专利名称：新颖的对苯二甲酰胺衍生物的利记博彩app
背景技术：
发明领域本发明涉及新颖的对苯二甲酰胺衍生物，特别是下式1的新颖的对苯二甲酰胺衍生物，涉及它的药学上可接受的盐，作为抗病毒剂，对包括HIV和HBV在内的多种病毒增殖具有显著的抑制作用，还涉及它的制备方法。
其中R1和R2独立代表一个基团，选自氢原子；苯基；苄基；C1-C6烷基；取代的C1-C4烷基，其中的取代基选自二(C1-C4烷基)氨基、乙酰氨基和杂环；C1-C5羟基烷基；取代的C1-C4羟基烷基，其中的一个或两个适合的取代基选自苯基、苄基、C1-C4羟基烷基和C1-C7烷基；C2-C6烷氧基烷基；二(C2-C6烷氧基)烷基；C2-C5(羟基烷氧基)烷基；其条件是R1和R2不同时代表氢原子；在R1或R2是氢原子的情况下，其立体专一性可以是(R)型或(S)型；而且，R1和R2可以与一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子结合，构成五元或六元杂环，其中该杂环可以被一个取代基取代，取代基选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C3-C5(羟基烷氧基)烷基、C2-C5羟基烷基、C1-C3烷基取代的C1-C4羟基烷基、C1-C4二羟基烷基和C1-C3烷基取代的C1-C4二羟基烷基；
R3代表C1-C4烷基；而且，上述烷基包括直链或支链烷基或环烷基。
现有技术的说明世界上约有三亿人感染有乙型肝炎病毒(以下称之为“HBV”)，它是导致肝炎的主要病毒之一，长期感染会引发肝硬化和肝细胞癌。迄今，很多研究人员把注意力集中在HBV与肝病的关系及其分子生物学特征上。已经研制出一些预防感染的疫苗，但是尚不存在有效的治疗乙型肝炎病毒感染的疗法。
过去的几年中，据报道，主要作为抗AIDS(获得性免疫缺陷综合征)剂而研制出来的某些核苷类化合物是有效的HBV抑制剂(《有机化学杂志》1992，第57卷，2217)。不过已经证明，这些核苷类化合物作为有效的抗乙型肝炎病毒药物是不可取的，原因在于药物成本高、有副反应和毒性作用。
在这种情形下，迫切需要研制出非核苷类化合物的乙型肝炎药物，并同样对HBV具有显著的抗病毒作用。最近，有报道说喹诺酮类(欧洲未审查专利第563732和563734号)和环烯醚萜类(韩国未审查专利第94-1886号)具有抗HBV活性，但是研究尚未取得令人瞩目的明显进展。
为了克服常规药物的副作用和毒性，研制出一些有效的对HBV具有显著抗病毒作用的非核苷类化合物，本发明人进行了广泛研究。结果，发明人完成了本发明，其中的对苯二甲酰胺衍生物是具有上式1特殊结构的非核苷类化合物，发现它对HBV的增殖具有潜在的抑制作用，其作用范围也包括人免疫缺陷病毒(以下称之为“HIV”)和其他病毒。
例如，HBV是一种不同于HIV的病毒，但在增殖过程中，它们具有共同的复制过程，即逆转录步骤，所得RNA-DNA杂化体的RNA模板被裂解。由于按照本发明的式1的对苯二甲酰胺衍生物具有抑制该增殖过程的机理，可以将其研制成有效的抗包括HBV和HIV在内的多种病毒增殖的抑制剂。
发明概述因此，本发明的一个目的是提供下式1的新颖的对苯二甲酰胺衍生物、它的药学上可接受的盐，作为抗病毒剂，对包括HIV和HBV在内的多种病毒增殖具有显著的抑制活性，还提供了它的制备方法。
发明的详细说明本发明涉及下式1的新颖的对苯二甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐。
其中R1、R2和R3是分别定义同上的。
按照本发明，优选的式1对苯二甲酰胺衍生物如下上述R1和R2之一为氢原子，另一个为C1-C3烷氧基C1-C4烷基；二(C2-C5烷氧基)C1-C4烷基；1，3-二氧戊环-2-基-甲基；四氢呋喃-2-基-甲基；2-(吗啉-4-基)乙基；3-(吗啉-4-基)丙基；2-(哌啶-1-基)乙基；二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；2-(乙酰氨基)乙基；2-羟基乙基；或取代的2-羟基乙基，其中一个或两个适合的取代基选自苯基、苄基、C1-C3羟基烷基和C1-C5烷基，上述R1和R2之一为C1-C3烷基，另一个为二(C1-C3烷氧基)C2-C3烷基；1，3-二氧戊环-2-基-甲基；四氢呋喃-2-基-甲基；2-(吗啉-4-基)乙基；3-(吗啉-4-基)丙基；2-(哌啶-1-基)乙基；2-羟基乙基；二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；或2-(乙酰氨基)乙基，上述R1和R2同时为C1-C3烷基、羟基乙基或2-羟基丙基，上述R1和R2与一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子结合，构成杂环，例如吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪环，特别是在哌嗪环的情况下，它选择性地被下列基团取代氢原子、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5羟基烷基、C2-C4二羟基烷基、C3-C5(羟基烷氧基)烷基、C1-C3烷基取代的C1-C4羟基烷基、(2R)-3-羟基-2-甲基丙基或(2S)-3-羟基-2-甲基丙基。
按照本发明，更优选的式1对苯二甲酰胺衍生物如下R1为2-羟基乙基，R2为氢原子、甲基、乙基或异丙基，R1和R2同时为2-羟基乙基、2-羟基丙基、乙基或异丙基，R1为氢原子，R2为取代的2-羟基乙基，并显示出(R)型或(S)型的立体专一性，其中的一个取代基特别例如1位或2位的甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基或羟甲基，或者R2为取代的2-羟基乙基，其中的两个取代基特别例如1位甲基、乙基或羟甲基，R1为氢原子或2-甲氧基乙基，R2为2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基或3-异丙氧基丙基，R1为氢原子或甲基，R2为2，2-二甲氧基乙基、2，2-二乙氧基乙基、1，3-二氧戊环-2-基-甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、3-(吗啉-4-基)丙基或2-(哌啶-1-基)乙基，R1为氢原子、甲基或乙基，R2为2-(二甲氨基)乙基、2-(二乙氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、3-(二乙氨基)丙基或2-(乙酰氨基)乙基，R1和R2与氮原子一起构成杂环，例如吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪环，R1和R2构成哌嗪环，其中的4位氮原子选择性地被下列基团取代甲基、乙基、异丙基、环丙基、环戊基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、2，2-二甲基-3-羟基丙基、(2R)-3-羟基-2-甲基丙基、(2S)-3-羟基-2-甲基丙基或2-(2-羟基乙氧基)乙基，特别优选的式1的对苯二甲酰胺衍生物中，R1和R2都是定义同上的，R3为异丙基。
按照本发明，上式1的对苯二甲酰胺的典型例子如下1-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(1号化合物)，1-[N-(3-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(2号化合物)，1-[N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(3号化合物)，1-[N-(5-羟基戊基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(4号化合物)，1-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(5号化合物)，1-[N-乙基-N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(6号化合物)，1-[N-(2-羟基乙基)-N-丙基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(7号化合物)，1-[N-(2-羟基乙基)-N-(1-甲基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(8号化合物)，1-[N-丁基-N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(9号化合物)，1-[N-苄基-N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(10号化合物)，1-[N-(2-羟基乙基)-N-苯基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(11号化合物)，1-[N，N-双(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(12号化合物)，1-[N，N-二乙基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(13号化合物)，1-[N，N-双(1-甲基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(14号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-(N-甲基-N-丙基氨基甲酰基)苯(15号化合物)，1-[N，N-双(2-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(16号化合物)，
1-[N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(17号化合物)，1-[N-乙基-N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(18号化合物)，1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(19号化合物)，1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]-4-甲基哌嗪(20号化合物)，4-乙基-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(21号化合物)，4-环戊基-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(22号化合物)，1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]-4-丙基哌嗪(23号化合物)，1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪(24号化合物)，4-环丙基-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(25号化合物)，4-(2-羟基乙基)-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(26号化合物)，4-(3-羟基丙基)-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(27号化合物)，4-[(2R)-3-羟基-2-甲基丙基]-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(28号化合物)，4-[(2S)-3-羟基-2-甲基丙基]-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(29号化合物)，4-(2，2-二甲基-3-羟基丙基)-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(30号化合物)，4-(2，3-二羟基丙基)-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(31号化合物)，4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(32号化合物)，1-[4-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]-4-(2-羟基乙基)哌嗪(33号化合物)，1-[N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(34号化合物)，1-[N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(35号化合物)，1-[N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(36号化合物)，1-[N-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(37号化合物)，1-[N-[(1S)-2-羟基-1-(1-甲基乙基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(38号化合物)，1-[N-[(1R)-2-羟基-1-(1-甲基乙基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(39号化合物)，1-[N-[2-羟基-1-(1-甲基乙基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(40号化合物)，1-[N-[(1S)-1-乙基-2-羟基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(41号化合物)，1-[N-[(1R)-1-乙基-2-羟基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(42号化合物)，1-[N-(1-乙基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(43号化合物)，1-[N-[(1S)-2-羟基-1-(2-甲基丙基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(44号化合物)，1-[N-[(1R)-2-羟基-1-(2-甲基丙基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(45号化合物)，
1-[N-[(1S)-2-羟基-1-(1-甲基丙基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(46号化合物)，1-[N-[(1S)-1-(环己基甲基)-2-羟基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(47号化合物)，1-[N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(48号化合物)，1-[N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(49号化合物)，1-[N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(50号化合物)，1-[N-[(1R)-1-苄基-2-羟基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(51号化合物)，1-[N-[双(羟甲基)甲基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(52号化合物)，1-[N-[1，1-双(羟甲基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(53号化合物)，1-[N-[1，1-双(羟甲基)丙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(54号化合物)，1-[N-[三(羟甲基)甲基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(55号化合物)，1-[N-[(2S)-2-羟基丙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(56号化合物)，1-[N-[(2R)-2-羟基丙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(57号化合物)，1-[N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(58号化合物)，1-[N-(2-羟基-2-苯基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(59号化合物)，1-[N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(60号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯(61号化合物)，1-[N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(62号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基甲酰基]苯(63号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-(3-甲氧基丙基)氨基甲酰基]苯(64号化合物)，1-[N-(3-乙氧基丙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(65号化合物)，1-[N-(3-异丙氧基丙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(66号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[3-(乙烯氧基)丙基]氨基甲酰基]苯(67号化合物)，1-[N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(68号化合物)，1-[N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(69号化合物)，1-[N-(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(70号化合物)，1-[N-[(1，3-二氧戊环-2-基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(71号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基]苯(72号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨基甲酰基]苯(73号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨基甲酰基]苯(74号化合物)，
1-[N-[(呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(75号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-(吗啉-4-基-羰基)苯(76号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-(硫代吗啉-4-基-羰基)苯(77号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-(噻唑烷-3-基-羰基)苯(78号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基]苯(79号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基甲酰基]苯(80号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基]苯(81号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酰基]苯(82号化合物)，1-[N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(83号化合物)，1-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(84号化合物)，1-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(85号化合物)，1-[N-[2-(二乙氨基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(86号化合物)，1-[N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(87号化合物)，1-[N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-乙基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(88号化合物)，1-[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(89号化合物)，1-[N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(90号化合物)，1-[N-[3-(二乙氨基)丙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(91号化合物)，1-[N-[2-(乙酰氨基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯(92号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-(哌啶-1-基-羰基)苯(93号化合物)，4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-(吡咯烷-1-基-羰基)苯(94号化合物)。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，按照本发明的上式1的对苯二甲酰胺衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的酸加成盐。例如，酸加成盐可以包括无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸或硫酸)或有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、柠檬酸、马来酸或甲磺酸)的盐。
由于按照本发明的上式1的对苯二甲酰胺衍生物具有潜在的抗HBV和HIV增殖的作用，因此它在临床上可用作抗乙型肝炎剂和抗AIDS剂。
因此，本发明包括药物组合物，该组合物含有上式1的对苯二甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐作为活性成分。
当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(例如片剂、胶囊剂、锭剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(例如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏、乳膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、加溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药。如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
而且，上式1的对苯二甲酰胺衍生物用于患者的临床剂量可以根据活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率、和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式1的对苯二甲酰胺衍生物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明也包括制备上式1的本发明的对苯二甲酰胺衍生物的方法。对苯二甲酰胺衍生物可以按照下列反应流程1、2和3制备。
下列反应流程1是一幅流程图，表示了制备上式1的对苯二甲酰胺衍生物为所需产物的方法，该方法是使式2化合物与某些胺化合物反应。
其中R1、R2和R3是分别定义同上的。按照反应流程1，式2的对苯二甲酸衍生物与某些酰氯(例如新戊酰氯)反应，生成具有良好反应性的酸酐；然后，该中间体进一步与式3的胺化合物反应，得到上式1的对苯二甲酰胺衍生物为所需产物。该反应是在0-30℃下、6小时内、在常规的有机叔碱的存在下完成的，碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、2，6-二甲基吡啶或吡啶。优选使用单一的溶剂或共溶剂，选自氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
另一种直接制备上式1的对苯二甲酰胺衍生物为所需产物的方法是通过下式4的化合物与某些胺化合物的反应，下式4化合物是用在上述反应流程1中的式2化合物前体，下列反应流程2阐述了这种制备方法。也就是说，这种方法具有减少一个原料制备步骤的优点。
反应流程2
其中R1、R2和R3是分别定义同上的。
按照反应流程2，反应在式3的胺化合物与式4的对苯二甲酸酯衍生物的甲基酯基团之间的直接亲核取代作用下进行。由于反应流程2的反应性相对低于使用了具有良好反应性的酸酐的反应流程1，应当要求更剧烈的反应条件。
亲核取代反应在40-90℃下、20小时内完成，并使用某些醇性溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)或极性有机溶剂(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)。
而且，用在反应流程1和2中的式3的胺化合物还是打算向式1的对苯二甲酰胺衍生物引入取代基R1和R2、以得到所需产物的试剂。本发明所属领域的普通技术人员通过选自所需的取代基，可以较为容易地使用某些适当的胺化合物。
而且，在R1和R2与氮原子结合构成哌嗪环的情况下，除了反应流程1和2以外，所需产物还可以按照下列反应流程3进行制备。
反应流程3
其中
R3与式1所定义的相同；R4代表氢原子、C1-C5烷基、C3-C5环烷基、C1-C5羟基烷基、C2-C5二羟基烷基、C2-C5(羟基烷氧基)烷基、C1-C3烷基取代的C1-C4羟基烷基、(2R)-3-羟基-2-甲基丙基或(2S)-3-羟基-2-甲基丙基；X代表卤原子。
反应以这样一种方式进行作为反应流程1原料的式2的对苯二甲酸衍生物与某些酰氯(例如新戊酰氯)反应，生成具有良好反应性的酸酐；然后，该中间体进一步与式5的哌嗪反应，得到上述式1a的对苯二甲酰胺衍生物，为所需产物。该反应是在0-30℃下、6小时内、在过量式5的哌嗪或常规的有机叔碱的存在下完成的，碱例如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉或2，6-二甲基吡啶。优选使用选自二氯甲烷、氯仿或乙腈的溶剂。
另外，在打算向哌嗪环4位引入其他不同取代基的情况下，该取代反应是在式1a的对苯二甲酰胺衍生物与式6的卤素化合物之间进行的。优选在极性溶剂中进行该取代反应，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。反应是在50-110℃下、30小时内定量进行的，并在有机叔碱的存在下，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或2，6-二甲基吡啶。
而且，在基于反应流程1和2的制备式1化合物的方法中，每种用作原料的式2或4的化合物分别可以按照下列反应流程4制得备用。
反应流程4
其中R3与式1所定义的相同。
用于反应流程4的原料(例如式7的2-氯-3-硝基吡啶、式5的哌嗪和式9的一甲基对苯二甲酸酯)目前已有上市，易于购得。而且，式8的吡啶基哌嗪衍生物是一种文献中列举的已知化合物，按照已知方法易于制得(《医药化学杂志》1994，第37卷，999-1014)备用。
首先，式9的一甲基对苯二甲酸酯与某些酰氯(例如新戊酰氯)反应，生成具有良好反应性的酸酐；然后，该中间体进一步与式8的吡啶基哌嗪衍生物反应，得到上述式10的包含硝基吡啶基的对苯二甲酸酯衍生物。该反应是在0-30℃下、5小时内、在有机叔碱的存在下完成的。主要用于该反应的溶剂包括某些非极性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿等。
式10化合物通过催化氢化作用还原，得到包含氨基吡啶基的式11化合物。充分进行该反应的条件是高压条件、使用氢气、在少量活性金属催化剂的存在下，例如广泛用在还原反应中的阮内镍或活性炭上的钯。多种溶剂可以用于该反应，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷氯仿或乙酸乙酯。
包含氨基吡啶基的式11化合物进一步在还原性烷基化作用下与丙酮或乙醛生成包含异丙基氨基或乙氨基的式4的对苯二甲酸酯衍生物，反应在酸性条件下、在一种选择性还原剂的存在下进行，例如氰基硼氢化钠。
充分进行该反应的条件是在某些有机酸的存在下、例如乙酸，在常规的醇性溶剂中、例如甲醇或乙醇。
当由此生成的式4的对苯二甲酸酯衍生物水解时，得到式2的对苯二甲酸衍生物，用于该反应的溶剂包括一种向低级醇中加入水而得到的共溶剂，低级醇例如甲醇、乙醇或异丙醇。水解是在40℃以下、3小时内完成的。
本发明通过下列制备例和实施例得以详细解释，但是本发明不限于这些例子。
制备例11-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪的制备将无水哌嗪(60g)溶于二氯甲烷(400ml)，然后在10-20℃下缓慢加入2-氯-3-硝基吡啶(40g)，混合物在20℃下搅拌2小时。反应完全后，反应混合物用水(300ml)洗涤三次，所分离的有机层在减压下浓缩。沉淀用水和少量乙醇洗涤，在真空中干燥，得到46g(产率87.5％)所需化合物。
m.p.79～82℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.93(s，1H)，2.95(m，4H)，3.41(m，4H)，6.71(m，1H)，8.10(m，1H)，8.30(m，1H)制备例24-[1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯的制备向一甲基对苯二甲酸酯(20g)的二氯甲烷(380ml)溶液中加入三乙胺(18.2ml)并冷却。然后，在0-5℃下向该溶液中加入新戊酰氯(15ml)，并在5℃下搅拌2小时。向该反应混合物中按顺序加入1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪(21.3g)和三乙胺(18.6ml)，混合物在5-10℃下搅拌2小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次，所分离的有机层在减压下浓缩。所沉淀的黄色固体用乙醚(250ml)处理1小时，过滤并干燥，得到17.2g(产率91％)所需化合物，为浅黄色晶体。
m.p.149～152℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ3.38(m，2H)，3.53(m，4H)，3.92(m，5H)，6.81(m，1H)，7.48(m，2H)，8.08(m，2H)，8.17(m，1H)，8.35(m，1H)制备例34-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯的制备在压力反应釜中，将4-[1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯(5g)溶于甲醇(80ml)与二氯甲烷(60ml)的共溶剂中。加入约1g阮内镍(50％水稀浆)，反应混合物充以氢气，在50-60psi下搅拌4小时。反应完全后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。浓缩的残余物用己烷和乙醚处理进行结晶，过滤、洗涤并干燥，得到4.05g(产率88％)所需化合物。
m.p.144℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ3.15(m，4H)，3.47(m，2H)，3.82～3.91(m，7H)，6.87(m，1H)，6.97(m，1H)，7.48(m，2H)，7.78(m，1H)，8.07(m，2H)制备例44-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯的制备将4-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯(4g)溶于甲醇(90ml)，然后在10℃下按顺序加入丙酮(2ml)、乙酸(5ml)和氰基硼氢化钠(2.4g)。反应混合物在10℃下搅拌4小时，再加热至20-25℃并搅拌1小时。向溶液中加入3N氢氧化钠水溶液进行中和(pH＝～8)，并逐渐加入过量水进行沉淀。混合物搅拌1小时，过滤，按顺序用水、甲醇和乙醚洗涤，并干燥，得到3.5g(产率78％)所需化合物，为白色晶体。
m.p.116～118℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.24(d，6H)，3.12(m，4H)，3.53(m，3H)，3.91(m，5H)，4.14(m，1H)，7.02(m，1H)，7.08(m，1H)，7.49(m，1H)，7.76(m，1H)，8.08(m，2H)制备例54-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸的制备将4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯(3g)溶于甲醇(47ml)，然后缓慢加入1N氢氧化钠水溶液(16ml)。溶液在20-25℃下搅拌3小时。向混合物中缓慢加入2N HCl进行中和(pH＝～5)，然后结晶状粉末沉淀出来。将该结晶状粉末过滤，用水和甲醇洗涤，并干燥，得到2.7g(产率93％)所需化合物。
m.p.215～217℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.24(d，6H)，3.17(m，4H)，3.56(m，3H)，3.93(m，2H)，6.91(m，1H)，7.03(m，1H)，7.56(m，2H)，7.87(m，1H)，8.16(m，2H)制备例64-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯的制备将4-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯(4g)溶于甲醇(80ml)，然后在0℃下加入乙醛(1.7ml)和乙酸(4ml)。溶液在0℃下搅拌30分钟。然后加入氰基硼氢化钠(2.2g)，溶液在0-5℃下搅拌2小时。逐渐加入过量水，向溶液中加入3N氢氧化钠水溶液进行中和(pH＝～8)。混合物搅拌1小时并过滤，粗的固体用甲醇和乙醚重结晶，得到3.51g(产率81％)所需化合物。
m.p.96～97℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.28(t，3H)，3.12(m，6H)，3.52(m，2H)，3.92(m，5H)，
4.18(m，1H)，6.85(m，1H)，6.96(m，1H)，7.48(m，2H)，7.70(m，1H)，8.06(m，2H)制备例74-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸的制备按照与制备例5中所述相同的程序，水解4-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯，得到所需产物。
产率91％m.p.208～209℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.30(t，3H)，3.16(m，6H)，3.48(m，2H)，3.94(m，2H)，6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.56(m，2H)，7.91(m，1H)，8.15(m，2H)实施例11-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯将4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸(1.5g)溶于二氯甲烷(50ml)，然后加入三乙胺(0.7ml)并冷却。在0-5℃下向该溶液中缓慢加入新戊酰氯(0.58ml)，混合物在5℃下搅拌2小时。然后按顺序加入三乙胺(0.7ml)和2-氨基乙醇(0.27g)，溶液在0-5℃下搅拌2小时，再缓慢加热至20-25℃并搅拌30分钟。反应混合物用水洗涤两次，溶剂在减压下浓缩。浓缩的残余物用乙醚处理进行结晶，进一步用异丙醇和乙醚进行重结晶。将重结晶产物过滤并干燥，得到1.34g(产率80％)所需化合物，为白色粉末。
m.p.182～184℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.20(d，6H)，3.07(m，4H)，3.51(m，3H)，3.58(m，2H)，3.76(m，2H)，3.85(m，2H)，6.83(m，1H)，6.94(m，1H)，7.07(m，1H)，7.36(m，2H)，7.63(m，1H)，7.77(m，2H)
实施例21-[N-(3-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例1中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用3-氨基-1-丙醇进行合成。然后将产物用乙酸乙酯和乙醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率76％m.p.110～111℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.23(d，6H)，1.80(m，2H)，3.11(m，4H)，3.50(m，3H)，3.59(m，2H)，3.72(m，2H)，3.90(m，2H)，4.15(m，1H)，6.86(m，1H)，6.97(m，1H)，7.12(m，1H)，7.44(m，2H)，7.67(m，1H)，7.78(m，2H)实施例31-[N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例1中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用4-氨基-1-丁醇进行合成。然后将产物用乙酸乙酯和异丙醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率84％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，1.51(m，2H)，1.62(m，2H)，3.10(m，4H)，3.51(m，5H)，3.73(m，2H)，3.92(m，2H)，4.13(m，1H)，6.84(m，1H)，6.95(m，1H)，7.11(m，1H)，7.45(m，2H)，7.64(m，1H)，7.79(m，2H)实施例41-[N-(5-羟基戊基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例1中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率74％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，1.42～1.51(m，6H)，3.10(m，4H)，3.50(m，5H)，3.71(m，2H)，3.91(m，2H)，4.13(m，1H)，6.82(m，1H)，6.94(m，1H)，7.10(m，1H)，7.44(m，2H)，7.64(m，1H)，7.77(m，2H)实施例51-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例1中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率77％m.p.131～132℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，3.02(s，3H)，3.11(m，4H)，3.53(m，3H)，3.72(m，2H)，3.89(m，3H)，4.15(m，1H)，6.84(m，1H)，6.95(m，1H)，7.48(m，4H)，7.68(m，1H)实施例61-[N-乙基-N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例1中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用2-(乙氨基)乙醇进行合成。然后将产物用乙酸乙酯和石油醚进行重结晶，过滤并干燥，得到所需化合物，为白色晶体。
产率86％m.p.115℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.11(t，3H)，1.20(d，6H)，3.06(m，4H)，3.31(m，2H)，3.52(m，4H)，3.68(m，2H)，3.87(m，3H)，4.14(m，1H)，6.83(m，1H)，6.93(m，1H)，7.45(m，4H)，7.66(m，1H)
实施例71-[N-(2-羟基乙基)-N-丙基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例6中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率82％m.p.79～82℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ0.77(t，3H)，1.23(d，6H)，1.56(m，2H)，3.14～3.24(m，6H)，3.53(m，4H)，3.70(m，2H)，3.89(m，3H)，4.15(m，1H)，6.91(m，1H)，6.98(m，1H)，7.46(m，4H)，7.70(m，1H)实施例81-[N-(2-羟基乙基)-N-(1-甲基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例6中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率85％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(m，12H)，3.06(m，4H)，3.51(m，6H)，3.80(m，2H)，3.91(m，2H)，4.13(m，1H)，6.90(m，1H)，6.97(m，1H)，7.47(m，4H)，7.70(m，1H)实施例91-[N-丁基-N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例6中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率75％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ0.79(t，3H)，1.21(d，6H)，1.48(m，4H)，3.20(m，6H)，3.52(m，4H)，3.70(m，2H)，3.88(m，3H)，4.13(m，1H)，6.90(m，1H)，6.97(m，1H)，7.45(m，4H)，7.70(m，1H)
实施例101-[N-苄基-N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例1中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用2-(苄氨基)乙醇进行合成。然后将产物用异丙醇和异丙醚进行重结晶，过滤并干燥，得到所需化合物。
产率81％m.p.99～101℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，3.11(m，4H)，3.53(m，3H)，3.69(m，2H)，3.81(m，2H)，3.89(m，2H)，4.58(s，2H)，6.87(m，1H)，6.96(m，1H)，7.16(m，2H)，7.28(m，1H)，7.35(m，2H)，7.44～7.52(m，4H)，7.68(m，1H)实施例111-[N-(2-羟基乙基)-N-苯基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例10中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率76％m.p.71～72℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，3.08(m，4H)，3.42(m，2H)，3.53(m，1H)，3.84(m，2H)，4.21(m，2H)，6.88(m，1H)，6.96(m，1H)，7.07(m，2H)，7.16(m，1H)，7.25(m，4H)，7.36(m，2H)，7.68(m，1H)实施例121-[N，N-双(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例10中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率83％m.p.161～162℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，3.13(m，4H)，3.41(m，2H)，3.56(m，3H)，3.70(m，5H)，3.96(m，3H)，6.89(m，1H)，6.97(m，1H)，7.49(m，2H)，7.55(m，2H)，7.68(m，1H)实施例131-[N，N-二乙基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例1中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率80％m.p.78～80℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.08(t，3H)，1.22(m，9H)，3.11(m，4H)，3.21(m，2H)，3.53(m，5H)，3.91(m，2H)，4.15(m，1H)，6.84(m，1H)，6.95(m，1H)，7.39(m，2H)，7.44(m，2H)，7.68(m，1H)实施例141-[N，N-双(1-甲基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例1中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率72％m.p.152～153℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.16(m，6H)，1.24(d，6H)，1.50(m，6H)，3.14(m，4H)，3.53(m，3H)，3.87(m，4H)，6.90(m，1H)，6.97(m，1H)，7.36(m，2H)，7.48(m，2H)，7.69(m，1H)
实施例151-[N，N-双(2-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例10中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率77％m.p.73～75℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.11(d，3H)，1.21(d，9H)，3.05(m，4H)，3.51(m，5H)，3.80(m，4H)，4.10(m，2H)，6.82(m，1H)，6.93(m，1H)，7.46(m，4H)，7.66(m，1H)实施例161-[N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例1中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率82％m.p.116℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，3.10(m，4H)，3.51(m，3H)，3.60(m，2H)，3.68(m，4H)，3.76(m，2H)，3.90(m，2H)，4.16(m，1H)，6.84(m，1H)，6.95(m，2H)，7.44(m，2H)，7.67(m，1H)，7.80(m，2H)实施例171-[N-乙基-N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例1中所述相同的程序，从4-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用2-(乙氨基)乙醇进行合成。然后将产物用乙酸乙酯和己烷进行重结晶，得到所需化合物。
产率72％
m.p.106～108℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.12(t，3H)，1.26(t，3H)，3.12(m，6H)，3.30(m，2H)，3.53(m，3H)，3.69(m，2H)，3.89(m，3H)，4.19(m，1H)，6.84(m，1H)，6.95(m，1H)，7.48(m，4H)，7.70(m，1H)实施例181-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪将4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸(1.5g)溶于二氯甲烷(50ml)，然后加入三乙胺(0.7ml)并冷却。在0-5℃下向该溶液中缓慢加入新戊酰氯(0.58ml)，混合物在5℃下搅拌2小时。加入哌嗪(0.9g)，溶液在5-10℃下搅拌3小时。反应混合物用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，溶剂在减压下浓缩。浓缩的残余物用乙醚处理进行结晶，进一步用异丙醇和乙醚进行重结晶。将重结晶产物过滤并干燥，得到1.48g(产率83％)所需化合物，为白色晶体。
m.p.175～176℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，2.51(m，1H)，2.84(m，2H)，3.03(m，6H)，3.52(m，5H)，3.80(m，2H)，3.90(m，2H)，4.13(m，1H)，6.80(m，1H)，6.93(m，1H)，7.47(m，4H)，7.66(m，1H)实施例191-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]-4-甲基哌嗪将4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸(1.2g)溶于二氯甲烷(40ml)，然后加入三乙胺(0.6ml)并冷却。在0～5℃下向该溶液中缓慢加入新戊酰氯(0.46ml)，混合物在5℃下搅拌2小时。加入三乙胺(0.6ml)和1-甲基哌嗪(0.38g)，反应混合物在5℃下搅拌2小时，再缓慢加热至20℃并搅拌30分钟。反应混合物用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，溶剂在减压下浓缩。浓缩的残余物用己烷和乙醚处理进行结晶，进一步用乙酸乙酯和异丙醚进行重结晶。将重结晶产物过滤并干燥，得到1.15g(产率78％)所需化合物，为白色粉末。
m.p.158～160℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.20(d，6H)，2.33(m，5H)，2.54(m，2H)，3.05(m，4H)，3.47(m，5H)，3.85(m，4H)，4.12(m，1H)，6.82(m，1H)，6.90(m，1H)，7.45(m，4H)，7.65(m，1H)实施例204-乙基-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪按照与实施例19中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率85％m.p.130～131℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.07(t，3H)，1.20(d，6H)，2.51(m，6H)，3.05(m，4H)，3.51(m，5H)，3.89(m，4H)，4.13(m，1H)，6.81(m，1H)，6.93(m，1H)，7.46(m，4H)，7.66(m，1H)实施例214-环戊基-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪将1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(0.5g)溶于乙腈(25ml)，然后加入N-甲基吗啉(0.17ml)和环戊基溴(0.3ml)。溶液加热至65-75℃，搅拌20小时。溶剂在减压下浓缩，然后将残余物溶于氯仿(40ml)。溶液用水洗涤两次，溶剂在减压下浓缩。浓缩的残余物用乙醚和己烷处理进行结晶，进一步用乙醇和异丙醚进行重结晶。将重结晶产物过滤并干燥，得到0.41g(产率71％)所需化合物。
m.p.181～182℃
1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，1.41(m，2H)，1.53(m，2H)，1.69(m，1H)，1.85(m，2H)，2.42(m，2H)，2.57(m，2H)，3.04(m，4H)，3.43(m，2H)，3.51(m，3H)，3.81(m，4H)，4.14(m，1H)，6.81(m，1H)，6.91(m，1H)，7.45(m，4H)，7.66(m，1H)实施例224-(2-羟基乙基)-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪按照与实施例19中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用1-(2-羟基乙基)哌嗪进行合成。然后将产物用异丙醇和乙醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率82％m.p.148～149℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.23(d，6H)，2.49(m，2H)，2.62(m，4H)，3.05(m，4H)，3.52(m，5H)，3.65(m，2H)，3.84(m，4H)，4.11(m，1H)，6.80(m，1H)，6.91(m，1H)，7.45(m，4H)，7.66(m，1H)实施例234-(3-羟基丙基)-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪将1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪(0.5g)溶于无水乙醇(25ml)，然后加入三乙胺(0.3ml)和3-溴-1-丙醇(0.5g)。溶液加热回流12小时。溶剂在减压下浓缩，然后将残余物溶于氯仿(50ml)，溶液用水洗涤两次。向氯仿溶液中加入水(40ml)、甲醇(5ml)和10％氢氧化钠水溶液(10ml)，混合物搅拌1小时。所分离的有机层用水洗涤，溶剂在减压下浓缩。浓缩的残余物用乙醚处理进行结晶，进一步用乙酸乙酯和乙醚进行重结晶，过滤并干燥，得到0.44g(产率78％)所需化合物，为白色晶体。
m.p.129℃
1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，1.76(m，2H)，2.50(m，2H)，2.68(m，4H)，3.04(m，4H)，3.51(m，5H)，3.80(m，6H)，4.12(m，1H)，6.80(m，1H)，6.91(m，1H)，7.47(m，4H)，7.65(m，1H)实施例244-[(2R)-3-羟基-2-甲基丙基]-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪按照与实施例23中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率75％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.01(d，3H)，1.20(d，6H)，2.00(m，1H)，2.50(m，2H)，2.67(m，4H)，3.05(m，4H)，3.51(m，5H)，3.79(m，6H)，4.11(m，1H)，6.81(m，1H)，6.91(m，1H)，7.45(m，4H)，7.66(m，1H)实施例254-[(2S)-3-羟基-2-甲基丙基]-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪按照与实施例23中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率72％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.02(d，3H)，1.21(d，6H)，2.01(m，1H)，2.50(m，2H)，2.67(m，4H)，3.06(m，4H)，3.50(m，5H)，3.79(m，6H)，4.10(m，1H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.47(m，4H)，7.66(m，1H)实施例264-(2，2-二甲基-3-羟基丙基)-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪按照与实施例23中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率80％
1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.04(s，6H)，1.20(d，6H)，2.51(m，2H)，2.68(m，4H)，3.06(m，4H)，3.50(m，5H)，3.79(m，6H)，4.10(m，1H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.47(m，4H)，7.66(m，1H)实施例274-(2，3-二羟基丙基)-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪按照与实施例23中所述相同的程序，从1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪开始，并使用3-溴-1，2-丙二醇进行合成。然后将产物用异丙醇和异丙醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率71％m.p.158℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，2.47(m，2H)，2.70(m，6H)，3.09(m，4H)，3.51(m，5H)，3.75(m，1H)，3.88(m，6H)，4.13(m，1H)，6.81 (m，1H)，6.91(m，1H)，7.48(m，4H)，7.66(m，1H)实施例284-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]哌嗪按照与实施例19中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率80％m.p.92～93℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，2.55(m，4H)，3.09(m，4H)，3.52(m，5H)，3.59(m，4H)，3.69(m，4H)，3.89(m，4H)，4.12(m，1H)，6.80(m，1H)，6.91(m，1H)，7.43(m，4H)，7.66(m，1H)实施例291-[4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酰基]-4-(2-羟基乙基)哌嗪按照与实施例19中所述相同的程序，从4-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用1-(2-羟基乙基)哌嗪进行合成。然后将产物用乙酸乙酯和己烷进行重结晶，得到所需化合物。
产率76％m.p.152～153℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.29(t，3H)，2.51(m，2H)，2.63(m，4H)，3.12(m，6H)，3.45(m，4H)，3.70(m，2H)，3.87(m，4H)，4.18(m，1H)，6.92(m，1H)，6.97(m，1H)，7.46(m，4H)，7.68(m，1H)实施例301-[N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯将4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸(1.5g)溶于二氯甲烷(45ml)，然后加入三乙胺(0.73ml)并冷却。在0-5℃下向该溶液中缓慢加入新戊酰氯(0.58ml)，混合物在5℃下搅拌2小时。然后按顺序加入吡啶(0.65ml)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.4g)，溶液在0-5℃下搅拌2小时，再加热至20℃并搅拌1小时。反应混合物用水洗涤两次，经无水硫酸镁干燥。然后溶剂在减压下浓缩。浓缩的残余物用乙醚处理进行结晶，进一步用乙酸乙酯和乙醚进行重结晶。将重结晶产物过滤并干燥，得到1.5g(产率84％)所需化合物。
m.p.113～115℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，1.41(s，6H)，3.10(m，4H)，3.52(m，3H)，3.68(s，2H)，3.90(m，2H)，4.14(s，1H)，6.31(s，1H)，6.85(m，1H)，6.96(m，1H)，7.45(m，2H)，7.67(m，1H)，7.77(m，2H)实施例311-[N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯将4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯(1.8g)和(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(0.71g)溶于甲醇(30ml)，加热回流12小时。反应混合物冷却，在40℃下缓慢加入过量水，以沉淀出晶体，混合物再次冷却，在20℃下搅拌1小时。过滤并用水洗涤后，所过滤的固体用异丙醇和乙醚重结晶，过滤并干燥，得到1.66g(产率83％)所需化合物。
m.p.132～133℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，1.29(d，3H)3.05(m，4H)，3.49(m，3H)，3.63(m，1H)，3.78(m，1H)，3.89(m，2H)，4.13(m，1H)，4.25(m，1H)，6.67(m，1H)，6.85(m，1H)，6.95(m，1H)，7.40(m，2H)，7.66(m，1H)，7.78(m，2H)实施例321-[N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例31中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率75％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.20(d，6H)，1.29(d，3H)，3.05(m，4H)，3.50(m，3H)，3.63(m，1H)，3.78(m，1H)，3.90(m，2H)，4.13(m，1H)，4.24(m，1H)，6.67(m，1H)，6.86(m，1H)，6.95(m，1H)，7.40(m，2H)，7.66(m，1H)，7.79(m，2H)实施例331-[N-[(1S)-2-羟基-1-(1-甲基乙基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例30中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇进行合成。然后将产物用乙醇和异丙醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率80％m.p.82～83℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ0.98(d，6H)，1.21(d，6H)，2.01(m，1H)，3.08(m，4H)，3.53(m，3H)，1.82(m，2H)，3.93(m，3H)，4.14(m，1H)，6.70(m，1H)，6.85(m，1H)，6.95(m，1H)，7.39(m，2H)，7.66(m，1H)，7.77(m，2H)实施例341-[N-[(1R)-2-羟基-1-(1-甲基乙基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例33中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率72％m.p.86～88℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ0.99(d，6H)，1.21(d，6H)，2.02(m，1H)，3.06(m，4H)，3.51(m，3H)，3.80(m，2H)，3.92(m，3H)，4.13(m，1H)，6.68(m，1H)，6.83(m，1H)，6.96(m，1H)，7.40(m，2H)，7.65(m，1H)，7.78(m，2H)实施例351-[N-[(1S)-1-乙基-2-羟基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例31中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯开始，并使用(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇进行合成。然后将产物用乙腈和异丙醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率79％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ0.97(t，3H)，1.21(d，6H)，1.73(m，1H)，1.85(m，1H)，3.06(m，4H)，3.51(m，3H)，3.81(m，2H)，3.92(m，2H)，
4.11(m，2H)，6.69(m，1H)，6.84(m，1H)，6.97(m，1H)，7.41(m，2H)，7.65(m，1H)，7.79(m，2H)实施例361-[N-[(1R)-1-乙基-2-羟基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例35中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率73％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ0.98(t，3H)，1.21(d，6H)，1.75(m，1H)，1.84(m，1H)，3.05(m，4H)，3.51(m，3H)，3.80(m，2H)，3.93(m，2H)，4.11(m，2H)，6.69(m，1H)，6.84(m，1H)，6.98(m，1H)，7.41(m，2H)，7.65(m，1H)，7.80(m，2H)实施例371-[N-(1-乙基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例35中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率84％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ0.98(t，3H)，1.21(d，6H)，1.76(m，1H)，1.84(m，1H)，3.06(m，4H)，3.51(m，3H)，3.81(m，2H)，3.92(m，2H)，4.11(m，2H)，6.69(m，1H)，6.84(m，1H)，6.97(m，1H)，7.40(m，2H)，7.66(m，1H)，7.79(m，2H)实施例381-[N-[(1S)-1-(环己基甲基)-2-羟基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯将4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸(1.5g)溶于二氯甲烷(60ml)，然后加入三乙胺(0.7ml)并冷却。在0-5℃下向该溶液中缓慢加入新戊酰氯(0.58ml)，混合物在5℃下搅拌2小时。然后按顺序加入三乙胺(1.7ml)和盐酸(S)-(+)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇(0.87g)，溶液在0℃下搅拌3小时，再缓慢加热至20℃并搅拌1小时。反应混合物用水洗涤两次，溶剂在减压下浓缩。浓缩的残余物用异丙醇和乙醚进行重结晶。将重结晶产物过滤并干燥，得到2.07g(产率80％)所需化合物。
m.p.139～140℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ0.89～1.01(m，2H)，1.22(m，9H)，1.34(m，1H)，1.45(m，2H)，1.71(m，4H)，1.81(m，1H)，3.10(m，4H)，3.51(m，3H)，3.61(m，1H)，3.76(m，1H)，3.89(m，2H)，4.13(m，1H)，4.26(m，1H)，6.59(m，1H)，6.83(m，1H)，6.95(m，1H)，7.40(m，2H)，7.67(m，1H)，7.77(m，2H)实施例391-[N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例30中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙醇进行合成。然后将产物用乙醇和石油醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率77％m.p.93～95℃1H-NMR(CDCl3)ppmδ1.21(d，6H)，3.10(m，4H )，3.51(m，3H)，3.88(m，2H)，3.96(m，2H)，4.14(m，1H)，5.20(m，1H)，6.84(m，1H)，6.94(m，1H)，7.31～7.39(m，8H)，7.65(m，1H)，7.80(m，2H)实施例401-[N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例39中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率75％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.20(d，6H)，3.09(m，4H)，3.50(m，3H)，3.88(m，2H)，3.96(m，2H)，4.13(m，1H)，5.20(m，1H)，6.84(m，1H)，6.95(m，1H)，7.30～7.39(m，8H)，7.65(m，1H)，7.80(m，1H)实施例411-[N-[双(羟甲基)甲基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例31中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯开始，并使用2-氨基-1，3-丙二醇进行合成。然后将产物用乙酸乙酯和乙醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率79％m.p.147～149℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，3.06(m，4H)，3.49(m，3H)，3.90(m，6H)，4.11(m，2H)，6.85(m，1H)，6.96(m，1H)，7.38(m，3H)，7.65(m，1H)，7.80(m，2H)实施例421-[N-[1，1-双(羟甲基)丙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例41中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率82％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ0.99(t，3H)，1.21(d，6H)，1.91(m，2H)，3.06(m，4H)，3.50(m，3H)，3.90(m，6H)，4.11(m，1H)，6.86(m，1H)，6.95(m，1H)，7.38(m，3H)，7.66(m，1H)，7.80(m，2H)
实施例431-[N-[(2S)-2-羟基丙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例31中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯开始，并使用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇进行合成。然后将产物用异丙醇和四氢呋喃进行重结晶，得到所需化合物。
产率81％m.p.135℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(m，6H)，1.29(d，3H)，3.05(m，4H)，3.50(m，3H)，3.59(m，1H)，3.72(m，2H)，3.90(m，2H)，4.13(m，1H)，4.25(m，1H)，6.67(m，1H)，6.85(m，1H)，6.95(m，1H)，7.40(m，2H)，7.66(m，1H)，7.78(m，2H)实施例441-[N-[(2R)-2-羟基丙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例43中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率74％m.p.133～134℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.20(m，6H)，1.29(d，3H)，3.04(m，4H)，3.50(m，3H)，3.60(m，1H)，3.73(m，2H)，3.91(m，2H)，4.11(m，1H)，4.25(m，1H)，6.67(m，1H)，6.85(m，1H)，6.95(m，1H)，7.40(m，2H)，7.66(m，1H)，7.78(m，2H)实施例454-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯将4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯(1.6g)溶于甲醇(35ml)，然后加入2-甲氧基乙胺(0.68g)。然后反应混合物加热回流10小时。混合物冷却，在35-40℃下向该溶液中缓慢加入过量水以沉淀出晶体后，溶液再次缓慢冷却，在10℃下搅拌1小时并过滤。所过滤的固体用一种共溶剂(水∶甲醇＝4∶1，v/v)洗涤，用异丙醇和乙醚重结晶，过滤并干燥，得到1.39g(产率78％)所需化合物。
m.p.120～121℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.23(d，6H)，3.15(m，4H)，3.38(s，3H)，3.55(m，5H)，3.64(m，2H)，3.91(m，2H)，6.55(m，1H)，6.90(m，1H)，6.99(m，1H)，7.49(m，2H)，7.70(m，1H)，7.81(m，2H)实施例461-[N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯将4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸(1.5g)溶于二氯甲烷(45ml)，然后加入三乙胺(0.7ml)并冷却。在0-5℃下向该溶液中缓慢加入新戊酰氯(0.58ml)，混合物在5℃下搅拌2小时。然后按顺序加入N，N-二异丙基乙胺(0.8ml)和双(2-甲氧基乙基)胺(0.6g)，溶液在0-5℃下搅拌2小时，再缓慢加热至20-25℃并搅拌30分钟。反应混合物用水洗涤两次，再用5％酸氢钠水溶液洗涤。然后溶剂经无水硫酸钠干燥，溶剂在减压下浓缩。浓缩的残余物用乙醚处理进行结晶，进一步用乙酸乙酯和乙醚进行重结晶。将重结晶产物过滤并干燥，得到1.65g(产率84％)所需化合物。
m.p.82～83℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，3.08(m，4H)，3.25(s，3H)，3.36(m，5H)，3.52(m，5H)，3.64(m，2H)，3.74(m，2H)，3.90(m，2H)，4.15(m，1H)，6.82(m，1H)，6.91(m，1H)，7.44(m，4H)，7.66(m，1H)
实施例474-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-(3-甲氧基丙基)氨基甲酰基]苯按照与实施例45中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率75％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，1.80(m，3H)，3.13(m，4H)，3.39(s，3H)，3.53(m，5H)，3.63(m，2H)，3.91(m，2H)，6.55(m，1H)，6.90(m，1H)，6.96(m，1H)，7.49(m，2H)，7.71(m，1H)，7.80(m，2H)实施例481-[N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例46中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用甲氨基乙醛缩二甲醇进行合成。然后将产物用乙腈和乙醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率80％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，3.01(s，3H)，3.14(m，4H)，3.38(s，3H)，3.41(s，3H)，3.51(m，5H)，3.91(m，2H)，4.82(m，1H)，6.87(m，1H)，6.94(m，1H)，7.46(m，4H)，7.67(m，1H)实施例491-[N-(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例46中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用2，2-二乙氧基乙胺进行合成。然后将产物用乙醇和异丙醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率76％
1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(m，12H)，3.15(m，4H)，3.50(m，5H)，3.57(m，2H)，3.80(m，2H)，3.92(m，2H)，4.85(m，1H)，6.87(m，1H)，6.93(m，1H)，7.45(m，4H)，7.67(m，1H)实施例501-[N-[(1，3-二氧戊环-2-基)甲基]-N-甲基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例46中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率81％m.p.102～104℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，3.12(m，7H)，3.42(m，1H)，3.54(m，3H)，3.72(m，1H)，3.90(m，6H)，4.15(m，1H)，5.01(m，1H)，6.87(m，2H)，7.46(m，4H)，7.69(m，1H)实施例514-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基]苯按照与实施例45中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯开始，并使用四氢化糠基胺进行合成。然后将产物用乙酸乙酯和己烷进行重结晶，得到所需化合物。
产率83％m.p.146～147℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，1.61(m，1H)，1.94(m，2H)，2.02(m，1H)，3.11(m，4H)，3.33(m，1H)，3.52(m，3H)，3.76(m，2H)，3.86(m，3H)，4.05(m，1H)，4.12(m，1H)，6.53(m，1H)，6.87(m，1H)，6.95(m，1H)，7.49(m，2H)，7.68(m，1H)，7.81(m，2H)实施例524-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨基甲酰基]苯按照与实施例51中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率77％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，1.60(m，1H)，1.93(m，2H)，2.02(m，1H)，3.11(m，4H)，3.31(m，1H)，3.51(m，3H) 3.77(m，2H)，3.86(m，3H)，4.06(m，1H)，4.13(m，1H)，6.52(m，1H)，6.87(m，1H)，6.95(m，1H)，7.50(m，2H)，7.68(m，1H)，7.82(m，2H)实施例534-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨基甲酰基]苯按照与实施例51中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率79％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，1.61(m，1H)，1.93(m，2H)，2.03(m，1H)，3.12(m，4H)，3.32(m，1H)，3.52(m，3H)，3.77(m，2H)，3.86(m，3H)，4.06(m，1H)，4.12(m，1H)，6.53(m，1H)，6.87(m，1H)，6.94(m，1H)，7.49(m，2H)，7.68(m，1H)，7.81(m，2H)实施例544-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-(吗啉-4-基-羰基)苯将4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸(1.5g)溶于二氯甲烷(45ml)，然后加入三乙胺(0.7ml)并冷却。在0-5℃下向该溶液中缓慢加入新戊酰氯(0.58ml)，混合物在5℃下搅拌2小时。缓慢加入吗啉(0.91g)后，溶液在0-5℃下搅拌3小时。反应混合物用水洗涤两次，再用1％乙酸水溶液和5％碳酸氢钠水溶液各洗涤一次。然后溶剂经无水硫酸钠干燥，溶剂在减压下浓缩。浓缩的残余物用乙醚处理进行结晶，进一步用甲醇和己烷进行重结晶。将重结晶产物过滤并干燥，得到1.52g(产率85％)所需化合物。
m.p.139℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.23(d，6H)，3.10(m，4H)，3.41(m，2H)，3.53(m，5H)，3.77(m，4H)，3.90(m，2H)，4.14(m，1H)，6.85(m，1H)，6.96(m，1H)，7.48(m，4H)，7.67(m，1H)实施例554-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-(硫代吗啉-4-基-羰基)苯按照与实施例54中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率76％m.p.163～164℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，2.53(m，2H)，2.72(m，2H)，3.10(m，4H)，3.52(m，3H)，3.63(m，2H)，3.91(m，2H)，4.01(m，2H)，4.14(m，1H)，6.85(m，1H)，6.93(m，1H)，7.41(m，2H)，7.46(m，2H)，7.67(m，1H)实施例564-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基]苯将4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯(1.2g)溶于乙醇(10ml)与乙腈(20ml)的共溶剂中，加入4-(2-氨基乙基)吗啉(0.82g)。反应混合物加热回流15小时后冷却。在30℃下向该溶液中加入过量水以沉淀出晶体后，溶液搅拌1小时。然后溶液再次缓慢冷却，在10-15℃下搅拌2小时并过滤。所过滤的固体用预热的水(40℃)洗涤，用异丙醇和乙醚重结晶，过滤并干燥，得到1.22g(产率81％)所需化合物。
m.p.114～116℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，2.59(m，4H)，2.68(m，2H)，3.04(m，4H)，3.57(m，5H)，3.77(m，4H)，3.90(m，2H)，4.12(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，7.10(m，1H)，7.48(m，2H)，7.65(m，1H)，7.85(m，2H)实施例574-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基甲酰基]苯按照与实施例56中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率74％m.p.103℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.21(d，6H)，1.85(m，2H)，2.62(m，6H)，3.05(m，4H)，3.53(m，5H)，3.75(m，4H)，3.91(m，2H)，4.12(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，7.51(m，2H)，7.66(m，1H)，7.87(m，2H)，8.13(m，1H)实施例584-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-1-[N-[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基]苯按照与实施例56中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯开始，并使用1-(2-氨基乙基)哌啶进行合成。然后将产物用乙腈和己烷进行重结晶，得到所需化合物。
产率70％m.p.106～107℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，1.46(m，2H)，1.61(m，4H)，2.47(m，4H)，2.58(m，2H)，3.06(m，4H)，3.54(m，5H)，3.90(m，2H)，4.12(m，1H)，6.81(m，1H)，6.91(m，1H)，7.14(m，1H)，7.48(m，2H)，7.66(m，1H)，7.83(m，2H)
实施例591-[N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例45中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯开始，并使用N，N-二甲基乙二胺进行合成。然后将产物用乙醇和异丙醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率79％m.p.133℃1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，2.31(s，6H)，2.57(m，2H)，3.09(m，4H)，3.53(m，5H)，3.91(m，2H)，4.13(m，1H)，6.80(m，1H)，6.91(m，1H)，7.04(m，1H)，7.48(m，2H)，7.66(m，1H)，7.86(m，2H)实施例601-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例46中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸开始，并使用N，N，N’-三甲基乙二胺进行合成。然后将产物用异丙醇和乙醚进行重结晶，得到所需化合物。
产率80％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.22(d，6H)，2.31(s，6H)，2.58(m，2H)，3.01(s，3H)，3.10(m，4H)，3.53(m，5H)，3.90(m，2H)，4.12(m，1H)，6.80(m，1H)，6.92(m，1H)，7.48(m，2H)，7.67(m，1H)，7.86(m，2H)
实施例611-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例60中所述相同的合成方法，得到所需化合物。
产率74％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.10(t，3H)，1.22(d，6H)，2.30(s，6H)，2.59(m，2H)，3.11(m，4H)，3.52(m，7H)，3.91(m，2H)，4.12(m，1H)，6.81(m，1H)，6.92(m，1H)，7.49(m，2H)，7.67(m，1H)，7.87(m，2H)实施例621-[N-[2-(二乙氨基)乙基]氨基甲酰基]-4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯按照与实施例45中所述相同的程序，从4-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]苯甲酸甲酯开始，并使用N，N-二乙基乙二胺进行合成。然后将产物用异丙醇和己烷进行重结晶，得到所需化合物。
产率76％1H-NMR(CDCl3)，ppmδ1.02(t，6H)，1.22(d，6H)，2.60(m，6H)，3.11(m，4H)，3.51(m，5H)，3.90(m，2H)，4.13(m，1H)，6.18(m，1H)，6.92(m，1H)，7.05(m，1H)，7.49(m，2H)，7.67(m，1H)，7.87(m，2H)下面，对按照本发明的上式1的对苯二甲酰胺衍生物的抗HBV活性进行了体外评价。评价程序和结果描述在下列实验1至4中。
实验1对HBV聚合酶的体外抑制活性最近，本发明的发明人制备了由大肠埃希氏杆菌转化体表达的重组HBV聚合酶，测量了它的酶活性，并就此申请了专利(韩国专利申请Nos.94-3918，96-33998和96-63255)。
发明人已经确立了一种体外测量HBV聚合酶的逆转录酶活性的方法。其基本原理与ELISA法相同，在底物与生物素-及DIG-修饰的核苷酸反应后，使用一种用过氧化酶把聚合的底物识别为抗-DIG抗体的方法。将20μl HBV聚合酶、20μl反应混合物和20μl供试化合物混合，在14-30℃下反应18-24小时。然后检验供试化合物对HBV聚合酶中逆转录酶活性的抑制作用，并与没有供试化合物的对照组进行比较。每种供试化合物的抑制活性如下表1所示。表1对乙型肝炎病毒(HBV)的逆转录酶(RT)活性的抑制作用
表1(续)
表1(续)
表1(续)
实验2对HBV聚合酶的RNaseH活性的抑制作用1、来源于人HBV聚合酶的RNaseH区域的表达大肠埃希氏杆菌NM522分别用表达载体pMRH转化，将转化体在37℃下的LB培养基中培养过夜。将这些生长培养物以1∶100稀释，接种在富含葡萄糖的培养基中进行培养，直到OD600达到0.5。然后向该培养基中加入IPTG(异丙基硫代半乳糖苷)，使最终浓度为0.5mM。上述生长培养物再次在20℃下培养16小时，并表达RNaseH区域。
将上述经过培养的培养基以3000rpm离心10分钟，细胞沉淀用10mlTNE柱缓冲液(10mN Tris-Cl，pH 8.0，200mM NaCl，1mM EDTA)洗涤，并再次悬浮在10ml TNE柱缓冲液中。细胞反复冷冻和融化4次，然后用超声处理10秒钟进行破裂3次。将上述过程中制得的粗提取物在4℃下以13000rpm离心30分钟，分离上清液。上述过程重复2次，然后使上清液通过直链淀粉树脂。树脂用50倍于树脂体积的柱缓冲液洗涤，用含有10mM麦芽糖的缓冲液洗脱RNaseH区域。
另外，使用组氨酸标记亲和柱纯化由表达载体pMRH产生的RNaseH区域，因为RNaseH在C端具有一个组氨酸标记。用在组氨酸标记亲和柱中的树脂(Ni-NTA，QIAGEN)用超声处理缓冲液(50mM磷酸钠，pH 8.0，300mM氯化钠)进行活化，取4-5ml经过活化的树脂装填在直径约为1cm的玻璃试管中。按照上述说明得到的蛋白质样本以0.1ml/min流速通过树脂，柱子用100-200倍于蛋白质样本体积的洗涤缓冲液(50mM磷酸钠，pH 6.0，300mM氯化钠，10％甘油)进行洗涤。用浓度梯度为0.01-0.5M的咪唑洗涤柱子，藉此对重组蛋白质进行洗脱。
结果，于30mM咪唑浓度从组氨酸标记亲和柱中分离出活性RNaseH区域。除去咪唑后，将纯化的RNaseH区域与50％甘油混合，在-20℃下储藏，用于HBV抑制剂的筛选。
2、RNaseH的底物的制备为了鉴别RNaseH的活性，用大肠埃希氏杆菌进行体外转录，藉此制备RNA/DNA复合体，它可用作RNaseH的底物。
如上所述，按照本发明的化合物1及其药学上可接受的盐是有效抑制包括HBV和HIV在内的多种病毒增殖的活性成分，且没有任何细胞毒性。
3、对RNaseH的活性抑制剂的筛选使用重组RnaseH和放射性标记的RNA/DNA杂化体测量RNaseH活性。为了测量RNaseH活性，将1μgRNaseH和供试化合物与缓冲溶液混合，缓冲溶液含有40mM Tris-Cl(pH 8.0)、4mM氯化镁、40mM氯化钾和2mM DTT。混合物在冰上预处理10分钟。预处理完成后，加入RNA/DNA杂化体，在37℃下培养3小时。反应停止后，加入1/2体积的7.5M乙酸铵和3倍体积的乙醇。上述反应混合物在-20℃下培养2小时以上，在4℃下以13000rpm离心15分钟。得到上清液，用闪烁计数器测量上清液的放射性信号。
加入水而不是供试化合物作为对照，得到每种供试化合物的放射性强度后计算抑制活性并与对照比较。每种供试化合物的抑制活性如下表2所示。表2对乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶的RNaseH活性的抑制作用
表2(续)
实验3对HIV逆转录酶的体外抑制试验使用非放射性逆转录酶化验试剂盒(Boehringer Mannheim)测量体外抑制活性。
首先，向表面涂有抗生蛋白链菌素的小池中加入20μl(40ng)HIV-RT，加入20μl反应混合物，该混合物含有模板/引物杂化体聚(A)/低聚(dT)15和DIG-(地高辛配基)-dUTP、生物素-dUTP和TTP，再加入20μl供试化合物，在37℃下反应1小时。没有供试化合物的对照用于比较相对活性。由于含有用地高辛配基和生物素标记的核苷酸的DNA是通过HIV-RT的作用制备的，它与涂在小池底部的抗生蛋白链菌素结合。反应完全后，每池用250μl缓冲溶液(pH 7.0)洗涤5次，每次30秒，以除去残留的杂质，再加入200μl抗DIG-POD抗体，混合物在37℃下反应1小时。反应溶液用缓冲溶液洗涤，以除去残留的杂质，再向每池中加入200μl ABTSTM，这是一种POD(过氧化酶)的底物，溶液在室温下反应30分钟。在405nm下用ELISA读数器读取吸光度，用于化验逆转录酶活性及其抑制活性。供试化合物的结果如下表3所示。表3对AIDS病毒的逆转录酶(HIV-RT)的抑制作用
表3(续)
表3(续)
表1对乙型肝炎病毒(HBV)的逆转录酶(RT)活性的抑制作用
<p>实验4细胞毒性使用HepG2细胞试验体外细胞毒性。结果证实，按照本发明的上式1的对苯二甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐没有细胞毒性，其CC50≥200μM。如上所述，按照本发明的上式1的化合物及其药学上可接受的盐是有效抑制包括HBV和HIV在内的多种病毒增殖的活性成分，且没有任何细胞毒性。
权利要求
1.下式1的对苯二甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐
其中R1和R2独立代表一个基团，选自氢原子；苯基；苄基；C1-C6烷基；取代的C1-C4烷基，其中的取代基选自二(C1-C4烷基)氨基、乙酰氨基和杂环；C1-C5羟基烷基；取代的C1-C4羟基烷基，其中的一个或两个适合的取代基选自苯基、苄基、C1-C4羟基烷基和C1-C7烷基；C2-C6烷氧基烷基；二(C2-C6烷氧基)烷基；C2-C5(羟基烷氧基)烷基；其条件是R1和R2不同时代表氢原子；在R1或R2是氢原子的情况下，其立体专一性可以是(R)型或(S)型；而且，R1和R2可以与一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子结合，构成五元或六元杂环，其中该杂环可以被一个取代基取代，取代基选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C3-C5(羟基烷氧基)烷基、C2-C5羟基烷基、C1-C3烷基取代的C1-C4羟基烷基、C1-C4二羟基烷基和C1-C3烷基取代的C1-C4二羟基烷基；R3代表C1-C4烷基；而且，上述烷基包括直链或支链烷基或环烷基。
2.根据权利要求1的对苯二甲酰胺衍生物，其中R1和R2之一为氢原子，另一个为C1-C3烷氧基C1-C4烷基；二(C2-C5烷氧基)C1-C4烷基；1，3-二氧戊环-2-基-甲基；四氢呋喃-2-基-甲基；2-(吗啉-4-基)乙基；3-(吗啉-4-基)丙基；2-(哌啶-1-基)乙基；二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；2-(乙酰氨基)乙基；2-羟基乙基；或取代的2-羟基乙基，其中一个或两个取代基选自苯基、苄基、C1-C3羟基烷基和C1-C5烷基。
3.根据权利要求1的对苯二甲酰胺衍生物，其中R1和R2之一为C1-C3烷基，另一个为二(C1-C3烷氧基)C2-C3烷基；1，3-二氧戊环-2-基-甲基；四氢呋喃-2-基-甲基；2-(吗啉-4-基)乙基；3-(吗啉-4-基)丙基；2-(哌啶-1-基)乙基；2-羟基乙基；二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；或2-(乙酰氨基)乙基。
4.根据权利要求1的对苯二甲酰胺衍生物，其中所述的R1和R2同时为C1-C3烷基、羟基乙基或2-羟基丙基。
5.根据权利要求1的对苯二甲酰胺衍生物，其中所述的R1和R2与一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子结合，构成一个选自吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪环的杂环。
6.根据权利要求5的对苯二甲酰胺衍生物，其中所述哌嗪环的4位氮原子被氢原子、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5羟基烷基、C2-C4二羟基烷基、C3-C5(羟基烷氧基)烷基、C1-C3烷基取代的C1-C4羟基烷基、(2R)-3-羟基-2-甲基丙基或(2S)-3-羟基-2-甲基丙基取代。
7.药物组合物，含有下式1的对苯二甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分
其中R1、R2和R3分别与权利要求1所定义的相同。
8.抗病毒剂，包含下式1的对苯二甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分
其中R1、R2和R3分别与权利要求1所定义的相同。
9.根据权利要求8的抗病毒剂，其中所述的病毒代表乙型肝炎病毒(HBV)或人免疫缺陷病毒(HIV)。
10.制备下式1的对苯二甲酰胺衍生物的方法，包括下列步骤使下式2化合物与酰氯反应，生成酸酐；然后使该中间体与下式3的胺化合物反应
其中R1、R2和R3分别与权利要求1所定义的相同。
11.制备下式1的对苯二甲酰胺衍生物的方法，包括下式4化合物被下式3的胺化合物的亲核取代反应
其中R1、R2和R3分别与权利要求1所定义的相同。
12.制备下式1b的对苯二甲酰胺衍生物的方法，包括下式1a的哌嗪衍生物与下式7的卤素化合物在有机叔碱的存在下所进行的反应
R4-X (7)
其中R3与权利要求1所定义的相同；R4代表氢原子、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5羟基烷基、C2-C4二羟基烷基、C3-C5(羟基烷氧基)烷基或C1-C3烷基取代的C2-C4羟基烷基，而X代表卤原子。
13.制备下式2的对苯二甲酰胺衍生物的方法，包括下列步骤式9的一甲基对苯二甲酸酯与酰氯反应，生成酸酐；然后，该反应混合物进一步与式8的吡啶基哌嗪衍生物反应，得到下式10的包含硝基吡啶基的对苯二甲酸酯衍生物；式10化合物反应得到包含氨基吡啶基的式11化合物；式11衍生物在酸性条件下、在一种选择性还原剂的存在下，与丙酮或乙醛进行还原性烷基化反应，生成式4的对苯二甲酸酯衍生物；式4的对苯二甲酸酯衍生物的水解反应
其中R3与权利要求1所定义的相同。
全文摘要
本发明涉及新颖的对苯二甲酰胺衍生物,特别是式1的新颖的对苯二甲酰胺衍生物,涉及它的药学上可接受的盐,作为抗病毒剂,对包括HIV和HBV在内的多种病毒增殖具有显著的抑制作用,还涉及它的制备方法,其中R
文档编号C07D213/74GK1254334SQ97182212
公开日2000年5月24日 申请日期1997年9月30日 优先权日1997年5月27日
发明者尹晟俊, 郑龙浩, 李常旭, 沈炯秀, 朴容均, 金钟宇, 许镛, 尹济仁, 朴相珍 申请人:同和药品工业株式会社