种或几种可药用的稀释剂或助剂，并任选地含有一种或几种相容而有药学活性的化合物。
15．药物组合物，其特征在于，它含有至少一种如权利要求12的化合物，同时含有一种或几种可药用的稀释剂或助剂，并任选地含有一种或几种相容而有药学活性的化合物。
全文摘要
通式(Ⅰ)的新型紫杉类化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。通式(Ⅰ)中Z表示氢原子或通式(Ⅱ)的基团,式(Ⅱ)中R
文档编号C07D305/14GK1210525SQ97192042
公开日1999年3月10日 申请日期1997年3月5日 优先权日1996年3月6日
发明者H·伯查德, J－D·布尔扎特, A·康莫肯 申请人:罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司