通过特定的前列腺素激动剂来预防骨质损失和使骨质康复的利记博彩app

专利名称：通过特定的前列腺素激动剂来预防骨质损失和使骨质康复的利记博彩app
背景技术：
本发明涉及前列腺素激动剂、含有所述激动剂的药物组合物以及该激动剂用于预防骨损失或用于恢复或增加骨质的用途，包括在哺乳动物、包括人中治疗存在低骨质的疾病。
骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，其特征在于低骨质和骨组织的退化，并且伴有骨脆性和骨折可能性的增加。在美国，有2500万以上的人患有该疾病，并且每年造成130万以上的骨折，包括每年50万脊柱骨折、25万髋骨骨折和24万腕部骨折。髋骨骨折是骨质疏松的最严重的并发症，每年有5-20％的患者面临死亡，50％以上的幸存者在身体上受到损伤。
老年人发生骨质疏松的危险性很大，因此，随着人群的老化，预计该问题将会显著增加。预计在未来60年内，世界范围内的骨折发生率将会增加3倍，一项研究表明，2050年，世界上将会450万的髋骨骨折。
女性比男性发生骨质疏松的危险性更大。妇女在绝经的5年内，骨损失急剧加速。增加骨质疏松危险性的其它因素包括吸烟、酗酒、久坐和钙摄取不足。
对于骨质疏松的治疗，目前主要有两种药物疗法。第一种方法是使用抗吸收化合物来减少骨组织的吸收。
雌激素是抗吸收剂的例子之一。已知雌激素可以减少骨折。此外，Black等在EP0605193A1中报道了雌激素、特别是口服给药时，可以降低血浆LDL水平并增加有益的高密度脂蛋白(HDL)水平。但是，对于已经发生骨质疏松的骨骼，雌激素不能使骨恢复至年轻时的水平。此外，长期的雌激素治疗还会引起各种疾病，包括子宫癌、子宫内膜癌和乳腺癌的危险性增加，使许多妇女拒绝该治疗。由于雌激素治疗所伴随的明显副作用，因此需要开发其它治疗骨质疏松的方法，即，对血清LDL有作用而不会造成不利影响的方法。
治疗骨质疏松的第二种药物疗法是使用合成代谢剂来促进骨形成和增加骨质。预期该类型的试剂可以在已发生骨质疏松的骨骼中使骨恢复。
美国专利4112236公开了用于对患有肾脏损伤的患者进行治疗的间亚苯基8-氮杂-9-二氧代硫杂-11，12-断前列腺素类化合物。
在GB1478281、GB1479156和美国专利4175203、4055596、4175203、3987091和3991106中公开了用作例如肾血管扩张剂的前列腺素激动剂。
美国专利4033996公开了8-氮杂-9-氧代(二氧代)-硫杂-11，12-断前列腺素类化合物，该化合物可用作肾血管扩张剂，用于预防血栓形成、减少生长激素的释放以及用作免疫反应调节剂。
法国专利897566公开了用于治疗神经病、精神病或心血管疾病的氨基酸衍生物。
有机化学杂志(J.Org.Chem.)26，1961；1437公开了N-乙酰基-N-苄基-对氨基苯基巯基乙酸。
除骨质疏松外，仅在美国，每年就报道有约有2000-2500万的妇女和越来越多的男性由于骨质减少而发生可检测到的脊椎骨折，此外还有25万的髋骨骨折。在最初两年内，髋骨骨折伴有12％的死亡率，并且有30％的患者在骨折后需要家庭护理。尽管已经引起了注意，但由于总人群的老龄化、这些骨折愈合缓慢并且不好，预期恢复期的经济和医疗重要性还将会增加。尽管正在开发许多很有前景的治疗方法(例如二膦酸酯等)来预防伴随衰老的骨损失从而减少发生骨折的可能性，但这些疗法并不能在骨折发生后使骨质恢复。
已证实雌激素可以改善四肢骨折愈合的质量(Bolander等，第38界Orthopedic Research Society年会，1992)。因此，可用雌激素替代疗法作为骨折修复的治疗方法。但是，由于其副作用、包括月经的恢复、乳房痛、子宫癌的危险性增加、乳腺癌的危险性增加、以及同时使用孕激素等，患者对雌激素疗法的依从性相对较差。此外，男性经常会拒绝雌激素疗法。很明显，需要可以使患有骨折或低骨质的患者受益并且可以增加患者依从性的治疗方法。
尽管有很多种治疗骨质疏松的方法，但仍需要、并且仍在寻找治疗骨质疏松的其它方法。此外，还需要治愈骨折的治疗方法。
发明概述本发明涉及式I化合物或其可药用盐或其前药
其中 (i)B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基、(C1-C4)烷基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C1-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中所出现的两个W可以相同或不同，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；W是氧、硫、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3个氟选择性取代；X是5或6元芳环，环中选择性地含有1个或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；所述环选择性地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此独立地单取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基甲酰基或苯磺酰基氨基甲酰基；K是化学键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5或6元环组成的双环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上选择性地被最多3个取代基取代，如果该部分是单环，取代是在一个环上，如果该部分是双环，则取代是在一个环或两个环上，所述取代基彼此独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羟基、硝基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；R1、R2和R3在碳上选择性地被卤素或羟基独立地单取代、二取代或三取代；V是化学键或选择性地被羟基或氟独立地单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，条件是，当K是(C2-C4)亚烷基，M是Ar并且Ar是环戊-1-基、环己-1-基、环庚-1-基或环辛-1-基时，则所述(C5-C8)环烷基取代基不与羟基取代在同一位置上；或(ii)B是N；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中所出现的两个W可以相同或不同，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；W是氧、硫、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3个氟选择性取代；X是5或6元芳环，环中选择性地含有1个或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；所述环选择性地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此独立地单取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基甲酰基或苯磺酰基氨基甲酰基；K是(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5或6元环组成的双环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上选择性地被最多3个取代基取代，如果该部分是单环，取代是在一个环上，如果该部分是双环，则取代是在一个环或两个环上，所述取代基彼此独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是H、羟基、硝基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；R1、R2和R3在碳上选择性地被卤素或羟基独立地单取代、二取代或三取代；而V是化学键或选择性地被羟基或氟独立地单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，条件是，当K是(C2-C4)亚烷基、M是Ar并且Ar是环戊-1-基、环己-1-基、环庚-1-基或环辛-1-基时，则所述(C5-C8)环烷基取代基不与羟基取代在同一位置上；并且不包括6-[(3-苯基-丙基)-(2-丙基-戊酰基)-氨基]-己酸及其乙酯；或(iii)B是C(H)；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；
Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中所出现的两个W可以相同或不同，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；W是氧、硫、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3个氟选择性取代；X是5或6元芳环，环中选择性地含有1个或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；所述环选择性地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此独立地单取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基甲酰基或苯磺酰基氨基甲酰基；K是化学键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基、(C4-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5或6元环组成的双环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上选择性地被最多3个取代基取代，如果该部分是单环，取代是在一个环上，如果该部分是双环，则取代是在一个环或两个环上，所述取代基彼此独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是H、羟基、硝基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；R1、R2和R3在碳上选择性地被卤素或羟基独立地单取代、二取代或三取代；而V是化学键或选择性地被羟基或氟独立地单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，条件是，当K是(C2-C4)亚烷基、M是Ar并且Ar是环戊-1-基、环己-1-基、环庚-1-基或环辛-1-基时，则所述(C5-C8)环烷基取代基不与羟基取代在同一位置上。
一组优选的化合物(指定为A组)包括如上式I化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分在碳上选择性地被氟单取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基选择性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此独立单取代或二取代；W是氧、硫代或磺酰基；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是亚甲基或亚乙基；Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基可以选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3是氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
在A组化合物中，一组优选的化合物(被指定为B组)包括如下化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺酰基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，
-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此独立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化学键或(C1-C2)亚烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基选择性地被羟基或氟单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是氯或氟。
B组化合物中，特别优选的化合物是7-[(2’-羟甲基-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基氨基]-庚酸，7-{[4-(3-羟甲基-噻吩-2-基)-苄基]-甲磺酰基氨基}-庚酸，或7-[(2’-氯-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基氨基]-庚酸。
B组化合物中，特别优选的化合物是，其中a.A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(2-羟甲基苯基)苯基；b.A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(3-羟甲基噻吩-2-基)苯基；和c.A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而
M是4-(2-氯苯基)苯基。
一组优选的化合物(指定为C组)包括如下式I的化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基选择性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此独立地单取代或二取代；W是氧、硫代或磺酰基；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar，所述-Ar是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氢化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基(dioxinyl)、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氢化萘基、环己基、环戊基、环丁基、环庚基或苯并二氢吡喃基；R1是卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基可以选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷酰基、氰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、甲酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氨基甲酰基。
对于C组的化合物，特别优选K不是选择性地被甲基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代的。
在C组化合物中，一组优选的化合物(被指定为D组)包括如下化合物，其中K是亚甲基；A是(C1-C3)烷基磺酰基；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、环戊基或环己基，其中-Ar被至少1个R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C5)烷氧基选择性地被羟基或氟单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
D组化合物中，特别优选的化合物是7-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，7-{[5-(1-羟基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸。
D组化合物中，一组特别优选的化合物(指定为E组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧。
D组化合物中，一组特别优选的化合物(指定为F组)包括如下化合物，其中Q是-(C3-C8)亚烷基，所述-(C3-C8)亚烷基选择性地被1-4个氟取代。
F组化合物中，特别优选的化合物是，其中a.A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(1-羟基-1，6-亚己-1-基)苯基；b.A是甲磺酰基；
Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(1，4-亚丁-1-基)苯基；和c.A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是5-(1-羟基-1，6-亚己-1-基)噻吩-2-基。
D组化合物中，一组优选的化合物(指定为G组)包括如下化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
D组化合物中，一组优选的化合物(指定为H组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C5)亚烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
D组化合物中，一组优选的化合物(指定为I组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
I组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物，其中A是甲磺酰基；Q是3-亚甲基苯基甲基；Z是羧基；K是亚甲基；而
M是4-(1，4-亚丁-1-基)苯基。
D组化合物中，一组优选的化合物(指定为J组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；W是氧。
D组化合物中，一组优选的化合物(指定为K组)包括如下化合物，其中Q是-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；W是氧。
D组化合物中，一组优选的化合物(指定为L组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
D组化合物中，一组优选的化合物(指定为M组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-；而M是-Ar-并且Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
D组化合物中，一组优选的化合物(指定为N组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
D组化合物中，一组优选的化合物(指定为0组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C0-C3)亚烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
D组化合物中，一组优选的化合物(指定为P组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-。
D组化合物中，一组优选的化合物(指定为Q组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
C组化合物中，一组优选的化合物(指定为R组)包括如下化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺酰基；K是(C1-C8)亚烷基；-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、环戊基或环己基；而R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
R组化合物中，优选的化合物是7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，或5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为S组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-；而W是氧。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为T组)包括如下化合物，其中Q是-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-选择性地被1-4个氟取代。
T组化合物中，特别优选的化合物是，其中a.A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚丙基；而M是3-氯苯基；b.A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚丙基；而M是3，5-二氯苯基。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为U组)包括如下化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为V组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C5)亚烷基-X-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
V组化合物中，特别优选的化合物是，其中A是甲磺酰基；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亚丙基；K是亚丙基；而M是3-氯苯基。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为W组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为X组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；而W是氧。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为Y组)包括如下化合物，其中Q是-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；W是氧。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为Z组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为A1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为B1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为C1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为D1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-。
R组化合物中，一组优选的化合物(指定为E1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
C组化合物中，一组优选的化合物(指定为F1组)包括如下化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺酰基；K是氧(C1-C4)亚烷基；-Ar是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、环戊基或环己基；而R1、R2和R2彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
F1组化合物中，特别优选的化合物是7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，和5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸，或N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为G1组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为H1组)包括如下化合物，其中Q是-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-选择性地被1-4个氟取代。
H1组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，4-亚丁基；Z是羧基；K是氧亚乙基；而M是3，5-二氯苯基。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为I1组)包括如下化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为J1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C5)亚烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
J1组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物，其中A是甲磺酰基；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亚丙基-；K是氧亚乙基；而M是3，5-二氯苯基。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为K1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为L1组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；而W是氧。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为M1组)包括如下化合物，其中Q是-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；而W是氧。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为N1组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-；
W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为O1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为P1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为Q1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为R1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-。
F1组化合物中，一组优选的化合物(指定为S1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
C1组化合物中，一组优选的化合物(指定为T1组)包括如下化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺酰基；K是-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基是单不饱和的；-Ar是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、环戊基或环己基；而R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
T1组化合物中，特别优选的化合物是反-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸，反-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸；或反-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为U1组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-；而W是氧。
U1组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物，其中A是甲磺酰基；Q是甲氧基-1，6-亚己基；Z是羧基；K是反-2-1，3-亚丙烯基；M是3，5-二氯苯基。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为V1组)包括如下化合物，其中Q是-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-选择性地被1-4个氟取代。
V1组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是5-(1H-四唑基)；K是反-2-1，3-亚丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为W1组)包括如下化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为X1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C5)亚烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
X1组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物，其中A是甲磺酰基；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亚丙基-；K是反-2-1，3-亚丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为Y1组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为Z1组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-；
X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；而W是氧。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为A2组)包括如下化合物，其中Q是-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；而W是氧。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为B2组)包括如下化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为C2组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为D2组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为E2组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；
W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为F2组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-。
T1组化合物中，一组优选的化合物(指定为G2组)包括如下化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
一组优选的化合物(指定为H2组)包括如下式I的化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基选择性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此独立地单取代或二取代；W是氧、硫或磺酰基；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；Ar是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氢化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氢萘基、环己基、环戊基或苯并二氢吡喃基；Ar1和Ar2彼此独立地是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基可以选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷酰基、氰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、甲酰基或氨基甲酰基。
对于H2组的化合物，特别优选K不是选择性地被甲基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代的。
在H2组化合物中，一组优选的化合物(被指定为I2组)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述(C1-C6)烷酰基在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；K是亚甲基或亚乙基；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此独立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化学键或(C1-C2)亚烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷氧基选择性地被羟基或氟独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是氯或氟。
在H2组化合物中，一组优选的化合物(指定为J2组)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述(C1-C6)烷酰基在碳上选择性地被羟基或卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是亚甲基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、环戊基或环己基，其中-Ar被至少1个R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C5)烷氧基选择性地被羟基或氟单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
在H2组化合物中，一组优选的化合物(指定为K2组)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述(C1-C6)烷酰基在碳上选择性地被卤素单取代、二取代或三取代；K是(C1-C8)亚烷基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、环戊基或环己基；R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
在H2组化合物中，一组优选的化合物(指定为L2组)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述(C1-C6)烷酰基在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是氧(C1-C4)亚烷基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、环戊基或环己基；R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
在H2组化合物中，一组优选的化合物(指定为M2组)包括如下化合物，其中A是(C3-C6)烷酰基，所述(C3-C6)烷酰基在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是(C3-C8)亚烷基，所述(C3-C8)亚烷基是单不饱和的；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
一组优选的化合物(指定为N2组)包括如下式I的化合物，其中B是C(H)；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基选择性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此独立单取代或二取代；W是氧、硫代或磺酰基；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；Ar是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氢化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氢萘基、环己基、环戊基或苯并二氢吡喃基；Ar1和Ar2彼此独立地是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基可以选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷酰基、氰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、甲酰基或氨基甲酰基。
对于N2组的化合物，特别优选K不是选择性地被甲基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代的。
在N2组化合物中，一组优选的化合物(被指定为O2组)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；
Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；K是亚甲基或亚乙基；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此独立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化学键或(C1-C2)亚烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基选择性地被羟基或氟独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是氯或氟。
在N2组化合物中，一组优选的化合物(指定为P2组)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上选择性地被羟基或卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是亚甲基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、环戊基或环己基，其中-Ar被至少1个R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C6)烷氧基选择性地被羟基或氟独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
在N2组化合物中，一组优选的化合物(指定为Q2组)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A烷酰基在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是(C1-C8)亚烷基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、环戊基或环己基；而R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
在N2组化合物中，一组优选的化合物(指定为R2组)包括如下化合物，其中
A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上选择性地被或卤素单取代、二取代或三取代；K是氧(C1-C4)亚烷基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、环戊基或环己基；而R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
在N2组化合物中，一组优选的化合物(指定为S2组)包括如下化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是(C3-C8)亚烷基，所述(C3-C8)亚烷基是单不饱和的；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
J2组化合物中，特别优选的化合物是，其中A是丙酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(正-1-羟基己基)苯基。
H1组化合物中，特别优选的化合物是，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是5-(1H-四唑基)；K是氧乙基；而M是3，5-二氯苯基。
Y1组化合物中，特别优选的化合物是，其中A是甲磺酰基；Q是3-亚甲基苯基甲基；Z是羧基；K是反-2-1，3-亚丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
本发明还涉及在哺乳动物中增加、保持骨质和预防进一步的骨损失的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或前药。
本发明还涉及对患有存在低骨质之疾病的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向患有存在低骨质之疾病的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或前药。优选对绝经后妇女和60岁以上的男性进行治疗。治疗对象还包括各种年龄的骨质明显降低、即低于年轻人的正常水平≥1.5s.d.的个体。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗骨质疏松、骨折、骨切开术、与牙周炎有关的骨损失或假体向内生长的方法，该方法包括向患有骨质疏松、骨折、骨切开术、与牙周炎有关的骨损失或假体向内生长的哺乳动物施用骨质疏松、骨折、骨切开术、与牙周炎有关的骨损失或假体向内生长治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗骨质疏松的方法，该方法包括向患有骨质疏松的哺乳动物施用骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗骨切开术骨损失的方法，该方法包括向经历骨切开术以恢复骨完整性的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或前药。一方面，将式I化合物局部涂抹于骨切开术的部位。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗牙槽骨损失的方法，该方法包括向患有牙槽骨损失的哺乳动物施用牙槽骨损失治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗与牙周炎有关的骨损失的方法，该方法包括向患有与牙周炎有关的骨损失的哺乳动物施用与牙周炎有关的骨损失治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物中治疗儿童期特发性骨损失的方法，该方法包括向患有儿童期特发性骨损失的儿童施用儿童期特发性骨损失治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗“继发性骨质疏松”，包括糖皮质激素引起的骨质疏松、甲亢引起的骨质疏松、固定术引起的骨质疏松、肝素引起的骨质疏松或免疫抑制引起的骨质疏松的方法，该方法包括向患有“继发性骨质疏松”的哺乳动物施用“继发性骨质疏松”治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗糖皮质激素引起的骨质疏松的方法，该方法包括向患有糖皮质激素引起的骨质疏松的哺乳动物施用糖皮质激素引起的骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗甲亢引起的骨质疏松的方法，该方法包括向患有甲亢引起的骨质疏松的哺乳动物施用甲亢引起的骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗固定引起的骨质疏松的方法，该方法包括向患有固定引起的骨质疏松的哺乳动物施用固定引起的骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗肝素引起的骨质疏松的方法，该方法包括向患有肝素引起的骨质疏松的哺乳动物施用肝素引起的骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗免疫抑制引起的骨质疏松的方法，该方法包括向患有免疫抑制引起的骨质疏松的哺乳动物施用免疫抑制引起的骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗骨折的方法，该方法包括向患有骨折的哺乳动物施用骨折治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药。一方面，本发明是将式I化合物或其可药用盐或前药局部涂抹于骨折的部位。本发明的另一方面是将式I化合物或其可药用盐或前药系统给药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中促进面部再造或上颌骨再造或下颌骨再造后的骨愈合的方法，该方法包括向经历面部再造或上颌骨再造或下颌骨再造的哺乳动物施用骨增强量的式I化合物或其可药用盐或前药。一方面，本发明是将式I化合物或其可药用盐或前药局部涂抹于骨再造的部位。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中诱导假体向内成长的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中诱导椎骨骨结合的方法，该方法包括向经历椎骨骨结合上述的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中促进长骨伸长的方法，该方法包括向患有长骨尺寸不足的哺乳动物施用长骨增长量的式I化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中用于骨移植的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或前药。该方法的一个方面是将式I化合物或其可药用盐或前药局部涂抹于骨移植的部位。此外，如果需要骨移植，可将一定量的式I化合物或其可药用盐或前药涂抹于骨移植的部位以使骨恢复。
式I化合物或其可药用盐或前药的优选剂量约为0.001-100mg/kg/天。式I化合物或其可药用盐或前药的特别优选的剂量为0.01-10mg/kg/天。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于增加骨质的药物组合物，该药物组合物含有骨质增加量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗存在低骨质之疾病的药物组合物，该药物组合物含有低骨质疾病治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗骨质疏松、骨折、骨切开术、与牙周炎有关的骨损失、骨移植替代法或假体向内生长的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗“继发性骨质疏松”，包括糖皮质激素引起的骨质疏松、甲亢引起的骨质疏松、固定术引起的骨质疏松、肝素引起的骨质疏松或免疫抑制引起的骨质疏松的药物组合物，该药物组合物含有“继发性骨质疏松”治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗骨质疏松的药物组合物，该药物组合物含有骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗骨折的药物组合物，该药物组合物含有骨折治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗骨切开术骨损失的药物组合物，该药物组合物含有骨切开术骨损失治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗牙槽骨损失的药物组合物，该药物组合物含有牙槽骨损失治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物中治疗儿童期特发性骨损失的药物组合物，该药物组合物含有儿童期特发性骨损失治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中促进面部再造或上颌骨再造或下颌骨再造后的骨愈合的药物组合物，该药物组合物含有骨愈合治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗与牙周炎有关的骨损失的药物组合物，该药物组合物含有与牙周炎有关的骨损失治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗假体向内成长的的药物组合物，该药物组合物含有假体向内成长治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中诱导椎骨骨结合的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中促进长骨伸长的药物组合物，该药物组合物含有骨质增加治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗糖皮质激素引起的骨质疏松的药物组合物，该药物组合物含有糖皮质激素引起的骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗甲亢引起的骨质疏松的药物组合物，该药物组合物含有甲亢引起的骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗固定引起的骨质疏松的药物组合物，该药物组合物含有固定引起的骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗肝素引起的骨质疏松的药物组合物，该药物组合物含有肝素引起的骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明还涉及用于在哺乳动物(包括人)中治疗免疫抑制引起的骨质疏松的药物组合物，该药物组合物含有免疫抑制引起的骨质疏松治疗量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
本发明的另一方面是将式I化合物或其可药用盐或前药与以下描述的化合物联用。
本发明的另一方面涉及用于在哺乳动物(例如人、特别是妇女)中治疗(例如预防)存在低骨质的疾病、包括骨质疏松或用于其它增加骨质之用途的药物组合物，该药物组合物含有式I化合物或其可药用盐或前药以及抗吸收剂。
本发明的复方含有治疗有效量的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物或其可药用盐或前药；和治疗有效量的第二种化合物，所述第二种化合物是抗吸收剂，例如雌激素激动剂/拮抗剂或二膦酸酯。
优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羟基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氢吡喃、利弗米洛昔芬(levormeloxifene)、艾多昔芬、6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮、顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉及其可药用盐。
特别优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括屈洛昔芬；顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；及其可药用盐。
优选的二膦酸酯包括替鲁膦酸(tiludronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、依帮膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸(etidronic acid)、氯膦酸(clodronic acid)和帕米膦酸(pamidronic acid)及其可药用盐。
本发明的另一方面是对患有存在低骨质之疾病的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向患有存在低骨质之疾病的哺乳动物施用a.治疗有效量的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物或其可药用盐或前药；和b.治疗有效量的第二种化合物，所述第二种化合物是抗吸收剂如雌激素激动剂/拮抗剂或二膦酸酯。
所述组合物和方法还可用于其它增加骨质的用途。
该方法中，优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羟基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氢吡喃、利弗米洛昔芬、艾多昔芬、6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲基酮、顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；
顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉及其可药用盐。
特别优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括屈洛昔芬；顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；及其可药用盐。
优选的二膦酸酯包括替鲁膦酸、阿仑膦酸、依邦膦酸、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸和帕米膦酸及其可药用盐。
该方法的一个优选的方面是，其中存在低骨质的疾病是骨质疏松。
该方法的另一个优选的方面是，其中第一种化合物和第二种化合物基本上同时给药。
该方法的又一个优选的方面是，其中将第一种化合物给药约一周至约3年的时间。
在第一种化合物给药后，可选择性地给药第二种化合物约为3个月至约3年的时间，其中，第二种化合物是雌激素激动剂/拮抗剂，在约3个月至约3年的第二期间内不给药第一种化合物。
或者，在第一种化合物给药后，给药第二种化合物3年以上的时间，其中，第二种化合物是雌激素激动剂/拮抗剂，在大于约3年期间内不给药第一种化合物。
本发明的另一方面是试剂盒，该试剂盒含有a.在第一单位剂量形式中的治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体；b.在第二单位剂量形式中的治疗有效量的抗吸收剂如雌激素激动剂/拮抗剂或二膦酸酯以及可药用载体；和c.用于包含所述第一和第二剂量形式的容器。
该试剂盒中，优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羟基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氢吡喃、利弗米洛昔芬、艾多昔芬、6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲基酮、顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉及其可药用盐。
特别优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括屈洛昔芬；顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；及其可药用盐。
优选的二膦酸酯包括替鲁膦酸、阿仑膦酸、依邦膦酸、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸和帕米膦酸及其可药用盐。
本发明的另一方面涉及用于在哺乳动物(例如人、特别是妇女)中治疗存在低骨质的疾病、包括骨质疏松或用于其它增加骨质之用途的药物组合物，该药物组合物含有式I化合物或其可药用盐或前药以及其它骨合成代谢剂(anabloic agent)(其它骨合成代谢剂可以是不同的式I化合物)。
该复方含有治疗有效量的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物或其可药用盐或前药；和治疗有效量的第二种化合物，所述第二种化合物是其它骨合成代谢剂。
优选的骨合成代谢剂包括选择性带有IGF-1结合蛋白3的IGF-1、前列腺素、前列腺素激动剂/拮抗剂、氟化钠、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的活性片段、甲状旁腺激素相关肽和甲状旁腺激素相关肽的活性片段和类似物、生长激素或生长激素促分泌素以及它们的可药用盐。
本发明的另一方面是对患有存在低骨质之疾病的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向患有存在低骨质之疾病的哺乳动物施用a.治疗有效量的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物或其可药用盐或前药；和b.治疗有效量的第二种化合物，所述第二种化合物是除式I化合物之外的其它骨合成代谢剂。
所述组合物和方法还可用于其它增加骨质的用途。
优选的骨合成代谢剂包括选择性带有IGF-1结合蛋白3的IGF-1、前列腺素、前列腺素激动剂/拮抗剂、氟化钠、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的活性片段、甲状旁腺激素相关肽和甲状旁腺激素相关肽的活性片段和类似物、生长激素或生长激素促分泌素以及它们的可药用盐。
该方法的一个优选的方面是，其中存在低骨质的疾病是骨质疏松。
该方法的另一个优选的方面是，其中第一种化合物和第二种化合物基本上同时给药。
本发明的另一个方面是试剂盒，该试剂盒含有a.在第一单位剂量形式中的治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体；b.在第二单位剂量形式中的治疗有效量的第二种化合物，所述第二种化合物是除式I化合物之外的其它骨合成代谢剂；和
c.用于包含所述第一和第二剂量形式的容器。
优选的骨合成代谢剂包括选择性带有IGF-1结合蛋白3的IGF-1、前列腺素、前列腺素激动剂/拮抗剂、氟化钠、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的活性片段、甲状旁腺激素相关肽和甲状旁腺激素相关肽的活性片段和类似物、生长激素或生长激素促分泌素以及它们的可药用盐。
一组优选的化合物(指定为T2组)包括如上式I化合物，其中B是N；A是(C1-C3)烷基磺酰基；Q是-(C3-C5)亚烷基-O-(C1-C3)亚烷基-，-(C5-C7)亚烷基-，所述-(C5-C7)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-(C2-C4)亚烷基-X-，选择性地被甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟彼此独立地单取代或二取代的-(CH2)-间-亚苯基-O-(CH2)-，或选择性地被甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟彼此独立地单取代或二取代的-(CH2)-间-亚苯基-(CH2)-；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2；V是化学键或-CH2-；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；X是噻吩基、噻唑基或呋喃基；K是亚甲基；Ar1是苯基、(C5-C7)环烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基；Ar2是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、三唑基或吡唑基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基选择性地被羟基或氟彼此独立地单取代、二取代或三取代；而R2和R3彼此独立地是甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟。
T2组化合物中，一组优选的化合物(指定为U2组)包括如下化合物，其中Q是-(CH2)-间-亚苯基-(CH2)-；M是-Ar1-Ar2；Ar1是苯基；Ar2是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基，所述Ar2选择性地R1或R2彼此独立地单取代或二取代；R1是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R2是甲氧基、氯或氟。
T2组化合物中，一组优选的化合物(指定为V2组)包括如下化合物，其中Q是-(CH2)-间-亚苯基-O-(CH2)-；M是-Ar1-Ar2；Ar1是苯基；Ar2是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基，所述Ar2选择性地R1或R2彼此独立地单取代或二取代；R1是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；而R2是甲氧基、氯或氟。
U2组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物，其中A是甲磺酰基；
Z是羧基；M是4-(环己基)苯基。
U2组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物，其中A是甲磺酰基；Z是羧基；而M是4-(噻唑-2-基)苯基。
U2组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物，其中A是甲磺酰基；Z是羧基；而M是4-(吡嗪-2-基)苯基。
U2组化合物中，特别优选的化合物是如a.(3-{[(4-环己基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；b.(3-{[甲磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；或c.(3-{[甲磺酰基-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
一组优选的化合物(指定为W2组)包括如上式I化合物，其中B是N；A是(C1-C3)烷基磺酰基；Q是-(C2-C4)亚烷基-X-；X是噻唑基或呋喃基；所述噻唑基或呋喃基选择性地被甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此独立地单取代或二取代；K是氧-亚乙基或亚丙基，所述亚丙基是饱和或单不饱和的；M是-Ar，所述Ar是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、环己基、环戊基、环丁基或环庚基；R1是卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟。
W2组化合物中，一组优选的化合物(指定为X2组)包括如下化合物，其中A是甲磺酰基；Z是羧基或(C1-C4)烷氧羰基；Q是-亚丙基-X-；X是噻唑基；K是氧-亚乙基或亚丙基；M是选择性地被氟、氯、甲氧基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基彼此独立的单取代或二取代的苯基。
X2组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物，其中Z是羧基；K是亚丙基；而M是3-(氯)苯基。
X2组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物，其中Z是羧基；K是氧-亚乙基；而M是3，5-二氯苯基。
X2组化合物中，特别优选的化合物是a.2-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻唑-4-甲酸；或b.2-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻唑-4-甲酸。
另一方面，本发明涉及式IA化合物或其可药用盐或其前药
其中(i)B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基、(C1-C4)烷基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C1-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中所出现的两个W可以相同或不同，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；W是氧、硫、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3个氟选择性取代；X是5或6元芳环，环中选择性地含有1个或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；所述环选择性地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此独立地单取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基甲酰基或苯磺酰基氨基甲酰基；K是化学键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-(C1-C3)-Ar2-、-Ar1-(C1-C3)-S-Ar2-或-Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2-，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5或6元环组成的双环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上选择性地被最多3个取代基取代，如果该部分是单环，取代是在一个环上，如果该部分是双环，则取代是在一个环或两个环上，所述取代基彼此独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是氧代、羟基、硝基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；R1、R2和R3在碳上选择性地被卤素或羟基独立地单取代、二取代或三取代；V是化学键或选择性地被羟基或氟独立地单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，条件是，当K是(C2-C4)亚烷基，M是Ar并且Ar是环戊-1-基、环己-1-基、环庚-1-基或环辛-1-基时，则所述(C5-C8)环烷基取代基不与羟基取代在同一位置上；或(ii)B是N；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中所出现的两个W可以相同或不同，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；W是氧、硫、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3个氟选择性取代；X是四氢呋喃基或5或6元芳环，环中选择性地含有1个或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；所述环选择性地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此独立地单取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基甲酰基或苯磺酰基氨基甲酰基；K是(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-(C1-C3)-Ar2-、-Ar1-(C1-C3)-S-Ar2-或-Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2-，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5或6元环组成的双环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上选择性地被最多3个取代基取代，如果该部分是单环，取代是在一个环上，如果该部分是双环，则取代是在一个环或两个环上，所述取代基彼此独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是氧代、H、羟基、硝基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；R1、R2和R3在碳上选择性地被卤素或羟基独立地单取代、二取代或三取代；V是化学键或选择性地被羟基或氟独立地单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，条件是，当K是(C2-C4)亚烷基、M是Ar并且Ar是环戊-1-基、环己-1-基、环庚-1-基或环辛-1-基时，则所述(C5-C8)环烷基取代基不与羟基取代在同一位置上；并且不包括6-[(3-苯基-丙基)-(2-丙基-戊酰基)-氨基]-己酸及其乙酯。
本发明的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的式IA化合物或其可药用盐或前药以及治疗有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可药用盐或3-[4-(1，2-联苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可药用盐。
另一方面，本发明涉及对患有存在低骨质之疾病的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式IA化合物或其可药用盐或前药以及治疗有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可药用盐或3-[4-(1，2-联苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可药用盐。
另一方面，本发明涉及试剂盒，该试剂盒含有在第一单位剂量形式中的治疗有效量的式IA化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体；在第二单位剂量形式中的治疗有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可药用盐或3-[4-(1，2-联苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可药用盐以及可药用载体；和用于包含所述第一和第二剂量形式的容器。
另一方面，本发明涉及对需要肾脏再生的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式IA化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及对患有存在低骨质之疾病的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式IA化合物或其可药用盐或前药。
另一方面，本发明涉及药物组合物，该组合物含有治疗有效量的式IA化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物中降低眼内压的方法，该方法包括向所需哺乳动物施用治疗有效量的式IA化合物或其可药用盐或前药。
短语“存在低骨质的疾病”是指按照世界卫生组织(World HealthOrganization)“骨折危险性的评估及其在监视绝经后骨质疏松中的应用(1994)。世界卫生组织研究小组的报告。世界卫生组织技术系列843”中定义的标准，骨质水平低于年龄特定正常值的情况。“存在低骨质的疾病”包括原发性和继发性骨质疏松。继发性骨质疏松包括糖皮质激素引起的骨质疏松、甲亢引起的骨质疏松、固定术引起的骨质疏松、肝素引起的骨质疏松或免疫抑制引起的骨质疏松。还包括牙周疾病、牙槽骨骨损失、骨切开术和儿童期特发性骨损失。“存在低骨质的疾病”还包括骨质疏松的长期并发症，例如脊柱弯曲、身高降低和假体手术。
短语“存在低骨质的疾病”还指已知发生上述疾病包括骨质疏松的几率明显高于平均水平的哺乳动物，例如绝经后的妇女、年龄在60以上的男性。
其它骨质增加或提高的用途包括增加骨折的愈合速度、提高骨移植的成功率、促进面部再造或上颌骨再造或下颌骨再造后的骨愈合、假体向内成长、椎骨的骨结合或长骨的伸长。
本领域技术人员可以理解，术语骨质实际上是指单位面积的骨质量，有时(尽管并不十分正确)是指骨矿物质的密度。
文中所用术语“治疗”包括预防性和减轻性治疗。
“可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必需是与制剂中的其它成分是相容的，并且对使用者无害。
术语“前药”是指药物前体化合物，该化合物在给药后，可在体内通过某些化学或生理学过程(例如，将前药置于生理pH值下或通过酶的作用转变成所需的药物形式)释放出药物。例证性的前药在裂解后可释放出相应的游离酸，式I化合物的所述可水解酯形成残基包括但不限于如下取代基其中Z部分是羧基并且游离的氢被(C1-C4)烷基、(C2-C7)链烷酰氧基甲基、含4-9个碳原子的1-(链烷酰氧基)乙基、含5-10个碳原子的1-甲基-1-(链烷酰氧基)乙基、含3-6个碳原子的烷氧羰基氧甲基、含4-7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、含5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、含3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、含4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酰内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁酰内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)-烷基氨基-(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基代替。
选择性地含有1个或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元或6元芳环(即X环)的例子是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
选择性含有1-4个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5-8元环(即Ar1和Ar2)是环烷基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。5元环的其它例子是呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、1，3-二硫杂环戊二烯基、3H-1，2-氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基(dioxazolyl)、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基(oxathiazolyl)和1，3-氧硫杂环戊二烯基。
其它6元环的例子是2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二噁英基、1，3-二噁英基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基。
其它7元环的例子是氮杂基、氧杂基(oxepinyl)、硫杂基(thiepinyl)和1，2，4-二氮杂基。
其它8元环的例子是环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。
由两个稠合的选择性的含有1-4个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5或6元环组成二环的例子是中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、二氢吲哚基、环戊二烯并[b]吡啶基、吡喃并[3，4-b]吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲唑基、吲哚并噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、氨茴酸基(anthranilyl)、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、喋啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
亚烷基是指从两个末端碳上除去氢原子的直链或支链的饱和烃基。所述基团的例子是(假设指定的长度包括具体的实例)是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基和亚庚基。
卤素是指氯、溴、碘或氟。
烷基是指直链的饱和烃基或支链的饱和烃基。所述烷基的例子(假设指定的长度包括具体的实例)是甲基、乙基、丙基、亚丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。
烷氧基是指通过氧连接的直链饱和烷基或支链饱和烷基。所述烷氧基的例子(假设指定的长度包括具体的实例)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、亚丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。
本文所用术语单-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基…是指当其是二-N，N-(C1-Cx)烷基…(x是整数)时，(C1-Cx)烷基部分彼此独立。
若无另外说明，以上定义的“M”部分是选择性取代的(例如在亚组或从属权利要求中列举的取代基如R1并不意味着M总是被R1部分所取代，除非说明了M部分是被R1取代的)。
应当理解，如果碳环或杂环部分可以通过不同的环原子结合或连接在指定的物质上而并没有指出具体的连接点，则所有可能的点均可以连接，既可以通过碳原子，也可以通过例如三价的氮原子。例如，术语“吡啶基”指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”指2-或3-噻吩基等。
术语“可药用盐”是指含阴离子的无毒阴离子盐，例如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯磺酸盐。该术语还指无毒的阳离子盐，例如(但不限于)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或质子化的苄星(benzathine)(N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、meglamine(N-甲基-葡糖胺)、苄乙胺(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或氨基丁三醇(tromethamine)(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)的盐。
本文所用术语“反应惰性的溶剂”和“惰性溶剂”是指不与原料、试剂、中间体或产物相互作用从而对所需产物的收率产生不利影响的溶剂。
本文中，在命名时括号内的负号或正号是指具体的立体异构体对平面偏振光的旋转方向。
化学领域的普通技术人员可以理解，本发明的化合物可以含有一个或多个可以呈特定立体化学或几何构型的碳原子，从而形成立体异构体和构型异构体。所有这些异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。本发明还包括本发明化合物的水合物。
化学领域的普通技术人员可以理解，本发明中所列的某些含杂原子取代基的组合所定义的化合物在生理条件下是不稳定的(例如那些含有缩醛或缩醛胺(aminal)键的化合物)。因此，这些化合物是次优选的。
DTT是指二硫苏糖醇。DMSO是指二甲亚砜。EDTA是指乙二胺四乙酸。
本发明的方法和化合物可以促进骨形成，从而减少骨折的发生率。通过提供可以增加骨形成从而预防、延缓和/或恢复骨质疏松及相关骨疾病的化合物和方法，本发明对本领域作出了显著的贡献。
通过说明书和权利要求书对本发明的描述，其它特点及优点将更为明显。
发明详述在发明详述中是提到的“式I”是指“式I或式IA”，以包括该后序部分中所加入的主题。
通常，本发明的化合物可以通过包含了化学领域已知过程的方法进行制备，特别是参照本文的描述进行制备。特定的生产本发明化合物的方法构成了本发明的另一个特点并且通过以下反应路线对其进行说明。其它方法如实验部分所述。
某些取代基(例如羧基)最好是在合成顺序的靠后阶段通过转变其它功能基(对于羧基，例如羟基或甲醛)来制备。
通常，B是氮的式I化合物可以通过将磺酰胺或酰胺用两种适宜的烷基卤化物或烷基磺酸酯顺序烷基化来制备；或通过将含有所需酸功能基(适当保护的)的胺用醛还原胺化，然后与酰化剂或磺酰氯反应并随后进行水解来制备。
通常，式I化合物(其中B是N(氮)，A、K、M和Q如发明概述中所述)可以根据以下反应路线1和2中描述的方法制备。通常，该反应顺序包括将适宜的式1的磺酰胺或酰胺用两种适宜的烷基卤化物或烷基磺酸酯顺序烷基化。应当注意，反应路线1和2的区别仅在于两种烷基化试剂的加入顺序。烷基化的顺序通常根据亲电侧链的反应性进行选择。为了减少在第一烷基化步骤中发生的二烷基化的量，通常首先引入反应性较弱的亲电侧链。烷基化试剂通常含有用适宜的保护基掩蔽了的羧酸或酸电子等排物。在反应路线1和2中，式3的酸前体是羧酸酯，其中R表示直链的低级烷基、优选甲基或乙基，或者表示叔丁基或苯基。通过用本领域技术人员已知的方法适当改变这些反应路线(参见反应路线6，该反应路线描述了四唑的制备)，还可以使用其它的酸电子等排物。典型的烷基化试剂是伯、仲、苄型或烯丙型的、优选烷基溴化物或烷基碘化物。
将式1的磺酰胺或酰胺用强碱如氢化钠、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅烷基)氨基锂、二(三甲基硅烷基)氨基钾、叔丁醇钾等，在非质子溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺/苯中，在约-78℃至约100℃的温度下转变成阴离子。将形成的阴离子用适宜的式2或3的烷基卤化物或烷基磺酸酯(其中X’是卤离子或磺酸根)在约0℃至约100℃的温度下烷基化生成相应烷基化了的式4或5化合物。在某些情况下，由于酰胺或磺酰胺的二烷基化作用，会生成的不同量的副产物，这些副产物可以用色谱技术、优选快速色谱除去(W.C.Still，M.Kahn，A.Mitra，有机化学杂志，43，2923，1978)。将式4或5的化合物再次用适宜的碱如氢化钠、二(三甲基硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅烷基)氨基钾、叔丁醇钾或碳酸钾等，在非质子溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺/苯或丙酮中，在约-78℃至约100℃的温度下转变成阴离子。用适宜的第二种烷基卤化物或烷基磺酸酯(式3或2的化合物)按照以上描述烷基化得到相应的式6的酯。将式6的酯用稀的碱性含水溶液(优选氢氧化钠或氢氧化钾的含水甲醇或乙醇溶液)、氢氧化锂在含水醇性溶剂、含水四氢呋喃中，在约0℃至约80℃水解，或用“有机合成中的保护基”第二版(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，1991)中描述的方法水解生成相应的式I的酸(其中R表示甲基或乙基)。
反应路线1
反应路线2
式I化合物(例如式13或式14的化合物，其中B是N，A、K、M、Q和Z如发明概述中所定义)还可以从胺制备(参见反应路线3-4)。通常，适宜的胺原料(式9和10的化合物)可以购买到或可以按照本领域技术人员已知的方法制备(参见“氨基、亚硝基和硝基化合物及其衍生物的化学”，S.Patai，J.Wiley，New York，1982)。例如，根据反应路线3和4，胺原料可从相应的式7或8的腈制备。所述的腈可以购买到或者可以通过本领域技术人员已知的方法制得(参见Rappaport，“氰基的化学”，Interscience，New York，1970；或Patai and Rappaport，“功能基化学”，第2部分，Wiley，New York，1983)。将式7或8的腈用还原剂如硼烷-四氢呋喃配合物、硼烷-甲硫醚配合物、氢化锂铝还原或用氢气在阮内镍或铂或钯催化剂的存在下，在质子溶剂如甲醇或乙醇中，在约0℃至约50℃的温度下氢化。将生成的式9或10的胺用酰氯或磺酰氯在弱碱如三乙胺、吡啶或4-甲基吗啉的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷或乙醚中，在约-20℃至约50℃的温度下处理(酰化)将其转变成式11或12的磺酰胺或酰胺。或者，将式9或10的胺与羧酸在惰性溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，通过偶联剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)在1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下偶联生成式11或12的化合物。当胺是以盐酸盐的形式存在时，优选向反应混合物中加入1当量适宜的碱如三乙胺。或者，偶联反应可用偶联剂如苯并三唑-1-氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)在惰性溶剂如甲醇中进行。该偶联反应通常在约-30℃至约80℃的温度下进行，优选0℃至约25℃。关于肽偶联的其它条件的讨论参见Houben-Weyl，Vol.XV，II部分，E.Wunsch编，George Theime Verlag，1974，Stuttgart。按照反应路线1和2中的描述式11或式12的化合物烷基化(如需要，脱保护)得到相应的式13和14的酸。
式9和10的胺还可以通过还原式15和16的酰胺来制备。该反应可用硼烷-四氢呋喃配合物、硼烷-甲硫醚配合物或二异丁基氢化铝在非质子溶剂如四氢呋喃或乙醚中、在约-78℃至约60℃的温度下进行。
式9和10的胺还可以从相应的硝基前体通过将硝基还原制得，该还原反应可用还原剂如锌/HCl、在阮内镍、钯或铂催化剂的存在下氢化或P.N.Rylander在“氢化方法”(Academic Press，New York，1985)中描述的其它试剂来完成。
反应路线3
用于以上合成方法的其它胺和烷基化试剂的描述及其制备如以下制备例部分所述。
除以上所述的烷基化方法外，制备式I化合物(其中B是N，A、K、M和Q如发明概述中所述)的另一种方法是将含有所需酸性功能基(适宜保护的)胺用醛还原胺化，参见反应路线5。或者，将含有酸性功能基的醛与胺偶联。
还原胺化通常用还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠进行，优选pH在6-8之间。该反应通常在质子溶剂如甲醇或乙醇中、在约-78℃至约40℃的温度下进行(参见A.Abdel-Magid，C.Maryanoff，K.Carson，四面体通讯，39，315595-5598，1990)。其它条件包括使用异丙醇钛和氰基硼氢化钠(R.J.Mattson等，有机化学杂志，1990，55，2552-4)或先在脱水条件下生成亚胺，然后还原。将生成的式42、42A的胺通过与酰氯、磺酰氯或羧酸按照反应路线3和4的描述偶联转变成所需的磺酰胺或酰胺。如需要，水解得到相应的酸。
反应路线5
以上反应路线5中所用的醛的描述和使用可以参见制备例部分。
在反应路线6中描述了制备某些式I化合物(即式60的四唑，其中B是N，A、K、M和Q如上所述)的另一种方法。将式4的磺酰胺或酰胺原料用含有氰基的适宜烷基卤化物或磺酸酯(其中X’是卤素或磺酸根)、优选伯、仲、苄型或烯丙型的烷基溴化物、碘化物或磺酸酯，烷基化生成式59的化合物。将式59的化合物用碱如氢化钠、二(三甲基硅烷基)氨基锂、二(三甲基硅烷基)氨基钾、叔丁醇钾或碳酸钾在非质子溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/苯或丙酮中处理进行烷基化。烷基化反应在约-78℃至约100℃的温度下进行。将生成的腈转变成式60的四唑的优选条件包括用二丁基氧化锡和三甲基硅烷基叠氮化物在甲苯中于回流下处理(S.J.Wittenberger and B.G.Donner，有机化学杂志，1993，58，4139-4141，1993)。关于制备四唑化合物的其它方法的综述参见R.N.Butler，四唑化合物，杂环化学大全；Potts.K.T.编；PergamonPressOxford，1984，Vol.5，791-838页。
反应路线6
反应路线7描述了制备某些式I化合物(其中B是N，A、Q和M如发明概述所定义)的其它方法。式46的酯可以用以上描述的方法(参见反应路线1和2)制备。随后将该中间体用钯催化剂如乙酸钯或四(三苯膦)钯(O)在三烷基胺如三乙胺的存在下与芳基卤化物(优选芳基溴化物或芳基碘化物)、芳基三氟甲基磺酸酯或含有乙烯基溴化物、碘化物或三氟甲基磺酸酯的环系进行Heck偶联。在某些情况下，可向反应液中加入三芳基膦。该反应通常在非质子溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中、在约0℃至约150℃的温度下进行(参见R.F.Heck，Comp.Org.Syn.，Vol.4，Ch.4.3，833页或Daves and Hallberg，Chem.Rev.1989，89，1433)。如需要，可将式47的化合物水解成相应的酸。或者，可将式47的化合物氢化，如需要，进一步水解生成式49的酸。氢化反应的优选条件包括使用钯或铂催化剂在醇性溶剂如乙醇或甲醇中于约0℃至约50℃的温度下进行。当M表示部分饱和的环系时，氢化反应可以生成饱和的环系。
反应路线7
反应路线8描述了制备某些式I化合物(其中B是N，A、Q、K和M如发明概述所定义，R如反应路线1和2所述)的其它方法。式51的化合物可以按照反应路线1和2的描述通过将式5的化合物用式2的亲电试剂烷基化进行制备，所述式2的亲电试剂在环M上含有用于随后转变成醛的适宜功能基。例如，式2的亲电试剂(反应路线2)可以在环M上含有保护的醇，在烷基化后，可将其脱保护并用本领域技术人员已知的试剂氧化成醛得到式51的化合物。另一种方法是用其中M含有乙烯基的式2的亲电试剂烷基化。烷基化后，将双键氧化裂解生成所需的式51的醛。氧化裂解可以通过将双键用催化剂四氧化锇和N-甲基吗啉转变成1，2-二醇并随后用高碘酸钠氧化裂解成醛来完成。或者，通过臭氧分解进行氧化裂解并随后用甲硫醚、三苯膦、锌/乙酸或硫脲等试剂还原生成所需的式51的醛。在非质子溶剂如乙醚或四氢呋喃中于约-78℃至约80℃的温度下加入LMetal，其中LMetal表示任何有机金属试剂如有机锂或格氏试剂，随后按照以上描述将酯水解得到所需的式50的化合物。
反应路线8
反应路线9描述了制备某些式I化合物(其中B是N，A、K和Q如发明概述所述)的其它方法。将适宜的式5的磺酰胺或酰胺按照反应路线1和2中描述的条件，用含有芳族溴化物或碘化物或含有乙烯基溴化物或碘化物的环系(Ar1)的亲电试剂烷基化生成式53的化合物。将式53的化合物与芳基硼酸(Ar2)进行Suzuki-型偶联生成式53a的化合物(关于Suzuki反应的综述参见A.R.Martin and Y.Yang，Acta Chem.Scand.1993，47，221)。偶联反应用约2当量碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化铊、磷酸钾或甲醇钠在钯催化剂如四(三苯膦)钯(O)、乙酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)或[1，4-二(联苯基膦)丁烷]钯(O)的存在下进行。该反应可在含水醇性溶剂(甲醇或乙醇)、含水四氢呋喃、含水丙酮、含水乙二醇二甲醚或含水苯中，在约0℃至约120℃的温度下进行。当Ar1表示部分饱和的环时，如需要，可在这时将环还原生成饱和的环系。完成该转变的条件包括在催化剂如钯或铂的存在下、在醇性溶剂(乙醇或甲醇)和/或乙酸乙酯中氢化。如需要，将式53a的化合物酯水解得到相应的酸。生成的酸可在各环系(Ar1或Ar2)上含有功能基，可将其用本领域技术人员已知的方法进行修饰。所述修饰的例子参见反应路线10。
反应路线9
含有醛功能基的式54的化合物可以用反应路线8和9中描述的方法制备。根据反应路线10，将式54的化合物用适宜的有机金属试剂(LMetal)如有机锂或格氏试剂在非质子溶剂如乙醚或四氢呋喃中于约-78℃至约80℃的温度下处理，然后将酯水解得到式56的化合物(其中B是N，A、Q和K如发明概述中所描述，Ar1和Ar2如反应路线9所述)。或者，将醛还原并随后水解得到式55的化合物。
反应路线11描述了制备某些式I化合物(即式57的化合物以及相应的酸，其中B是N，A、K和Q如发明概述所述，R如反应路线1和2所述)的其它方法。式58的原料醇可以用反应路线1和2中描述的方法制备。将中间体58用Mitsonobu条件(参见O.Mitsonobu，合成，1，1981)与各种芳族醇(M表示芳环)偶联。通常，偶联反应通过加入偶联剂如三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中于约0℃至约80℃的温度下完成。如需要，随后进行水解得到相应的酸。
反应路线11
反应路线12描述了制备某些式I化合物(即式106的化合物以及相应的酸，其中B是N，A、K和M如发明概述所述，R如反应路线1和2所述)的其它方法。将式102的化合物在Lewis酸如四氯化钛或无机酸如盐酸的存在下加入到式105化合物(其中X是芳环如苯环或噻吩环)中。如需要，将式106的酯通过水解或脱保护转变成相应的酸。
反应路线12
反应路线13描述了制备某些式I化合物(即式107或108的化合物以及相应的酸，其中B是N，A和Q如发明概述所述)的其它方法。将式104的氯甲基化合物用适当取代的芳环环系M例如4-乙氧基苯或噻吩在路易斯(Lewis)酸如四氯化钛或无机酸如盐酸的存在下、在非质子溶剂如氯仿中、于约0℃至约80℃的温度下处理得到式107的化合物，然后将其按照以上的描述水解或脱保护得到相应的酸。或者，可将式104的氯甲基化合物用Lewis酸如四氯化钛和适当取代的乙烯基硅烷在非质子溶剂如二氯甲烷中、在约-50℃至约50℃的温度下处理生成式108的化合物，然后将其按照以上的描述水解或脱保护得到相应的酸。如需要，可用反应路线7中描述的条件将双键还原。
反应路线13
反应路线14描述了制备某些式I化合物(即式109的化合物以及相应的酸，其中B是N，A、Q、R和M如上所述)的其它方法。将式104的氯甲基化合物用Lewis酸如四氯化钛和适当取代的烯丙基硅烷在非质子溶剂如氯仿中、在约0℃至约80℃的温度下处理生成式109的化合物，然后将其按照以上的描述水解或脱保护。
反应路线14
反应路线15描述了制备某些式I化合物(即式112的化合物以及相应的酸，其中B是N，A、Q、R和M如上所述)的其它方法。将式104的氯甲基化合物用式111的亚磺酸在碱如三乙胺的存在下、在非质子溶剂如氯仿中、在约-30℃至约50℃的温度下处理生成式112的化合物，然后将其按照以上的描述水解或脱保护生成相应的酸。
反应路线15
式I化合物(其中B是C(H)、Q、M和K如发明概述所定义，R’是短链烷基，R1表示发明概述中所描述的A上的烷基)可以按照反应路线16进行制备。将式113的β-酮酯依次用式114的化合物和式116的化合物烷基化生成式117的化合物(药物化学杂志，26，1993，335-41页)。烷基化反应可以在适宜的溶剂如DMF、THF、醚或苯中，用适宜的碱如氢化钠、LDA或碳酸钾，在约-78℃至约80℃的温度下进行。通过用碱性水溶液如氢氧化钠将酯水解，然后用酸如盐酸水溶液进行淬火，使之脱羧，将生成的式117的二取代酮酯水解和脱羧生成相应的式118的化合物。
反应路线16
或者，式I化合物(其中B是C(H)、Q、M和K如发明概述所定义，R’如上所述，R1表示发明概述中所描述的A上的烷基)可以按照反应路线17进行制备。将式119的丙二酸酯衍生物连续烷基化得到式121的二烷基化的物质。用强酸如TFA或HCl在乙醇中于约-20至约50℃的温度下处理将酯基脱保护得到式122的脱羧产物。用亚硫酰氯或草酰氯在非质子溶剂中、在约-78℃至约50℃的温度下将该酸转变成酰氯，或用甲氧甲基胺在适宜的偶联剂如DCC或DEC的存在下、在非质子溶剂中、在约-30℃至约50℃的温度下将酸转变成Weinreb胺得到式123的化合物。式123的化合物是用于加成各种有机金属物质(例如格氏试剂、有机镉试剂)的适宜底物，在将其末端的酯水解后可以得到式118的酮基酸化合物。
或者，式118的化合物可用以上描述的方法(例如，参见反应路线7、8、9、10和11)制备，其中的一个或两个侧链在连接后被进一步功能基化。
反应路线17
制备例胺、酰胺和磺酰胺式21、22和23所述的某些酰胺或磺酰胺(其中W和Z如发明概述中所描述，X和M是芳族或饱和的环系)可以按照反应路线18进行制备。式25、26和27的链炔基酰胺或磺酰胺通过将式24的链炔基磺酰胺或酰胺与芳族或乙烯基卤化物、优选芳族或乙烯基溴化物或碘化物(其中W和Z如上所定义，X和M表示芳族环或部分饱和的环系)偶联进行制备。偶联反应通常在碘化铜、钯催化剂如氯化钯、二(三苯膦)二氯化钯或四(三苯膦)钯(O)和胺如三乙胺、二异丙基胺或丁胺的存在下，在非质子溶剂如乙腈中，在约0℃至约100℃的温度下进行。生成的式25、26和27的炔可以通过在钯或铂催化剂的存在下、在溶剂如甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯中、在约0℃至约50℃的温度下氢化转变成相应的式21、22或23的烷烃。或者，可以用林达(LindlAr)催化剂(Pd-CaCO3-PbO)将炔转变成顺式烯烃。当M表示部分饱和的环系时，可进行氢化将M转变成完全饱和的环系。按照反应路线1和2烷基化和脱保护得到相应的式I化合物。
反应路线18
根据反应路线19，式33的化合物(其中A和X如发明概述中所定义)可以从适宜的式32的胺(例如甲氧基芳烷基胺)制备。式32的胺可购买到或可以通过本领域技术人员已知的方法(例如，参见反应路线4)制备，可将其按照例如反应路线3和4中描述的方法制备成式31的磺酰胺或酰胺。将生成的式31的芳基甲基醚用三溴化硼、吡啶盐酸盐、溴化氢/乙酸等试剂，或“有机合成中的保护基”第二版(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，1991)中描述的其它试剂脱保护。用溴代烷基酯在弱碱如碳酸钾的存在下、在非质子溶剂如二甲基甲酰胺或丙酮中、在约0℃至约100℃的温度下烷基化生成所需式33的酰胺或磺酰胺。
反应路线19
烷基化试剂以上过程中所用的烷基化试剂有多种合成方法，这些方法均是本领域技术人员已知的(参见，“碳-卤素键的化学”S.Patai，J.Wiley编，New York，1973和“卤化物、拟卤化物和叠氮化物的化学”S.Patai and Z.Rappaport J.Wiley.编，New York，1983)。一些例子参见反应路线20-26。如反应路线20所示，可将甲苯基或烯丙基底物通过卤化转变成苄基或烯丙基溴化物(其中M、X、W和Z如发明概述中所述)。该反应通常用N-溴代琥珀酰亚氨基(NBS)在自由基引发剂如AIBN或过氧化物、优选苯甲酰基过氧化物的存在下进行。或者，该反应可用光引发。该反应在惰性溶剂如四氯化碳或氯仿中、在约50℃至约100℃的温度下进行。
反应路线20
反应路线21说明了用于制备式I化合物的烷基化试剂的合成，其中M表示二芳基或芳基环状基团。将芳基碘化物或溴化物或含有乙烯基溴化物或碘或物的环系(Ar2)与甲基芳基硼酸(Ar1)在反应路线9所述的条件下进行Suzuki型偶联生成式34的化合物。当使用乙烯基溴化物或碘化物时，可将式34的化合物还原生成完全饱和的环。还原反应可通过在钯或铂催化剂的存在下、在质子溶剂(甲醇或乙醇)、四氢呋喃或乙酸乙酯中氢化来完成。将甲基用反应路线20中描述的试剂和条件卤化得到式35的烷基化试剂。
反应路线21
制备烷基卤化物的另一种常用方法是将醇或醇衍生物卤化。醇可从商业途径得到或可以用本领域技术人员已知的方法制备。例如，在反应路线22中，将羧酸或酯用例如硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷-四氢呋喃配合物、硼烷-甲硫醚配合物等试剂还原生成醇。相应的烷基化氯化物通常通过将醇用氯化氢、亚硫酰氯、五氯化磷、三氯氧磷或三苯膦/四氯化碳等试剂处理制得。为了制备烷基溴化物，通常将醇用试剂例如溴化氢、三溴化磷、三苯膦/溴或羰基二咪唑/烯丙基溴(Kamijo，T.Harada，H.，Lizuka，K.Chem.Pharm.Bull.1983，38，4189)处理。为了制备烷基碘化物，可以将醇与例如三苯膦/碘/咪唑或碘化氢等试剂反应。可以通过用无机盐如溴化钠、溴化锂、碘化钠或碘化钾在溶剂如丙酮或甲乙酮中处理，将烷基氯化物转变成更活泼的烷基溴化物或烷基碘化物。还可以使用烷基磺酸酯作为亲电试剂或可以将其转变成烷基卤化物。磺酸酯可以从醇用弱碱如三乙胺或吡啶和磺酰氯在惰性溶剂如二氯甲烷或乙醚中制得。向卤化物的转变可以通过用无机卤化物(碘化钠、溴化钠、碘化钾、溴化钾、氯化锂、溴化锂等)或四丁基卤化铵处理来完成。
反应路线22
R＝H，烷基肉桂酸或酯通常可购买到，并且可以通过如下方法转变成式37或38的烷基化试剂(参见反应路线23)。将肉桂酸或酯衍生物通过在钯或铂催化剂的存在下、在质子溶剂(例如甲醇或乙醇)、四氢呋喃或乙酸乙酯中氢化进行还原。按照反应路线22中的描述进行还原并转变成烷基卤化物或磺酸酯得到式38的化合物。合适的话，可通过用氢化锂铝等试剂在惰性溶剂如四氢呋喃和乙醚中处理将肉桂酸或酯直接转变成式39的醇。或者，可将肉桂酸或酯用氢化锂铝/氯化铝、二异丁基氢化铝或硼氢化锂等试剂还原成式40的烯丙醇。按照反应路线22的描述转变成烯丙基卤化物或磺酸酯得到式37的试剂。
反应路线23
反应路线24描述了式41的烷基化试剂(其中W和M如发明概述中所描述)的制备。将式42的化合物用各种碱烷基化，所述碱的选择取决于W和M的性质。一些优选的碱是氢氧化钠、氢化钠、二异丙氨基锂、二(三甲基硅烷基)氨基锂、二(三甲基硅烷基)氨基钾和叔丁醇钾等。将生成的阴离子用各种二烷基卤化物处理生成所需的式41的烷基化试剂。为了制备其中W表示氧、M是芳环的化合物，优选的条件包括用氢氧化钠形成醇阴离子，然后加入二卤代烷，例如二溴代烷。该反应通常在水中、在约75℃至约125℃的温度下进行。
反应路线24
反应路线5中所用的醛可购买到，或者可以从可得到的中间体用本领域技术人员已知的方法制备。反应路线25举例说明了一种用于制备式43的羟基醛(其中M在反应路线5中含有羟基取代的烷基)的方法。将二醛(其中，一个醛以式44的缩醛的形式保护，其中的OR基团是用于缩醛保护基的常规取代基)用有机金属试剂(LMetal)、优选有机锂或格氏试剂在惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中处理生成式45的化合物。随后将缩醛在弱酸条件下，例如用稀盐酸、Amberlyst-15树脂、硅胶或“有机合成中的保护基”第二版(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，1991)中描述的其它试剂水解生成所需的式43的羟基醛。
反应路线25
氯甲基中间体中间体氯甲基化合物可以按照反应路线26和27中的描述进行制备。通常，将适宜的式101或103的磺酰胺或甲酰胺用甲醛等同物如多聚甲醛在惰性有机溶剂如二氯甲烷或氯仿中、在适宜的催化剂如HCl、氯化锌或三甲基氯硅烷的存在下、在约0℃至约60℃温度下处理，分别生成式102和104的氯甲基衍生物。反应路线26
反应路线27
本领域技术人员可以理解，可将抗吸收剂(例如孕激素多膦酸酯、二磷酸酯、雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/孕激素复方制剂、Premarin、雌酮、雌三醇或17α-或17β-乙炔基雌二醇)与本发明的化合物结合使用。
可购买到的孕激素的例子包括醋苯阿尔孕酮、烯丙孕素、氯地诺孕酮醋酸酯、甲孕烯醇酮醋酸酯、氯地孕酮、异诺炔、乙酰氯地孕酮、醋氧氯甲孕酮、去氢氯地孕酮、甲烯甲炔诺、二甲炔睾酮、6-去氢逆孕酮、去氢氯炔诺酮、双醋炔诺醇、炔雌醇(etonogestrel)、醋酸氟羟孕酮、孕克龙、甲地妊娠素、己酸孕诺酮、甲地炔诺酮、溴氟孕酮、己酸羟孕酮、左旋18-甲基炔诺酮、炔雌烯醇、二甲去氢孕酮、甲孕酮、醋酸甲烯雌醇、双醋甲异炔诺醇、炔诺酮、醋炔诺酮、异炔诺酮、肟炔诺酯、诺甲醋孕酮、甲基炔诺酮、苯丙羟诺酮苯丙酸酯、孕酮、醋酸氢炔雌醚、孕醚和炔异雌烯醇。
优选的孕激素甲羟孕酮、炔诺酮和异炔诺酮。
例证性的骨吸收抑制多膦酸酯包括美国专利3683080(1972年8月8日授权，该文献引入本文作为参考)公开的多膦酸酯。优选的多膦酸酯是成对的二磷酸酯。替鲁膦酸二钠是一种特别优选的多膦酸酯。依邦是一种特别优选的多膦酸酯。阿仑膦酸酯是一种特别优选的多膦酸酯。其它优选的多膦酸酯是6-氨基-1-羟基-亚己基-二膦酸和1-羟基-3(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸。也可将多膦酸酯以酸或可溶性碱金属盐或碱土金属盐的形式给药。还包括可水解的多膦酸酯。具体的例子包括乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸，甲烷二膦酸，戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸，甲烷二氯二膦酸，甲烷羟基二膦酸，乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸，乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸，丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸，丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸，丙烷-3-3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸，苯基氨基甲烷二膦酸，N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸，N(2-羟乙基)氨基甲烷二膦酸，丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸，戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸，己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸以及其可药用酯和盐。
具体地讲，本发明化合物可与哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂联用。可将任何雌激素激动剂/拮抗剂用作本发明的第二种化合物。术语雌激素激动剂/拮抗剂指与雌激素受体结合，抑制骨代谢并预防骨损失的化合物。具体地讲，本文将雌激素激动剂定义为能够在哺乳动物组织中与雌激素受体结合并模拟雌激素在一种或多种组织中的作用的化合物。本文将雌激素拮抗剂定义为能够在哺乳动物组织中与雌激素受体结合并阻断雌激素在一种或多种组织中的作用的化合物。本领域技术人员按照包括雌激素受体结合试验的标准检测、标准骨组织形态学和密度测量法很容易确定所述活性(Eriksen E.F.等，骨组织形态学(Bone Histomorphometry)，Raven Press，纽约，1994，1-74页；Grier S.J.等，双能X射线吸光分析在动物放射性研究中的应用(The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry inAnimals，Inv.Radiol.)，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，骨质疏松症的评估在临床实践中的双能X射线吸光分析(The Evaluation of OsteoporosisDual Energy X-RayAbsorptiometry in Clinical Practice.)，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296页)。这些化合物将在下文描述和参考。
优选的雌激素激动剂/拮抗剂是屈洛昔芬美国专利5047431(该专利引入本文作为参考)中公开的(酚，3-[1-[4[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯基]-，(E)-)和相关化合物。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是他莫昔芬美国专利4536516(该专利引入本文作为参考)中公开的(乙胺，2-[-4-(1，2-联苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))和相关化合物。
另一种相关化合物是美国专利4623660(该专利引入本文作为参考)中公开的4-羟基他莫昔芬。
一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是雷洛昔芬美国专利4418068(该专利引入本文作为参考)中公开的(甲酮，[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-，盐酸盐)。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是托瑞米芬是美国专利4996225(该专利引入本文作为参考)公开的(乙胺，2-[4-(4-氯-1，2-联苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是苯并二氢吡喃是美国专利3822287(该专利引入本文作为参考)中公开的1-[2-[[4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基]-乙基]-吡咯烷。利弗米洛昔芬也是优选的。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是艾多昔芬是美国专利4839155(该专利引入本文作为参考)中公开的吡咯烷，1-[-[4-[[1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是美国专利5484795(该专利引入本文作为参考)中公开的6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是PCT公开WO95/10513(申请人辉瑞公司)公开的{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮，该专利还公开了其制备方法。
另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是GW56383-[4-(1，2-联苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸；参见Wilson，T.M.与合作者，内分泌学(Endrocrinology)1997，138，9，3901-3911。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括美国专利5552412(该专利引入本文作为参考)中公开的化合物。其中所述特别优选的是顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；
顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂描述于美国专利4133814(该专利引入本文作为参考)。美国专利4133814公开了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩-1-氧化物的衍生物。
本领域技术人员应知道其它骨合成代谢剂(骨质增加剂)也可与本发明的化合物联用。骨质增加剂是可以使骨质增加到骨骨折阈值(如在国际卫生组织World Health Organization Study“Assessmentof Fracture Risk and its Application to Screening forPostmenopausal Osteoporosis(1994).Report of a World HealthOrganization Study Group.World Health Organization TechnicalSeries 843(同前)”中详细描述的)以上水平的化合物。
可将任何前列腺素或前列腺素激动剂/拮抗剂用作本发明的第二种化合物(这包括使用本发明分子式I的两种不同化合物)。本领域技术人员应知道还可使用选择性带有IGF结合蛋白3的IGF-1、氟化钠、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的活性片段、生长激素或生长激素促分泌素。下列段落将详细描述举证性的本发明第二种化合物。
可将任何前列腺素用作本发明的第二种化合物。术语前列腺素指是可用于治疗骨质疏松症的天然前列腺素PGD1、PGD2、PGE2、PGE1、PGF2的类似物的化合物。这些化合物与前列腺素受体结合。本领域技术人员按照标准检测(例如，An，S等，克隆和表达前列腺素E2的EP2亚型的人受体(人前列腺素E2受体EP2亚型的克隆和表达(Cloning andExpression of the EP2Subtype of Human Receptors forProstaglandin E2)，(生物化学与生物物理学研究通讯)(Biochemicaland Biophysical Research Communications)，1993，197(1)263-270)很容易确定所述结合。
前列腺素是与母体化合物前列腺烷酸有关的脂环族化合物。母体前列腺素的碳原子计数从羧基的碳原子开始，经环戊基环到达相邻侧链上的末端碳原子。通常，相邻的侧链处于相反的方向。在环戊基部分C-9上存在一个氧基团表明是E类的前列腺素，而PGE2在C13-C14含有一反式不饱和的双键，在C5-C6上含一顺式双键。
但是，下面将描述各种前列腺素，其它前列腺素是本领域技术人员熟知的。例证性的前列腺素公开于美国专利4171331和3927197(所述专利引入本文作为参考)。
Norrdin等在“前列腺素在体内骨中的作用(The Role ofProstaglandins in Bone In Vivo)”，(前列腺素白三烯必需脂肪酸(Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids)41，139-150，1990)一文中描述了前列腺素的骨合成代谢作用。Jee和Ma体内前列腺素在骨中的合成作用(Bone，21297-304)一文是对前列腺素骨合成作用的最新综述。
可将任何前列腺素激动剂/拮抗剂用作本发明的第二种化合物。术语前列腺素激动剂/拮抗剂指与前列腺素受体结合(例如，J.W.Regan等，具有药理学定义的EP2亚型特征的新的人前列腺素受体的克隆。(Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor withCharacteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype)，分子药理学(Molecular Pharmacology)，46213-220，1994)并在体内模拟前列腺素的作用(例如，刺激骨形成，增加骨质和强度)的化合物。本领域技术人员按照标准检测(Eriksen E.F.等，骨组织形态学(Bone Histomorphometry)，Raven Press，钮约，1994，1-74页；Grier S.J.等，双能X射线吸光分析在动物放射性研究中的应用(TheUse of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals，Inv.Radiol.)，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，骨质疏松症的评估在临床实践中的双能X射线吸光分析(TheEvaluation of OsteoporosisDual Energy X-Ray Absorptiometryin Clinical Practice.)，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296页)很容易确定所述作用。尽管下面描述这些化合物，但是其它前列腺素激动剂/拮抗剂对于本领域技术人员是熟知的。例证性的前列腺素激动剂/拮抗剂公开如下。
共同受让的美国专利3932389(该专利引入本文作为参考)公开了具有骨形成活性的2-脱羧-2-(四唑-5-基)-11-脱氧-15-取代的ω-戊去甲(pentanor)前列腺素。
共同受让的美国专利4018892(该专利引入本文作为参考)公开了具有骨形成活性的16-芳香基-13，14-二氢-PGE2-对-二苯酯。
共同受让的美国专利4219483(该专利引入本文作为参考)公开了具有骨形成活性的2，3，6-取代的-4-吡喃酮。
共同受让的美国专利4132847(该专利引入本文作为参考)公开了具有骨形成活性的2，3，6-取代的-4-吡喃酮。
美国专利4000309(该专利引入本文作为参考)具有骨形成活性的16-芳香基-13，14-二氢-PGE2-对-二苯酯。
美国专利3982016(该专利引入本文作为参考)具有骨形成活性的16-芳香基-13，14-二氢-PGE2-对-二苯酯。
美国专利4621100(该专利引入本文作为参考)公开了具有骨形成活性的取代的环戊烷。
美国专利5216183(该专利引入本文作为参考)公开了具有骨形成活性的环戊酮。
可将氟化钠用作本发明的第二化合物。术语氟化钠指所有形式的氟化钠(如缓释的氟化钠，控释的氟化钠)。控释氟化钠公开于美国专利4904478(该专利引入本文作为参考)。本领域技术人员按照标准生物学方法(Eriksen E.F.等，骨组织形态学(BoneHistomorphometry)，Raven Press，纽约，1994，1-74页；Grier S.J.等，双能X射线吸光分析在动物放射性研究中的应用(The Use ofDual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals，Inv.Radiol.)，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.and Fogelman I.，骨质疏松症的评估在临床实践中的双能X射线吸光分析(The Evaluation ofOsteoporosisDual Energy X-Ray Absorptiometry in ClinicalPractice.)，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，pages 1-296)很容易确定氟化钠的活性。
可将任何甲状旁腺激素(PTH)用作本发明的第二化合物。术语甲状旁腺激素指甲状旁腺激素、可刺激骨形成并增加骨质的其片段和代谢产物以及其结构类似物。还包括甲状旁腺激素相关肽和甲状旁腺相关肽活性片剂及其类似物，参见WO94/01460。本领域技术人员按照标准方法(Eriksen E.F.等，骨组织形态学(BoneHistomorphometry)，Raven Press，纽约，1994，1-74页；Grier S.J.等，双能X射线吸光分析在动物放射性研究中的应用(The Use ofDual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals，Inv.Radiol.)，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，骨质疏松症的评估在临床实践中的双能X射线吸光分析(The Evaluation ofOsteoporosisDual Energy X-Ray Absorptiometry in ClinicalPractice.)，Martin Dunitz Ltd.，伦敦1994，1-296页)很容易确定所述功能活性。尽管下文描述这些化合物，但是其他甲状旁腺激素是本领域技术人员熟知的。例证性的甲状旁腺激素公开于下列参考文献中。
“用人甲状旁腺肽治疗脊椎骨质疏松(Human ParathyroidPeptide Treatment of Vertebral Osteoporosis)”，OsteoporosisInt.，3，(Supp 1)199-203。
“用PHT 1-34结合激素替代疗法治疗骨质疏松生物化学、动力学和组织学反应(PHT 1-34 Treatment of Osteoporosis withAdded Hormone Replacement TherapyBiochemical，Kinetic andHistological Responses)”Osteoporosis Int.1162-170可将任何生长激素或生长激素促分泌素用作本发明的第二化合物。术语生长激素促分泌素指刺激生长激素释放或模拟生长激素的作用(例如，增加骨形成，从而增加骨质)的化合物。本领域技术人员按照标准方法很容易确定所述作用。这些化合物包含在公开的下列PCT专利申请中WO95/14666；WO95/13069；WO94/19367；WO94/13696；WO95/34311。但是，其他生长激素或生长激素促分泌素是本领域技术人员熟知的。
具体地讲，优选的生长激素促分泌素是N-[1(R)-[1，2-二氢-1-甲磺酰基螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺MK-677。
其他优选的生长激素促分泌素包括2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺或其L-酒石酸盐；2-氨基-N-{1-(R)-苄氧基甲基-2-[3a-(R)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧代-乙基}-异丁酰胺；2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺。
2-氨基-N-{1-(2，4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺。
一些用于制备本文所述化合物的制备方法需保护远端的官能团(分子式I前体中的伯胺、仲胺、羧基)。是否需要所述保护取决于远端官能团的性质和制备方法的条件。本领域技术人员很容易确定是否需要所述保护。所述保护/脱保护的方法也是本领域已知的。有关保护基和其使用的一般性描述参见T.W.Greene，有机合成中的保护基，John Wiley & Sons，纽约，1991。
用于上述化合物的原料和试剂很容易得到，或者本领域技术人员很容易用常规有机合成方法合成。例如，本文所用的许多化合物都与天然化合物有关或衍生于天然化合物，其中许多具有科学价值和商业需要，因此，许多所述化合物是市售的或者在文献中记载过的或者通过文献中记载的方法很容易从其他常规物质制备。所述化合物包括例如前列腺素。
一些本发明的化合物含有不对称碳原子，因此是对映异构体或非对映异构体。根据本身已知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶，以其物理化学差异为基础，可将非对映异构体分离开。通过与适宜的光学活性化合物(例如醇)反应，将对映异构体混合物转变成非对映异构体混合物，分离非对映异构体，然后将每种非对映异构体转变(例如水解)成相应的纯对映异构体，可分离对映异构体。所有所述异构体，包括非对映异构体、对映异构体和其混合物都是本发明的构成部分。另外，本发明的一些化合物是阻转异构体(例如取代的联芳基)，这些化合物也是本发明的构成部分。
许多本发明化合物是酸性的，它们与可药用阳离子形成盐。本发明的一些化合物是碱性的，它们与可药用阴离子形成盐。所有盐均在本发明范围内，它们可通过常规方法制备。例如根据需要通过在含水、不含水或部分含水介质中，通常以化学计量比例简单地接触酸和碱部分即可制备所述盐。通过根据需要过滤、与非溶剂沉淀然后过滤、蒸发溶剂或者，在含水溶液的情况下通过冻干来回收所述盐。
另外，当本发明化合物形成水合物或溶剂化物时，它们也在本发明范围内。
本发明化合物均适宜用作治疗在哺乳动物特别是人中用作刺激骨形成并增加骨质的试剂。由于骨形成与骨质疏松症或骨有关的疾病密切相关，因此，就其对骨的作用而言，这些化合物预防、抑制和/或延缓骨质疏松症。
本发明化合物在治疗哺乳动物(例如人，特别是女性)表现出低骨质(如骨质疏松)中作为药物的用途可通过在常规试验中本发明化合物的活性来说明，所述常规试验包括体内试验，受体结合试验，环AMP试验和骨折愈合试验(所有试验均在下文描述)。可用体内试验(本领域技术人员加以适当改变)确定其他合成代谢剂以及本发明前列腺素激动剂的活性。可用雌激素激动剂/拮抗剂方法确定特别是雌激素激动剂/拮抗剂以及其他抗吸收剂的活性(本领域技术人员加以适当改变)。下文描述的联合和连续治疗方法可用于说明本文所述合成代谢剂(例如本发明化合物)和抗吸收剂(如雌激素激动剂/拮抗剂)联合应用的用途。所述试验还提供了对本发明化合物(或本文所述的其他合成代谢剂和抗吸收剂)彼此间以及与其他已知化合物进行比较的方法。这些比较的结果可用于确定哺乳动物包括人在治疗所述疾病时的剂量水平。
合成代谢剂的体内试验用正常的雄性或雌性大鼠、性激素缺陷型雄性(睾丸切除)或雌性(卵巢切除)大鼠可检测骨合成代谢试剂在刺激骨形成和骨质增加方面的活性。
在所述研究中，可使用不同年龄(如3月龄)的雄性或雌性大鼠。大鼠是完整的或阉割的(卵巢切除或睾丸切除的)，皮下注射或管饲30天不同剂量(如1、3或10mg/kg/天)的前列腺素。在阉割的大鼠中，治疗从手术后的第二天开始(以预防骨损失)或者从已出现骨损失时开始(用于修补骨损失)。在研究过程中，所有大鼠均可自由接近水和含1.46％钙、0.99％磷和4.96IU/g维生素D3的颗粒状市售食物(TekladRodent Diet#8064，Harlan Teklad，Madison，WI)。在第12天和杀死前2天，给所有大鼠皮下注射10mg/kg钙黄绿素。杀死大鼠。确定下列终点股骨矿物质的测量值在尸检时，从每只大鼠中取出右股骨并用装有“Regional HighResolution Scan”软件(Hologic Inc.，Waltham，MA)的双能量X-射线吸光分析(DXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)进行扫描。扫描区的大小是5.08×1.902cm，分辨率是0.0254×0.0127cm，扫描速度是7.25mm/秒。分析股骨扫描图象并确定整个股骨(WF)的骨面积、骨矿物质含量(BMC)和骨矿物质密度(BMD)、远端股骨的干骺端(DFM)、股骨干(FS)和近端股骨(PF)。胫骨的组织形态学分析在尸检时取出右胫骨，剖割肌肉，然后切成3部分。将近端胫骨和胫骨干用70％乙醇固定，用梯度浓度乙醇脱水，用丙酮脱脂，然后植入甲基丙稀酸甲酯(Eastman Organic Chemicals，Rochester，NY)中。
用Reichert-Jung Polycut S切片机切割4和10μm厚的近端胫骨干骺端切片。将4μm切片用改性的Masson’s Trichrome染料染色，而10μm切片不染色。用每个大鼠的一个4μm切片和一个10μm切片进行网状骨质的骨组织形态学检测。
用Reichert-Jung Polycut S切片机切割10μm厚胫骨干横切片。用这些切片进行骨皮质组织形态学分析。
网状骨质的组织形态学检测将Bioquant OS/2组织形态学检测系统(R&M biometrics，Inc.，Nashville，TN)用于距生长骺板接点(growth plate-epiphyseal junction)1.2-3.6mm之间的近端胫骨干骺端二级松质的静态和动态组织形态学测量。需切去胫骨干骺端区的前1.2mm以便将测量限于二级松质。用4μm切片确定与骨体积、骨结构和骨吸收有关的指数，用10μm切片确定与骨形成和骨代谢有关的指数。
I)与小梁骨(trabecular bone)体积和结构有关的测量和计算值(1)总干骺端面积(TV，mm2)距生长骺板接点1.2-3.6mm之间的干骺端面积。(2)小梁骨面积(BV，mm2)TV内的总小梁面积。(3)小梁骨周长(BS，mm)小梁的总周长长度。(4)小梁骨体积(BV/TV，％)BV/TV×100。(5)小梁骨数量(TBN，#/mm)1.199/2×BS/TV。(6)小梁骨厚度(TBT，μm)(2000/1.199)×(BV/BS)。(7)小梁骨分离(TBS，μm)(2000/1.199)×(TV-BV)。
II)与骨吸收有关的测量和计算值(1)破骨细胞数(OCN，#)总干骺端面积内的总破骨细胞数。(2)破骨细胞周长(OCP，mm)破骨细胞所覆盖的小梁周长。(3)破骨细胞数/mm(OCN/mm，#/mm)OCN/BS。(4)破骨细胞周长百分比(％OCP，％)OCP/BS×100。
III)与骨形成和骨代谢有关的测量和计算值(1)单-钙黄绿素标记的周长(SLS，mm)用一个钙黄绿素标记物标记的小梁周长总长度。(2)双-钙黄绿素标记的周长(DLS，mm)用两个钙黄绿素标记物标记的小梁周长总长度。(3)标记间(interlabeled)的宽度(ILW，μm)两个钙黄绿素标记物间的平均距离。(4)矿物质化周长百分比(PMS，％)(SLS/2+DLS)/BS×100。(5)矿物质外积率(MAR，μm/天)ILW/标记间隔。(6)骨形成率/表面参照(BFR/BS，μm2/d/μm)(SLS/2+DLS)×MAR/BS。(7)骨更新率(BTR，％/y)(SLS/2+DLS)×MAR/BV×100。
骨皮质组织形态学检测将Bioquant OS/2组织形态学检测系统(R&M biometrics，Inc.，Nashville，TN)用于胫骨干骨皮质的静态和动态组织形态学测量。测量总组织面积、骨髓腔面积、骨膜周长、内皮质(endocortical)周长、单标记周长、双标记周长和两个骨膜上的标记间宽度以及内皮质面积，计算骨皮质面积(总组织面积-髓腔面积)，骨皮质面积百分比(皮质面积/总组织面积×100)，骨髓面积百分比(髓腔面积/总组织面积×100)，骨膜和内皮质标记的周长百分比[(单标记的周长/2+双标记的周长)/总周长×100]，矿物质外积率(opposition rate)(标记间宽度/间隔)以及骨形成率[矿物质外积率×[(单标记的周长/2+双标记的周长)/总周长]。统计学用StatView 4.0包(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)计算统计学数据。用方差试验分析(ANOVA)和Fisher’sPLSD比较组之间的差异。确定在稳定过表达的重组人EP2和EP4受体的293-S细胞系中cAMP的升高。用基于公开序列(1，2)的寡核苷酸引物和来自初级人肾细胞(EP2)或初级人肺细胞(EP4)的RNA为模板，通过反转录酶聚合酶链反应产生代表人EP2和EP4受体的完整可读框架的cDNA。将cDNA克隆至pcDNA3(Invitrogen)的多克隆位点，然后经磷酸钙共沉淀用于转染293-S人胚胎肾细胞。扩展G418抗性菌落并检测所述菌落的特异性[3-H]PGE2结合。再用斯卡查德(Scatchard)分析表征具有高水平特异性[3-H]PGE2结合的转染体以确定PGE2的Bmax和Kds。用于筛选化合物的细胞系对于PGE2(EP2)，含有大约338,400个受体/细胞，Kd＝12nM，对于PGE2(EP4)，含有大约256,400个受体/细胞，Kd＝2.9nM。在亲本293-S细胞中，两种受体的构成性表达可忽视不计。将细胞保持在用胎牛血清(10％，终浓度)和G418(700ug/ml，终浓度)补充的RPMI中。
经剧烈振荡，加入无血清RPMI至终浓度为1×106细胞/ml，加入3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)至终浓度为1mM，从含有1mL缺乏Ca++和Mg++的PBS的培养烧瓶中解吸细胞测定cAMP在293-S/EP2和293-S/EP4细胞中的反映。将1mL细胞悬浮液立即放入2mL螺旋帽微离心管中，在37℃5％CO2，95％相对湿度下，不盖帽保温10分钟。然后将待测化合物以1∶100的稀释度加入细胞以便终DMSO或乙醇浓度为1％。加入化合物后，立即盖上试管，倒置两次混合，在37℃保温12分钟。然后通过在100℃保温10分钟溶解样品，即后在冰上冷却5分钟。以1000×g离心5分钟沉淀细胞碎片，然后将澄清的溶解产物转移至新试管中。用cAMP RIA检测缓冲液以1∶10稀释澄清的溶解产物后，用市售cAMP放射性免疫检测试剂盒(NEK-033，NEN/DuPont)确定cAMP浓度。通常，人们在一个log增长级用6-8种浓度的待测化合物处理细胞。用线性回归分析，对剂量反应曲线的线性部分，用Hewlett Packard32SII手持计算器完成EC50的计算。参考文献1.Regan，J.W.Bailey，T.J.Pepperl，D.J.Pierce，K.L.Bogardus，A.M.Donello，J.E.Fairbairn，C.E.Kedzie，K.M.Woodward，D.F.and Gil，D.W.1994克隆具有药理学定义的EP2亚型特征的新的人前列腺素受体(Cloning of a Novel HumanProstaglandin Receptor with ChAracteristics of thePharmaclogically Defined EP2Subtype.)分子药理学(Mol.Pharmacology)46213-220。
2.Bastien，L.，Sawyer，N.，Grygorczyk，R.，Metters，K.，and Adam，M.1994人前列腺素E2受体EP2亚型的克隆、功能性表达和表征(Cloning，Functional Expression and Charaterization ofthe Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype.)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)Vol.269，1611873-11877。
检测与前列腺素E2受体的结合膜制品所有操作均在4℃完成。收集表达前列腺素E2型1受体(EP1)、2型(EP2)、3型(EP3)或4型(EP4)受体的转染细胞，然后，将其以2百万细胞/ml悬浮在缓冲液A[50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mMMgCl2，1mM EDTA，1mM Pefabloc肽，(Sigma，St.Louis，MO)，10μM膦酰二肽(Phosporamidon)(Sigma，St.Louis，MO)，1μM胃蛋白酶抑制剂A(Sigma，St.Louis，MO)，10μM弹性蛋白酶抑制剂肽(Sigma，St.Louis，MO)，100μM抗蛋白酶肽(Sigma，St.Louis，MO)]中。用Branson Sonifier(Model#250，Branson Ultrasonics Corporation，Danbury，CT)以2个15秒的脉冲通过超声处理溶解所述细胞。以100xg离心10分钟除去未溶解的细胞和碎片。然后通过以45000xg离心30分钟来收集膜。将沉淀的膜重悬，达到3-10mg蛋白质/ml的浓度，用Bradford[Bradford，M.，分析生物化学Anal.Biochem.，72，248(1976)]的方法确定蛋白质浓度。然后，将重悬的膜贮存于-80℃，直至使用。
结合试验将按上述制备的冷冻膜融解，然后用缓冲液A稀释至1mg蛋白质/ml。将1体积的膜制品与0.05体积的待测化合物或缓冲液和1体积3nM 3H-前列腺素E2(#TRK431，Amersham，ArlingtonHeights，IL)的缓冲液A溶液混合。将混合物(总体积为205μl)在25℃保温1小时。然后用Tomtec收集器(Model Mach II/96，Tomtec，Orange，CT)，通过GF/C玻纤维滤器(#1205-401，Wallac，Gaithersburg，MD)过滤来回收膜。用滤纸截留带有结合的3H-前列腺素E2的膜，缓冲液和未结合的3H-前列腺素E2通过滤纸，成为废弃物。然后，用3mL[50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mM MgCl2，1mM EDTA]将各样品洗涤3次。通过在微波炉中加热来干燥滤纸。为了确定与膜结合的3H-前列腺素的量，将干燥的滤纸放在带闪烁液的塑料袋中，用LKB1205 Betaplate阅读器(Wallac，Gaithersburg，MD)计数。从置换50％特异性结合的3H-前列腺素E2所需的待测化合物浓度来确定IC50。
骨折愈合试验检测全身性给药后对骨折愈合的影响骨折技术用氯胺酮麻醉3月龄的Sprage-Dawley大鼠。在接近右胫骨或股骨的前面正中切一1cm的切口。下面描述胫骨外科手术技术。切割至骨，然后钻一1mm的孔，该孔位于距胫骨粗隆远侧4mm前边缘内侧2mm处。用一0.8mm不锈钢管(最大负载36.3N，最大硬度61.8N/mm，在与骨相同的条件下检测)完成髓内固定。对髓道不打孔。在胫腓骨上2mm处，用特殊设计的带有钝颌的可调镊子，通过三点弯曲产生标准化闭合的骨折。为了使软组织损伤降至最小，注意不要使骨折处移位。用单丝尼龙缝线缝合皮肤。在无菌条件下完成手术。固定后立即拍摄所有骨折的放射性照片，排除在特定的与骨干生长有关的区域外带有骨折或钉骨钉异位的动物。将剩余的动物随机分成每组有10-12只动物的小组以检测骨折愈合。第一组每天用管饲法接受1ml/大鼠的载体(水∶100％乙醇＝95∶5)，而其它动物每天用管饲法接受0.01-100mg/kg/天的待测化合物(1ml/大鼠)，接受10、20、40和80天。
在10、20、40和80天，将各组的10-12只大鼠用氯胺酮麻醉，然后通过放血法尸检。切开取出两个胫腓骨并将所有软组织切成条。将每组5-6只大鼠的骨贮存于70％乙醇中用于组织学分析，每组的另5-6只大鼠的骨贮存于缓冲的Ringer’s溶液(+4℃，pH7.4)中用于放射性照相和待完成的生物机制检测。
组织学分析用于骨折骨的组织学分析方法已由Mosekilde和Bak(The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in RatsA Histological Description.Bone，1419-27，1993)公开。简而言之，将骨折侧锯8mm达到骨折线的每一侧，未脱钙植入甲基异丁烯酸盐，用Richert-Jung Polycut切片机切8μm厚额切面。将Masson-Trichrome染色的中额切片(包括胫骨和腓骨)用于肉眼观察处理和未处理情况下的细胞和组织对骨折愈合的反应。用Sirius红染色的切片说明骨痂结构的特征并区分在骨折位点的编织骨和片层骨。完成下列测量(1)骨折缺口-测量为骨折处骨皮质之间的最短距离，(2)骨痂长度和骨痂直径，(3)骨痂的总骨体积，(4)在骨痂区内，每组织面积的骨组织，(5)在骨痂内的纤维组织，(6)骨痂内的软骨面积。
生物机制分析用于生物机制分析的方法已由Bak和Andreassen(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.CalcifTissue Int 45292-297，1989)公开。简而言之，在生物机制检测前，拍摄所有骨折的放射性照片。用破坏性的三-或四-点弯曲法分析愈合骨折的机制特性。确定最大负载、硬度、最大负载时的能量、在最大负载时的偏转和最大应力。
检测在局部给药后对骨折愈合的影响骨折技术在本研究中使用约2年龄的雌性或雄性比哥猎犬。按照Lenehan等(Lenehan，T.M.；Balligand，M.；Nunamaker，D.M.；Wood，F.E.Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs.JOrthop Res.3499-507；1985)所述的慢连续三点弯曲负载产生横的径向骨折。通过骨折位点拉线以确保从解剖学上完全破坏骨。此后，通过在10、15或20周内，缓慢释放由缓释颗粒或阿泽特小泵(Alzetminipumps)传递的化合物可向骨折位点局部传递前列腺素激动剂。
组织学分析用于骨折骨的组织学分析方法已由Peter等(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effects of alendronate on fracture healingand bone remodeling in dogs.J.Orthop.Res.1474-70，1996)和Mosekilde和Bak(The Effects of Growth Hormone on FractureHealing in RatsA Histological Description.Bone，1419-27，1993)公开。简而言之，将骨折侧锯3cm达到骨折线的每一侧，未脱钙植入甲基异丁烯酸盐，用Reichert-Jung Polycut切片机切8μm厚额切面。将Masson-Trichrome染色的中额切片(包括胫骨和腓骨)用于肉眼观察处理和未处理情况下的细胞和组织对骨折愈合的反应。用Siius红染色的切片说明骨痂结构的特征并区分在骨折位点的编织骨和片层骨。完成下列测量(1)骨折缺口-测量为骨折处骨皮质之间的最短距离，(2)骨痂长度和骨痂直径，(3)骨痂的总骨体积，(4)在骨痂区内，每组织面积的骨组织，(5)在骨痂内的纤维组织，(6)骨痂内的软骨面积。
生物机制分析用于生物机制分析的方法已由Bak和Andreassen(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats.Calcif Tissue Int 45292-297，1989)和Peter等(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effects of Alendronate on Fracrure Healing AndBone Remodeling in Dogs.J.Orthop.Res.1474-70，1996)公开。简而言之，在生物机制检测前，拍摄所有骨折的放射性照片。用破坏性的三-或四-点弯曲法分析愈合骨折的机制特性。确定最大负载、硬度、最大负载时的能量、在最大负载时的偏转和最大应力。
雌激素激动剂/拮抗剂方法雌激素激动剂/拮抗剂是一类抑制骨代谢和预防雌激素缺乏诱导的骨损失的化合物。卵巢切除大鼠的骨损失模型已被广泛用作绝经后骨损失模型。利用该模型，人们可检测雌激素激动剂/拮抗剂化合物在预防骨损失和抑制骨吸收方面的效力。
在这些研究中使用不同年龄的Sprague-Dawley雌性大鼠(Charles River，Wilmington，MA)。在试验过程中，将大鼠分别饲养在20cm×32cm×20cm笼中。所有大鼠均可自由接近水和含0.97％钙、0.85％磷和1.05IU/g维生素D3的颗粒状市售食物(Agway ProLab3000，Agway County Food，Inc.，Syracuse，NY)。
对一组大鼠(8-10只)进行假手术并经口施用载体(10％乙醇和90％盐水，1ml/天)，其余大鼠进行双侧卵巢切除(OVX)并用载体(经口)、17β雌二醇(Sigma，E-8876，E2，30μg/kg，每天皮下注射)或者雌激素激动剂/拮抗剂(如屈洛昔芬于5，10，或20mg/kg每天口服)治疗一定的时间(如4周)。在杀死前12天和2天，给所有大鼠皮下注射10mg/kg钙黄绿素(荧光染料骨标记)以检测骨组织中的动态变化。治疗4周后，杀死大鼠并进行尸检。确定下列终值体重增加尸检时的体重-手术时的体重。
子宫重量和组织学在尸检过程中，从每只大鼠中取出子宫并立即称重。此后，对子宫进行处理以进行组织学测量如子宫横切片组织面积，基质厚度和片层厚度。
总血清胆固醇通过心脏穿刺收集血液，在4℃凝集，然后以2000g离心10分钟。用高效胆固醇测热法(Boehringer MannheimBiochemicals，Indianapolis，IN)分析血清样品的总血清胆固醇。
股骨矿物质测量在尸检时，从每个大鼠中取出右股骨并用装有“Regional High Resolution Scan”软件(Hologic Inc.，Waltham，MA)的双能X-射线吸光分析(DEXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)扫描。扫描区大小是5.08×1.902cm，分辨率是0.0254×0.0127cm，扫描速度为7.25mm/秒。分析股骨扫描图象并确定骨面积、骨矿物质含量(BMC)和总股骨(WF)的骨矿物质密度(BMD)、远端股骨中丝(DFM)、股骨干(FS)和近端股骨(PF)。近端胫骨干骺端网状骨质骨的组织形态学分析在尸检时取出右胫骨，剖割肌肉，然后切成3部分。将近端胫骨和胫骨干用70％乙醇固定，用梯度浓度乙醇脱水，用丙酮脱脂，然后植入甲基丙稀酸甲酯(Eastman Organic Chemicals，Rochester，NY)中。
用Reichert-Jung Polycut S切片机切割4和10μm厚的近端胫骨干骺端切片。用每个大鼠的一个4μm切片和一个10μm切片进行网状骨质的骨组织形态学检测。将4μm切片用改性的Masson’s Trichrome染料染色，而10μm切片不染色。
将Bioquant OS/2组织形态学检测系统(R&M biometrics，Inc.，Nashville，TN)用于距生长骺板接点1.2-3.6mm之间的近端胫骨干骺端二级松质的静态和动态组织形态学测量。需切去胫骨干骺端区的前1.2mm以便将测量限于二级松质。用4μm切片确定与骨体积、骨结构和骨吸收有关的指数，用10μm切片确定与骨形成和骨代谢有关的指数。I)与小梁骨体积和结构有关的测量和计算值1.总干骺端面积(TV，mm2)距生长骺板接点1.2-3.6mm之间的干骺端面积。
2.小梁骨面积(BV，mm2)TV内的总小梁面积。
3.小梁骨周长(BS，mm)小梁的总周长长度。
4.小梁骨体积(BV/TV，％)BV/TV×100。
5.小梁骨数量(TBN，#/mm)1.199/2×BS/TV。
6.小梁骨厚度(TBT，μm)(2000/1.199)×(BV/BS)。
7.小梁骨分离(TBS，μm)(2000/1.199)×(TV-BV)。II)与骨吸收有关的测量和计算值1.破骨细胞数(OCN，#)总干骺端面积内的总破骨细胞数。
2.破骨细胞周长(OCP，mm)破骨细胞所覆盖的小梁周长。
3.破骨细胞数/mm(OCN/mm，#/mm)OCN/BS。
4.破骨细胞周长百分比(％OCP，％)OCP/BS×100。III)与骨形成和骨代谢有关的测量和计算值1.单-钙黄绿素标记的周长(SLS，mm)用一个钙黄绿素标记物标记的小梁周长总长度。
2.双-钙黄绿素标记的周长(DLS，mm)用两个钙黄绿素标记物标记的小梁周长总长度。
3.标记间的宽度(ILW，μm)两个钙黄绿素标记间的平均距离。
4.矿物质化周长百分比(PMS，％)(SLS/2+DLS)/BS×100。
5.矿物质外积率(MAR，μm/天)ILW/标记间隔。
6.骨形成率/表面参照(BFR/BS，μm2/d/μm)(SLS/2+DLS)×MAR/BS。
7.骨更新率(BTR，％/y)(SLS/2+DLS)×MAR/BV×100.统计学用StatView 4.0包(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)计算统计学数据。用方差试验分析(ANOVA)和Fisher’s PLSD比较组之间的差异。
联用和依次施用的治疗方法下列方法当然可由本领域技术人员加以改变。例如，可使用正常雄性或雌性大鼠、性激素缺陷型雄性(睾丸切除的)或雌性(卵巢切除的)大鼠。另外，在所述研究中，可使用不同年龄(如12个月)的雄性或雌性大鼠。所述大鼠可以是正常的或阉割的(卵巢切除或睾丸切除的)，并可用不同剂量(如1、3或6mg/kg/天)的合成代谢剂治疗一定的时间(如两周至两个月)，然后在一定的时间(如两周至两个月)内施用不同剂量的抗吸收剂如droloxifene(如1，5，10mg/kg/天)，或者在一定的时间内(如两周至两个月)同时联用合成代谢剂和抗吸收剂。在阉割的大鼠中，从手术后的第二天开始治疗(用于预防骨损失的目的)或者在发生骨损失时开始治疗(用于修补骨质的目的)。
杀死大鼠。确定下列终点股骨矿物质的测量值在尸检时，从每只大鼠中取出右股骨并用装有“Regional High Resolution Scan”软件(Hologic Inc.，Waltham，MA)的双能量X-射线吸光分析(DXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)进行扫描。扫描区的大小是5.08×1.902cm，分辨率是0.0254×0.0127cm，扫描速度是7.25mm/秒。分析股骨扫描图象并确定整个股骨(WF)的骨面积、骨矿物质含量(BMC)和骨矿物质密度(BMD)、远端股骨的中丝(DFM)、股骨干(FS)和近端股骨(PF)。
腰脊椎骨矿物质测量用装有“Regional High Resolution Scan”软件(Hologic Inc.，Waltham，MA)的双能量X-射线吸光分析(DXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)确定骨面积和骨矿物质含量(BMC)和麻醉大鼠的整个腰椎以及6个腰脊椎(LV1-6)的骨矿物质密度(BMD)。通过注射(腹膜内)1mg/kg的氯胺酮/甲苯噻嗪混合物(4∶3)麻醉大鼠，然后放在大鼠平台上。扫描区的大小是6×1.9cm，分辨率是0.0254×0.0127cm，扫描速度是7.25mm/秒。得到整个腰椎的扫描图象并进行分析。确定骨面积(BA)和骨矿物质含量(BMC)，计算整个腰椎以及6个腰脊椎(LV1-6)的骨矿物质密度(MBC除以BA)。
近端胫骨网状骨质的组织形态学分析在尸检时取出右胫骨，剖割肌肉，然后切成3部分。将近端胫骨用70％乙醇固定，用梯度浓度乙醇脱水，用丙酮脱脂，然后植入甲基丙稀酸甲酯(Eastman OrganicChemicals，Rochester，NY)中。用Reichert-Jung Polycut S切片机切割4和10μm厚的近端胫骨干骺端切片。用每个大鼠的一个4μm切片和一个10μm切片进行网状骨质的骨组织形态学检测。将4μm切片用改性的Masson’s Trichrome染料染色，而10μm切片不染色。
将Bioquant OS/2组织形态学检测系统(R&M biometrics，Inc.，Nashville，TN)用于距生长骺板接点1.2-3.6mm之间的近端胫骨干骺端二级松质的静态和动态组织形态学测量。需切去胫骨干骺端区的前1.2mm以便将测量限于二级松质。用4μm切片确定与骨体积、骨结构和骨吸收有关的指数，用10μm切片确定与骨形成和骨代谢有关的指数。I)与小梁骨体积和结构有关的测量和计算值(1)总干骺端面积(TV，mm2)距生长骺板接点1.2-3.6mm之间的干骺端面积。
(2)小梁骨面积(BV，mm2)TV内的总小梁面积。
(3)小梁骨周长(BS，mm)小梁的总周长长度。
(4)小梁骨体积(BV/TV，％)BV/TV×100。
(5)小梁骨数量(TBN，#/mm)1.199/2×BS/TV。
(6)小梁骨厚度(TBT，μm)(2000/1.199)×(BV/BS)。
(7)小梁骨分离(TBS，μm)(2000/1.199)×(TV-BV)。II)与骨吸收有关的测量和计算值(1)破骨细胞数(OCN，#)总干骺端面积内的总破骨细胞数。
(2)破骨细胞周长(OCP，mm)破骨细胞所覆盖的小梁周长。
(3)破骨细胞数/mm(OCN/mm，#/mm)OCN/BS。
(4)破骨细胞周长百分比(％OCP，％)OCP/BS×100。III)与骨形成和骨代谢有关的测量和计算值(1)单-钙黄绿素标记的周长(SLS，mm)用一个钙黄绿素标记物标记的小梁周长总长度。
(2)双-钙黄绿素标记的周长(DLS，mm)用两个钙黄绿素标记物标记的小梁周长总长度。
(3)标记间的宽度(ILW，μm)两个钙黄绿素标记间的平均距离。
(4)矿物质化周长百分比(PMS，％)(SLS/2+DLS)/BS×100。
(5)矿物质外积率(MAR，μm/天)ILW/标记间隔。
(6)骨形成率/表面参照(BFR/BS，μm2/d/μm)(SLS/2+DLS)×MAR/BS。
(7)骨更新率(BTR，％/y)(SLS/2+DLS)×MAR/BV×100.统计学用StatView 4.0包(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)计算统计学数据。用方差试验分析(ANOVA)和Fisher’sPLSD比较组之间的差异。
前列腺素受体激动剂在肾再生中的用途在野生型293S细胞和用EP2受体转染的293S细胞中，通过PGE2或前列腺素激动剂诱导骨形态发生蛋白质7(BMP-7)的能力来研究前列腺素激动剂在肾再生中的作用。
方法在Dulbecco’s改性的Egale培养基(DMEM，Gibco，BRL；Gaithersburg，MD)上使293S和EP2 293S细胞生长。用PGE2或前列腺素激动剂处理前一天，将细胞以1.5×106细胞/10cm皿的密度铺展。第二天，用OptiMEM(Gibco，BRL)将细胞单层洗涤一次，然后存在或不存在载体(DMSO)、PGE2(10-6M)或前列腺素激动剂(10-6M)的条件下，加入10mL OptiMEM/皿。在8、16和24小时，收集细胞并提取RNA。用32p-标记的BMP-7探针通过检测印迹完成总(20mg/道)Northern印迹分析。通过与32P-标记的18s核糖体RNA探针杂交使所述印迹的RNA负载正常化。结果，PGE2和前列腺素激动剂均以时间依赖的方式诱导EP2293S细胞中的BMP-7表达，但在亲本细胞系中不诱导BMP-7的表达。根据BMP-7在肾再生中的已知作用和前列腺素激动剂在293S肾细胞中以时间和受体特异性的方式诱导BMP-2表达的能力，可说明前列腺素激动剂在肾再生中的作用。
可经任何方法施用本发明化合物，所述方法可全身和/或局部(例如在骨折部位、骨切开术或矫形手术)传递本发明化合物。这些方法包括口途径、胃肠道外、十二指肠内途径等。通常，经口施用本发明化合物，但例如，如果对于靶部位不适宜经口给药或患者不能消化药物，也可胃肠道外给药(例如，静脉内、肌肉内、皮下或髓内)。
通过局部应用(例如至骨折部位或骨切开处)本发明的化合物或其组合物，可将所述化合物用于治疗和促进骨折和骨切开术的愈合。例如通过将适宜溶剂(如油状溶剂如花生油)中的化合物注射至软骨生长板，或者在切开手术的情况下，将适宜载体如骨蜡、脱矿物质骨粉、聚合骨粘固粉、骨密封胶等中的所述化合物局部应用，可将本发明化合物应用至骨折或骨切开术部位。或者，将适宜载体中的所述化合物溶液或分散液应用至矫形手术常用的固体或半固体植入物(涤纶网、Gore-tex、凝胶泡沫和Kiel骨或假体)表面或掺入其中，也可达到局部应用的目的。
还可将本发明化合物在适宜的载体中与上述一种或多种合成代谢剂或骨抗吸收剂联用局部应用至骨折或骨切开术部位。
两种不同的本发明化合物可同时施用或以任何顺序依次施用，或者施用含上述分子式I化合物的单种药物组合物和在可药用载体中的上述第二种化合物。
例如，可将骨合成代谢剂单独或与抗吸收剂联用一周至三年，然后单独施用抗吸收剂三个月至3年，同时选择性地重复全治疗过程。或者，将骨合成代谢剂单独或与抗吸收剂施用三个月至三年，然后在患者剩余的生命期中单独施用抗吸收剂。例如，在一种优选的给药方式中，上述分子式I化合物可每天施用一次，上述第二种化合物每天施用一个剂量或多剂量。或者，在另一优选的给药方式中，将两种化合物依次给药，其中可每天施用一次上述分子式I化合物，连续施用一段足够长的时间，以使骨质增加到骨骨折阈值(World HealthOrganization Study“Assessment of Fracture Risk and itsApplication to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994).Report of a World Health Organization Study Group.World HealthOrganization Technical Series 843”，同前)以上的水平，然后，施用上述第二种化合物(如雌激素激动剂/拮抗剂)，每天一个剂量或多剂量。优选上述第一种化合物以迅速传递的形式如经口传递(如优选避免缓释传递形式)每天施用一次。
在任何情况下，待施用化合物的量和时间当然取决于待治疗的主体、疾病的严重程度、给药方式和处方医生的判断。因此，由于患者的情况各不相同，所以下面所给的剂量是指导性的，医生可确定药物剂量以达到医生认为对患者适宜的治疗目的(如骨质增加)。考虑所要达到的治疗目的，医生必须平衡考虑各种因素如骨质的起始水平、患者的年龄、现有的疾病和已患有的其它疾病(如心血管疾病)。
总之，所用的本发明化合物的量足以使骨质增加至骨骨折阈值(如在前文引述的世界卫生组织研究中详述的)上的水平。
总之，上述合成代谢剂的有效剂量为0.001-100mg/kg/天，优选0.01-50mg/kg/天。
下面几段提供各种抗吸收剂的优选剂量范围。所用的抗吸收剂的量取决于其作为骨损失抑制剂的能力。用例如上述方法(例如，雌激素激动剂/拮抗剂方法)，通过单个化合物的药物动力学和其在抑制骨损失中的最小最大有效剂量来确定其活性。
总之，抗吸收剂的有效剂量是约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天。
总之，孕激素的有效剂量是约0.1-10mg/天；有效剂量是约0.25-5mg/天。
总之，按照标准检测法，通过其作为骨吸收抑制剂的潜力，确定多膦酸酯的有效剂量。
每天施用某些多膦酸酯的范围是约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天。
总之，本发明治疗的有效剂量，例如本发明的骨吸收治疗，本发明雌激素激动剂/拮抗剂治疗的有效剂量是0.01-200mg/kg/天，优选0.5-100mg/kg/天。
具体地讲，屈洛昔芬有效剂量的范围是0.1-40mg/kg/天，优选0.1-5mg/kg/天。
具体地讲，雷洛昔芬有效剂量的范围是0.1-100mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天。
具体地讲，他莫昔芬有效剂量的范围是0.1-100mg/kg/天，优选0.1-5mg/kg/天。
具体地讲，下列化合物的有效剂量是0.0001-100mg/kg/天，优选，0.001-10mg/kg/天顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；
1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-氢苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
具体地讲，4-羟基他莫昔芬的有效剂量是0.0001-100mg/kg/天，优选，0.001-10mg/kg/天。
通常以组合物的形式施用本发明化合物，所述组合物含有至少一种本发明化合物和可药用载体或稀释剂。因此，可将本发明化合物以任何常规经口、胃肠道外、直肠或透皮剂型单独或联用。
对于经口施用，药物组合物可采用溶液剂、悬浮剂、片剂、丸剂、胶囊、粉末剂等的形式。可将含各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂与各种崩解剂如淀粉优选马铃薯或木薯淀粉和特定的复合硅酸盐，与粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石对于制备片剂的目的是非常有用的。类似类型的固体组合物可作为软和硬填充明胶胶囊中的填充物使用；与此有关的优选材料还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当需要含水悬浮液和/或酏剂用于经口给药时，本发明化合物可与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种其组合联用。
对于胃肠道外给药，可使用蓖麻油或花生油或含水丙二醇溶液，以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如果需要，可将所述水溶液适当缓冲，首先用足够的盐或葡萄糖将液体稀释剂调至等渗。这些水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内注射。就此而言，所用的无菌水介质用本领域技术人员熟知的标准技术很容易得到。
对于经皮(例如局部)给药，制备无菌的水性或部分含水的稀溶液(通常浓度为约0.1％-5％)，类似上述胃肠道外溶液的那些溶液。
制备含特定量活性成分的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的，或者从本发明公开来说是显而易见的。例如制备药物组合物的方法参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
本发明药物组合物可含有0.1％-95％的本发明化合物，优选1％-70％。在任何情况下，待施用的组合物或制剂都含有一定量的本发明化合物，所述数量可有效治疗待治疗主体的疾病，如骨疾病。
由于本发明包括通过联用可分别施用的活性成分来增加和保持骨质的目的，因此，本发明还涉及组合了不同药物组合物的试剂盒。所述试剂盒含有包装不同的药物组合物上述分子式I的化合物和第二种化合物。所述试剂盒包括用于包含不同组合物的容器如分开的瓶或分开的箔包。所述试剂盒通常含有用于施用所述不同组分的说明书。当所述不同组分优选以不同剂型(例如经口和胃肠道外)施用、以不同的剂量间隔施用或者当需要由医生确定组合中的每个组分的用量时，所述试剂盒形式通常是有利的。
所述试剂盒的一个实例是所谓囊泡包装。囊泡包装是包装工业熟知的并被广泛用于包装药物单位剂量形式(片剂、胶囊等)。囊泡包装通常由相对硬的材料片组成，材料片上覆盖有优选透明的塑料材料箔。在包装过程中，在塑料箔上形成凹穴。所述凹穴与待包装片剂或胶囊的大小和形状相同。然后，将片剂或胶囊放在凹穴中，并在与凹穴形成相反的箔面，用相对硬的材料片密封塑料箔。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔和所述片材之间的凹穴内。优选所述片材的强度是用手压在凹穴上，在凹穴处的片材形成开口，这样可从囊泡包装中取出片剂或胶囊。然后经所述开口取出所述片剂或胶囊。
还可在试剂盒上提供例如与片剂或胶囊数目接近的记忆辅助装置，这样，所述数目与方案天数相对应，按所述方案摄取所说明的片剂或胶囊。所述记忆辅助装置的另一实例是印在卡上的日历，例如“第一周，星期一、星期二…等…，第二周，星期一、星期二…”等。其它记忆辅助方式是显而易见的。“每日剂量”可以是单片剂或胶囊或在一天内摄入的数个药丸或胶囊。分子式I的每日剂量还可由一个片剂或胶囊组成，而第二种化合物的每日剂量可由数个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助装置应说明这些情况。
本发明的另一具体实施方案提供了一种分发器，分发器被设计成可以按照其使用顺序每次分发一个每日剂量。优选在分发器上配有记忆辅助装置，从而更有利于按照给药方案服药。所述记忆辅助装置的一个实例是一个机械计数器，该计数器显示已经分发的每日剂量数，所述记忆辅助装置的另一个实例是一个与液晶读数器相连的以电池为能源的微芯片记忆装置或可发声的提醒信号装置，所述装置可读出上一次服药的日期和/或提醒下一次服药日期。
本发明化合物无论是单独使用或彼此联用或与其它化合物联用，均可以按常规制剂进行给药。以下制剂实施例仅仅是用来说明的，并不是为了限定本发明的范围。
在下列制剂中，“活性成分”指本发明化合物。制剂1明胶胶囊用下列方法制备硬明胶胶囊成分 数量(mg/胶囊)活性成分 0.25-100淀粉、NF 0-650淀粉可流动性粉末 0-50聚硅氧烷液体350厘沲0-15用下列成分制备片剂制剂2片剂成分 数量(mg/片剂)活性成分 0.25-100纤维素，微晶体 200-650二氧化硅，发烟的 10-650硬脂酸 5-15
将所述组分混合，然后压成片剂。
另外，按下列方法制备各含0.25-100mg活性成分的片剂成分 数量(mg/片剂)活性成分0.25-100淀粉45纤维素，微晶体 35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶 4液)羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁0.5滑石1用45目的美国筛对活性成分、淀粉和纤维素进行过筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后用14目美国筛过筛。将所得的颗粒在50℃-60℃干燥并用18目美国筛过筛。将预先用60目美国筛过筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加至所述颗粒中，混合后，在压片机上压成片剂。
按下列方法制备每5ml含0.25-100mg活性成分的悬浮剂制剂4悬浮剂成分 数量(mg/5mL)活性成分 0.25-100mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml矫味剂 适量着色剂 适量纯水 至5ml用45目(美国)筛将活性成分过筛，然后与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形成光滑的膏。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用少量水稀释，然后加入并搅拌。然后加入足量的水以得到所需的体积。制备含下列成分的气雾剂溶液制剂5气雾剂成分数量(％重量)活性成分0.25乙醇25.75抛射剂22(氯二氟甲烷)70.00将活性成分与乙醇混合，将混合物加至一定比例的抛射剂22中，冷却至30℃，转移至填充装置中。然后将所需的量补充到不锈钢容器中，并用剩余的抛射剂稀释，将阀部件与容器相配。
按下列方法制备栓剂制剂6栓剂成分 数量(mg/栓剂)活性成分 250饱和的脂肪酸甘油酯 2000将活性成分用60目(美国)筛过筛，然后悬浮在用最小必需热预融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入2g的栓剂模具并冷却。
按下列方法制备静脉内注射制剂制剂7静脉内溶液成分 数量活性成分 20mg等渗盐水 1000mL将上述成分的溶液以每分钟约1mL的速率静脉内施用给患者。
上述活性成分也可以是各种药物的组合。
一般试验方法在23℃用Varian XL-300(Varian Co.，Palo Alto，California)Bruker AM-300光谱仪在300MHz记录质谱，在75.4mHz记录碳谱(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)或者用Varian Unity 400在400Mhz记录质核谱。用自三甲基甲硅烷的低磁场的百万分之份数表示化学位移。峰形的定义如下s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽的单峰。将样品与数滴D2O一起在同样的溶剂中振荡后，被指定为可交换的共振峰在NMR测定中不出现。常压化学解离(APCI)质谱在Fisons Platform II光谱仪上测得。化学解离质谱在Hewlett-Packard 5989仪(Hewlett-Packard Co.，Palo Alto，California)(氨解离，PBMS)上测得。当描述含氯或溴离子的强度时，观察预期的强度比值(对于含35Cl/37Cl的离子约为3∶1，对于含79Br/81Br的离子为1∶1)，而仅给出低质量的离子的强度。
柱色谱用Baker硅胶(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或硅胶60(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)在玻璃柱中于低的氮气压下进行。径向色谱用Chromatron(7924T型，Harrison Research)进行。若无另外说明，使用的试剂均是从商业途径得到的。用作反应溶剂的二甲基甲酰胺、2-丙醇、四氢呋喃和二氯甲烷是由Aldrich化学公司提供的无水级的(Milwaukee，Wisconsin)。微量分析由Schwarzkopf Microanalytical实验室，Woodside，NY进行。术语“浓缩的”或“共蒸发的(coevaporated)”是指在水流抽气机的压力下在旋转蒸发仪上以低于45℃的浴温蒸除溶剂。在“0-20℃”或“0-25℃”下进行的反应先将容器用保温冰浴冷却，然后在数小时内升温至室温。缩写“min”和“h”分别表示“分钟”和“小时”。
实施例17-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步骤A烷基化7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸乙酯0℃，将乙基-7-甲磺酰-氨基-庚酸酯(250mg，1.0mmol)的DMF(2mL)溶液滴加至NaH(48mg，1.19mmol，60％油中)的DMF溶液中。在室温搅拌45分钟后，滴加1-溴甲基-4-丁基-苯(271mg，1.19mmol)。将反应搅拌2小时，然后真空除去DMF。将残余物用CH2Cl2稀释，然后将有机溶液依次用1N HCl(1次)、水(2次)和盐水(1次)洗涤。将有机溶液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物经径向色谱法(15％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)纯化，得到步骤A的标题化合物(379mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.30(m，4H)，4.35(s，2H)，4.12(q，2H)，3.10-3.19(m，2H)，2.80(s，3H)，2.60(t，2H)，2.25(t，2H)，1.46-1.62(m，7H)，1.18-1.39(m，6H)，0.92(t，3H)；MS415(M+18).
步骤B酯水解7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸向步骤A标题化合物(379mg，0.95mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入NaOH(1.0mL，5N)。将反应在室温搅拌24小时，然后用HCl(1N)水溶液酸化。真空除去MeOH，然后将残余物溶解于CH2Cl2。将有机溶液依次用1N HCl(1次)、水(2次)和盐水(1次)洗涤。将有机溶液用MgSO4干燥，真空过滤并浓缩。用径向色谱法(CH2Cl2至6％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(356mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.12(m，4H)，4.35(s，2H)，3.10-3.19(m，2H)，2.80(s，3H)，2.60(t，2H)，2.31(t，2H)，1.48-1.65(m，7H)，1.20-1.40(m，6H)，0.97(t，3H)；MS387(M+18).
实施例2-44用路线1和2所述的方法以及与实施例1类似的方法，即在步骤A所述的反应温度和时间略有变化，从适宜的原料制备实施例2-44。
实施例2(3-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.14(m，5H)，4.32(s，2H)，4.29(s，2H)，3.66(s，2H)，2.76(s，3H)，2.60(t，2H)，1.59(m，2H)，1.34(m，2H)，0.93(t，3H)；MS388(M+)实施例37-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸步骤A在室温下反应24h。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(m，1H)，6.80(m，2H)，4.12(t，2H)，3.60(t，2H)，3.26(t，2H)，2.90(s，3H)，2.37(t，2H)，1.65(m，4H)，1.39(m，4H)；MS412(M+).
实施例44-(2-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H)，7.30(d，2H)，7.20(s，1H)，7.19(s，2H)，6.39(d，1H)，6.08(m，1H)，3.94(m，2H)，3.50(t，2H)，3.00(t，2H)，2.78(s，3H).
实施例57-[甲磺酰基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.48(d，2H)，4.41(s，2H)，3.16(t，2H)，2.87(s，3H)，2.29(t，2H)，1.40-1.61(m，4H)，1.13-1.33(m，4H).
实施例6反-7-[甲磺酰基-(3-苯基-烯丙基)-氨基]-庚酸步骤A在90℃反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2-7.4(m，5H)，6.59(d，1H)，6.12-6.21(m，1H)，4.0(d，2H)，3.21(t，2H)，2.32(t，2H)，1.55-1.70(m，4H)，1.27-1.40(m，4H)；MS338.1(M-1).
实施例7反-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸步骤A在100℃反应2小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(m，2H)，7.23(m，1H)，6.42-6.52(m，1H)，6.15-6.28(m，1H)，3.96(m，4H)，3.52(m，2H)，3.23(m，2H)，2.86(s，3H)，1.55-1.72(m，4H)；MS411.5(M+1).
实施例87-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-甲磺酰基-氨基]-庚酸步骤A在90℃反应24小时。Mp68-70℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.38(m，4H)，4.62-4.66(m，1H)，4.34(s，2H)，3.10-3.18(m，2H)，2.94(s，1H)，2.83(s，3H)，2.17-2.39(m，3H)，1.10-1.83(m，16H)，0.80-0.90(m，3H).
实施例97-[甲磺酰基-(2’-三氟甲基-联苯基-4-基甲基)-氨基]-庚酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.75-7.23(m，8H)，4.46(s，2H)，3.21(t，2H)，2.84(s，3H)，2.34(t，2H)，1.57(m，4H)，1.28(m，4H).
实施例107-[(2’，6’-二氯-联苯基-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.60-7.20(m，7H)，4.41(s，2H)，3.21(t，2H)，2.82(s，3H)，2.30(t，2H)，1.56(m，4H)，1.27(m，4H)；MS458(M+).
实施例117-[甲磺酰基-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.36(m，2H)，6.85-7.03(m，3H)，4.11(t，2H)，3.62(t，2H)，3.27(t，2H)，2.91(s，3H)，2.34(t，2H)，1.72-1.54(m，4H)，1.45-1.25(m，4H).
实施例127-[(甲磺酰基)[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]氨基]-庚酸盐酸盐步骤A在室温反应45分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(bs，1H)，7.64-7.95(m，4H)，7.48(d，2H)，7.21-7.32(m，1H)，4.40(s，2H)，3.14(t，2H)，2.85(s，3H)，2.15-2.35(m，2H)，1.40-1.60(m，4H)，1.08-1.30(m，4H).
实施例137-[甲磺酰基-(5-苯基-戊基)-氨基]-庚酸步骤A在室温反应2小时，在70℃反应18小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.14(m，5H)，3.12(m，4H)，2.78(s，3H)，2.60(t，2H)，2.34(t，2H)，1.62(m，8H)，1.32(m，6H).
实施例147-{[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸步骤A在65℃反应20小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.83(d，1H)，4.13(t，2H)，3.62(t，2H)，3.31(t，2H)，2.94(s，3H)，2.31(m，2H)，1.61(m，4H)，1.33(m，4H).
实施例15反-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-甲基)-苯基]-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.13(m，7H)，6.33(d，1H)，6.09(m，1H)，4.38(s，2H)，3.91(d，2H)，3.61(s，2H)，2.89(s，3H).
实施例167-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸步骤A在60℃反应72小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.19(s，2H)，3.15(m，4H)，2.81(s，3H)，2.60(t，2H)，2.34(t，2H)，1.89(m，2H)，1.60(m，4H)，1.32(m，4H).
实施例17[3-({[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-甲基)-苯基]-乙酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-6.91(m，8H)，4.34(s，2H)，3.64(s，2H)，3.18(t，2H)，2.81(s，3H)，2.49(t，2H)，1.78(m，2H)；MS413(M+18).
实施例187-[(2-二氢茚-2-基-乙基)-甲磺酰基-氨基)-庚酸步骤A在室温反应4小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(m，4H)，3.24(t，2H)，3.17(t，2H)，3.08(m，2H)，2.83(s，3H)，2.62(m，2H)，2.48(m，1H)，2.35(t，2H)，1.81(m，2H)，1.62(m，4H)，1.37(m，4H).
实施例197-[甲磺酰基-(4-苯基-丁基)-氨基]-庚酸步骤A在60℃反应72小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(m，2H)，7.17(m，3H)，3.16(t，2H)，3.10(t，2H)，2.78(s，3H)，2.63(t，2H)，2.34(t，2H).
1.70-1.51 (m，8H)，1.32(m，4H).
实施例20[3-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基)-甲基)-苯基]-乙酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(m，5H)，4.48(s，2H)，3.97(t，2H)，3.64(s，2H)，3.57(t，2H)，2.92(s，3H).
实施例214-(4-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-苯基]-丁酸步骤A在室温反应1小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-6.97(m，8H)，3.67(t，2H)，2.85(s，3H)，2.68(t，2H)，2.63(t，2H)，2.40(t，2H)，1.97(m，2H)，1.77(m，2H).
实施例22[2-(2-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-乙基)-苯氧基]-乙酸步骤A在室温反应1小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-6.71(m，8H)，4.64(s，2H)，3.44(t，2H)，3.23(m，2H)，2.95(t，2H)，2.71(s，3H)，2.58(t，2H)，1.89(m，2H).
实施例23[3-({甲磺酰基-[3(3-三氟甲基-苯基)-内基)-氨基)-甲基)-苯基]-
乙酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.42-7.21(m，4H)，4.34(s，2H)，3.62(s，2H)，3.22(t，2H)，2.81(s，3H)，2.56(t，2H)，1.79(m，2H)；MS447(M+18).
实施例24{4-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丁氧基}-乙酸步骤A在100℃反应2小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，2H)，7.14(m，2H)，4.34(s，2H)，4.03(s，2H)，3.48(t，2H)，3.19(t，2H)，2.79(s，3H)，2.59(t，2H)，1.57(m，6H)，1.32(m，2H)，0.91(t，3H)；MS370(M-1).
实施例255-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在100℃反应5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(m，1H)，7.24-7.15(m，3H)，7.03(m，1H)，6.83(m，1H)，3.19(m，4H)，2.89(t，2H)，2.81(s，3H)，2.61(t，2H)，1.94(m，4H).
实施例267-{[5-(1-羟基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(d，1H)，6.81(d，1H)，4.86(t，1H)，4.53(s，2H)，3.20(t，2H)，2.76(s，3H)，2.33(t，2H)，1.79(m，2H)，1.22-1.68(m，14H)，0.82-0.92(m，3H).
实施例275-{3-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A在100℃反应4小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.20(m，4H)，6.68(s，1H)，4.33(s，2H)，3.22(m，2H)，2.61(m，5H)，2.59(m，2H)，1.84(m，2H)，1.57(m，2H)，1.33(m，2H)，0.91(m，3H)；MS408(M-1).
实施例28
反-7-{[3-(3，5-二氟-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(m，2H)，6.70(m，1H)，6.50(d，1H)，6.14-6.25(m，1H)，3.98(d，2H)，3.20(t，2H)，2.85(s，3H)，2.32(t，2H)，1.61(m，4H)，1.35(m，4H).
实施例297-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-7.30(m，4H)，3.15(m，4H)，2.80(s，3H)，2.62(t，2H)，2.35(t，2H)，1.90(m，2H)，1.50-1.67(m，4H)，1.25-1.40(m，4H).
实施例30反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在100℃反应24h。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15-7.46(m，4H)，6.79(s，1H)，6.55(d，1H)，6.35(m，1H)，3.99(d，2H)，3.29(m，2H)，2.91(m，5H)，1.99(m，2H)；MS447.7(M-1).
实施例317-[(4-异丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步骤A在室温反应72小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H)，7.12(d，2H)，4.32(s，2H)，3.12(t，2H)，2.79(s，3H)，2.45(d，2H)，2.30(t，2H)，1.85(m，1H)，1.45-1.62(m，4H)，1.16-1.32(m，4H)，0.90(d，6H).
实施例327-{[3-(2-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.39(m，4H)，3.22(t，2H)，3.10(t，2H)，2.82(s，3H)，2.73(t，2H)，2.35(t，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，1.28-1.45(m，4H)；MS376(M+1).
实施例337-[(2’-氯-联苯基-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.50(m，8H)，4.44(s，2H)，3.15-3.26(m，2H)，2.86(s，3H)，2.27-2.38(m，2H)，1.48-1.68(m，5H)，1.20-1.38(m，4H).
实施例347-[(4-苄基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.30(m，9H)，4.32(s，2H)，3.98(s，2H)，3.12(t，2H)，2.90(s，3H)，2.30(t，2H)，2.45-2.60(m，4H)，1.16-1.32(m，4H).
实施例35反-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-甲基)-苯氧基]-乙酸步骤A在100℃反应4小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.22(m，3H)，7.14(m，1H)，6.98-6.82(m，3H)，6.34(d，1H)，6.09(m，1H)，4.66(s，2H)，4.38(s，2H)，3.93(d，2H)，2.89(s，3H)；MS443.8(M-1).
实施例36(4-({[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步骤A在100℃反应4小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.13(m，5H)，6.98-6.82(m，3H)，4.65(s，2H)，4.29(s，4H)，2.76(s，3H)，2.58(t，2H)，1.57(m，2H)，1.33(m，2H)，0.91(t，3H)；MS405(M+).
实施例373-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基)-乙氧基)-苯甲酸步骤A在100℃反应4小时。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(d，1H)，7.51(s，1H)，7.34(t，1H)，7.11(m，1H)，6.95(m，1H)，6.83(s，1H)，4.20(m，4H)，3.73(m，4H)，3.01(s，3H)；MS447.8(M-1).
实施例387-{[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸步骤A在65℃反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，1H)，6.94(m，1H)，6.86(m，1H)，6.76(m，1H)，4.09(t，2H)，3.59(t，2H)，3.25(t，2H)，2.89(s，3H)，2.33(t，2H)，1.63(m，4H)，1.35(m，4H)；MS395(M+18).
实施例397-[(2，-氰基-联苄基-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步骤A在90℃反应6小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.65(t，1H)，7.40-7.60(m，6H)，4.20(s，2H)，3.20(t，2H)，2.85(s，3H)，2.25(t，2H)，1.55(m，4H)，1.25(m，4H)；MS414(M+1).
实施例405-(3-{[2-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应72小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，6.84(d，1H)，6.62(s，1H)，6.46(s，2H)，4.08(t，2H)，3.62(t，2H)，3.35(t，2H)，2.92(m，5H)，2.27(s，6H)，2.07(m，2H)；MS411(M+).
实施例415-(3-{[2-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，6.84(d，1H)，6.09(m，1H)，6.01(m，2H)，4.08(t，2H)，3.74(s，6H)，3.61(t，2H)，3.34(t，2H)，2.93(t，2H)，2.90(s，3H)，2.07(m，2H)；MS444(M+1).
实施例425-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在100℃反应5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，6.97(m，1H)，6.84(d，1H)，7.22(d，2H)，4.08(t，2H)，3.59(t，2H)，3.33(t，2H)，2.92(t，2H)，2.89(s，3H)，2.06(m，2H)；MS452(M+1).
实施例43(3-({[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-甲基)-苯氧基]-乙酸步骤A在100℃反应5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-6.85(m，8H)，4.66(s，2H)，4.32(s，2H)，3.18(t，2H)，2.82(s，3H)，2.49(t，2H)，1.76(m，2H)；MS412(M+).
实施例44[3-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基)-甲基)-苯氧基-乙酸步骤A在100℃反应5小时。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.24(t，1H)，6.98(m，3H)，6.84(m，1H)，6.78(d，2H)，4.60(s，2H)，4.44(s，2H)，3.99(t，2H)，3.57(t，2H)，2.98(s，3H)；MS448(M+).
实施例45反-7-{[3-(3-羟基-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸步骤AHeck偶联反-乙基-7-{[3-(3-羟基-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸酯向7-(烯丙基-甲磺酰基-氨基)-庚酸乙酯(250mg，0.86mmol)、1-乙酰氧基-3-碘-苯(225mg，0.86mmol)和三乙胺(139mL，1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入醋酸钯(25mg)。在氮气下，将反应加热至80℃，24小时。将混合物冷却至室温，然后加入硫代硫酸钠水溶液和CH2Cl2。将所述水溶液用CH2Cl2(2次)萃取，将合并的有机层用水(1次)和盐水(1次)洗涤。将有机溶液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物用径向色谱法纯化(己烷至25％EtOAc/己烷)得到步骤A的标题化合物(95mg)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ6.88-7.34 (m，4H)，6.53-6.60(m，1H).6.13-6.20(m，1H)，4.10(q，2H)，3.95(d，2H)，3.17-3.21(m，2H)，2.85(s，3H)，2.24-2.31(m，2H)，2.31(s，3H)，1.56-1.62(m，4H)，1.27-1.33(m，4H)，1.23(t，3H).
步骤B酯水解反-7-{[3-(3-羟基-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基]-庚酸按照类似于实施例1步骤B中所述的方法，水解步骤A中的标题化合物以得到标题化合物(53mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.25(m，1H)，6.81-6.89(m，2H)，6.74-6.77(m，1H)，6.50(d，1H)，6.08-6.15(m，1H)，3.95(d，2H)，3.16-3.20(m，2H)，2.85(s，3H)2.26-2.33(m，2H)，1.50-1.65(m，4H)，1.20-1.38(m，4H)；MS353.9(M-1).
实施例46-50用与实施例45类似的方法，从适宜的原料制备实施例46-50。
实施例46反-7-{[3-(2-羟基-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.49(d，1H)，6.12(m，1H)，3.94(d，2H)，3.18(t，2H)，2.85(s，3H)2.31(t，2H)，1.58(m，4H)，1.32(m，4H)；MS353.9(M-1).
实施例47反-7-{[3-(3-羟基甲基-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.41(m，4H)，6.58(d，1H)，6.13-6.25(m，1H)，4.70(s，2H)，3.92-4.02(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，2.85(s，3H)，2.29(t，2H)，1.52-1.68(m，4H)，1.18-1.39(m，4H)；MS368(M-1).
实施例48反-7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，3H)，4.80(d，1H)，6.15-6.28(m，1H)，3.98(m，2H)，3.22(t，2H)，2.87(s，3H)，2.35(m，2H)，1.48-1.72(m，4H)，1.19-1.42(m，4H).
实施例49反-7-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(m，3H)，6.66(m，1H)，6.36(m，1H)，4.02(d，2H)，3.24(t，2H)，2.89(s，3H)，2.33(t，2H)，1.62(m，4H)，1.35(m，4H).
实施例50反-7-[甲磺酰基-(4-苯基-丁-3-烯基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，5H)，6.46(d，1H)，6.13(m，1H)，3.31(t，2H)，3.19(t，2H)，2.83(s，3H)，2.52(m，2H)，2.34(m，2H)，1.62(m，4H)，1.35(m，4H)；MS353(M+).
实施例517-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸氢化作用将反-7-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基]-庚酸(210mg，0.44mmol)的MeOH(10mL)溶液加至10％Pd/碳(200mg)中。将混合物放在50psi的帕尔(Parr)氢化器上，氢化20小时。利用MeOH通过硅藻土过滤反应物，真空除去溶剂。通过径向色谱法(2mm旋转盘，20∶80∶0.1v/v/v EtOAc/己烷/AcOH)纯化得到标题化合物(190mg)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.69(s，1H)，7.63(s，2H)，3.20(t，2H)，3.14(t，2H)，2.81(m，5H)，2.28(m，2H)，1.94(m，2H)，1.32(m，4H)；MS495(M+18).
实施例52-54按照类似于实施例51的方法，用适宜的原料制备实施例52-54。
实施例527-[甲磺酰基-(3-苯基-丙基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.30(m，5H)，3.18(t，2H)，3.13(t，2H)，2.80(s，3H)，2.63(t，2H)，2.34(t，2H)，1.92(m，2H)，1.48-2.72(m，4H)，1.09-1.42(m，4H).
实施例537-[甲磺酰基-(3-m-甲苯基-丙基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-7.21(m，4H)，3.18(t，2H)，3.13(t，2H)，2.80(s，3H)，2.59(t，2H)，2.34(t，2H)，2.32(s，3H)，2.85-2.97(m，2H)，2.50-2.68(m，5H)，1.23-1.40(m，5H).
实施例547-{[3-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-6.78(m，3H)，3.12(m，4H)，2.82(s，3H)，2.64(t，2H)，2.37(t，2H)，1.92(m，2H)，1.50-1.70(m，4H)，1.18-1.42(m，4H).
实施例557-{[4-(1-羟基-3-苯基-丙基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸步骤A格利雅反应乙基-7-{[4-(1-羟基-3-苯基-丙基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸酯将7-{[4-甲酰基-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸乙酯(200mg，0.54mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液冷却至0℃。滴加苯乙基氯化镁(0.6mL，1M的THF，0.6mmol)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入水和盐酸(1N)，用CH2Cl2萃取水溶液。将有机溶液依次用水(1次)和盐水(1次)洗涤，然后在MgSO4上干燥、过滤，并真空浓缩。将产物用快速色谱(10％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)纯化得到步骤A的标题化合物(40mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.45(d，1H)，7.13-7.40(m，7H)，4.65-4.73(m，1H)，4.32-4.46(m，2H)，4.11(q，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.00-3.22(m，2H)，2.83(s，3H)，2.60-2.81(m，1H)，1.96-2.34(m，4H)，1.15-1.70(m，12H)；MS493(M+18).
步骤B酯水解7-{[4-(1-羟基-3-苯基-丙基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸用与实施例1步骤B所述类似的方法，将步骤A的标题化合物水解以得到本标题化合物(11mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H)，7.48(d，1H)，7.15-7.38(m，7H)，4.31-4.50(m，2H)，3.02-3.35(m，4H)，2.83(s，3H)，2.60-2.80(m，1H)，1.96-2.33(m，4H)，1.12-1.61(m，8H).
实施例56-58用与实施例55类似的方法，从适宜的原料制备实施例56-58。
实施例567-{[4-(1-羟基-戊基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.25(m，4H)，4.66(t，1H)，4.34(s，2H)，3.15(t，2H)，2.82(s，3H)，2.25(t，2H)，1.85-1.61(m，2H)，1.55-1.12(m，13H)，0.90-0.82(m，3H)；MS417(399+18).
实施例577-{[4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.35(m，9H)，4.85-4.97(m，1H)，4.35(s，2H)，3.15(t，2H)，2.98-3.05(m，2H)，2.82(s，3H)，2.28(t，2H)，1.40-1.60(m，4H)，1.14-1.32(m，4H)；MS451(M+18).
实施例587-{[2’-(1-羟基-己基)-联苯基-4-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.55-7.62(m，1H)，7.15-7.45(m，7H)，4.74(t，1H)，4.41(s，2H)，3.12-3.28(m，2H)，2.88(s，3H)，2.30(t，3H)，1.43-1.75(m，6H).1.05-1.32(m，11H)，0.80(t，3H)；MS507(M+18).
实施例59反-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺步骤A烷基化反-N-(6-氰基-己基)-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰胺用与实施例1步骤A所述类似的方法，室温下，经24小时，用7-溴庚烷腈(781mg，2.94mmol)将反-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰胺(500mg，2.45mmol)烷基化，以得到步骤A的标题化合物(760mg)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.26(m，3H)，6.49(d，1H)，6.22(m，1H)，3.98(m，2H)，3.22(t，2H)，2.88(s，3H)，2.36(t，2H)，1.68-1.35(m，8H).
步骤B四唑的形成反-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基-甲磺酰胺将三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.136mL，1.026mmol)和二丁基氧化锡tinoxide(38mg，0.15mmol)加至反-N-(6-氰基-己基)-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰胺(59A)(199mg，0.52mmol)甲苯(4mL)溶液中。将反应加热回流过夜。用CH2Cl2稀释反应，将有机溶液用HCl(1N，1x)、水(1次)和盐水(1次)依次洗涤。将有机溶液在MgSO4上干燥、过滤并真空浓缩。将产物经径向色谱(CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到标题化合物(120mg)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.26(m，3H)，6.50(d，1H)，6.22(m，1H)，4.00(m，2H)，3.23(t，2H)，3.02(t，2H)，2.90(s，3H)，1.83(t，2H)，1.62(t，2H)，1.38(m，4H)；MS132(M+).
实施例60-61按照与实施例59类似的方法，从适宜的起始材料制备实施例60-61。
实施例60N-(4-丁基-苄基)-N-[6-(2H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.26-7.17(m，4H)，4.36(s，2H)，3.17(t，2H)，3.00(t，2H)，2.81(s，3H)，2.59(t，2H)，1.88(t，2H)，1.54(m，6H)，1.15(m，4H)，0.93(t，3H)；MS394(M+1).
实施例61N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺
1H NMR(CDCl3400MHz)δ6.99(m，1H)，6.78(m，2H)，4.10(t，2H)，3.61(t，2H)，3.25(t，2H)，3.02(t，2H)，2.96(s，3H)，1.84(m，2H)，1.64(m，2H)，1.40(m，4H)；MS436(M+).
实施例627-[(2’-羟基甲基-联苯基-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步骤A还原7-[(2’-羟基甲基-联苯基-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸乙酯在-78℃，将氢硼化钠(37mg，0.95mmol)加至7-{[2’(1-甲酰基)-联苯基-4-基甲基]}-庚酸乙酯(415mg，0.95mmol)的MeOH(4mL)溶液中。将反应在-20℃搅拌1.5小时，然后加入水。用CH2Cl2稀释反应，将有机溶液用水(1次)和盐水(1次)洗涤。将有机溶液在MgSO4上干燥、过滤并真空浓缩。将产物经快速色谱(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化以得到步骤A的标题化合物(397mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.62(m，1H)，7.23-7.45(m，7H)，4.62(s，2H)，4.42(s，2H)，4.09(q，2H)，3.20(t，2H)，2.89(s，3H)，2.26(t，2H)，1.19-1.70(m，11H)；MS465(M+18).
步骤B水解7-[(2’-羟基甲基-联苯基-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸按照与实施例1步骤B所述类似的方法，水解步骤A的标题化合物以得到本标题化合物(300mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.59(m，1H)，7.22-7.43(m，7H)，4.60(s，2H)，4.42(s，2H)，3.20(t，2H)，2.90(s，3H)，2.30(t，2H)，1.45-1.62(m，4H)，1.20-1.30(m，4H)；MS437(M+18).
实施例637-(联苯基-4-基甲基-甲磺酰基-氨基)-庚酸步骤ASuzuki偶联7-(联苯基-4-基甲基-甲磺酰基-氨基)-庚酸乙酯将四(三苯基膦)钯(O)(102mg，0.09mmol)、NaCO3(0.9mL，1M)水溶液和苯硼酸(216mg.1.77mmol)加至7-{[4-碘苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸乙酯(415mg，0.89mmol)的甲苯(37mL)和EtOH(7mL)溶液中。将反应混合物加热回流3小时。用EtOAc稀释所述溶液，用水(2次)、盐水洗涤(1次)洗涤。将有机溶液在MgSO4上干燥、过滤并真空浓缩。将产物经径向色谱(10％EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷)纯化以得到步骤A的标题化合物(298mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.30(m，4H)，4.41(s，2H)，4.12(q，2H)，3.20(t，2H)，2.82(s，3H)2.23(t，3H)，1.58(m，4H)，1.35(m，7H)；MS418.3(M+).
步骤B水解7-(联苯基-4-基甲基-甲磺酰基-氨基)-庚酸按照与实施例1步骤B相同的方法，将步骤A的标题化合物(298mg，0.71mmol)水解以得到本标题化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.30(m，9H)，4.42(s，2H)，3.20(t，2H)，2.87(s，3H)，2.30(t，2H)，1.58(m，4H)；MS407(M+18).
实施例647-[(2’-甲酰基-联苯基-4-基甲基-甲磺酰基-氨基)-庚酸步骤ASuzuki偶联7-{[2’-(1-甲酰基)-联苯基-4-基甲基]}-庚酸乙酯将四(三苯基-膦)钯(O)(85mg，0.07mmol)、NaCO3(0.8mL，1M)和2-甲酰基苯硼酸加至7-{[4-碘苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸乙酯(345mg，0.74mmol)的甲苯(30mL)和EtOH(6mL)溶液中。加热回流3小时后，将溶液用EtOAc稀释，用水(2次)、盐水洗涤(1次)。将有机溶液在MgSO4上干燥、过滤并真空浓缩。将产物经径向色谱纯化以得到7-{[2’-(1-甲酰基)-联苯基-4-基甲基]}-庚酸乙酯(320mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，8.05(d，1H)，7.35-7.70(m，7H)，4.46(s，2H)，4.10(c，2H)，3.19-3.28(m，2H)，2.90(s，3H)，2.28(t，2H)，1.50-1.62(m，5H)，1.20-1.35(m，6H)；MS463(M+18).
步骤B水解7-[(2’-甲酰基-联苯基-4-基甲基-甲磺酰基-氨基)-庚酸按照与实施例1步骤B相同的方法，将7-{[2’-(1-甲酰基)-联苯基-4-基甲基]}-庚酸乙酯化合物(75mg，0.172mmol)水解以得到本标题混合物(55mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.04(d，1H)，7.63(m，1H)，7.52-7.37(m，6H)，4.43(s，2H)，3.22(t，2H)，2.91(s，3H)，2.32(t，2H)，1.56(m，4H)，1.30(m，4H).
实施例657-{[4-(3-羟基甲基-噻吩-2-基)-苄基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸步骤ASuzuki偶联7-{[4-(3-甲酰基-噻吩-2-基)-苄基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸乙酯将四(三苯基膦)钯(O)(91mg，0.08mmol)、NaCO3(0.87mL，1M)和5-甲酰基-2-噻吩苯硼酸(247mg，1.58mmol)加至7-{[4-碘苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸乙酯(371mg，0.79mmol)的甲苯(33mL)和EtOH(6.5mL)溶液中。将反应混合物加热回流3小时后，将溶液用EtOAc稀释，用水(2次)、盐水洗涤(1次)有机液。将有机溶液在MgSO4上干燥、过滤并真空浓缩。将产物经径向色谱(25％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化以得到步骤A的标题化合物(75mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，7.44-7.60(m，5H)，7.21-7.31(m，1H)，4.45(s，2H)，4.10(q，2H)，3.20(t，2H)，2.90(s，3H)，2.25(t，3H)，1.58(m，4H)，1.35(m，7H)；MS452(M+).
步骤B还原7-{[4-(3-羟基甲基-噻吩-2-基)-苄基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸乙酯在-78℃，将氢硼化钠(6.0mg，0.16mmol)加至步骤A的标题化合物(70mg，0.16mmol)的MeOH(1mL)溶液中。将反应在-20℃搅拌2小时，然后加入水。用CH2Cl2稀释反应液，将有机溶液用水(1次)和盐水(1次)洗涤。将有机溶液在MgSO4上干燥、过滤并真空浓缩得到65B(62mg)，该化合物不用纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.52(m，6H)，4.68(s，2H)，4.40(s，2H)，4.09(q，2H)，3.19(t，2H)，2.86(s，3H)，2.24(t，2H)，1.82(bs，1H)，1.18-1.60(m，11H).
步骤C水解7-{[4-(3-羟基甲基-噻吩-2-基)-苄基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸按照与实施例1步骤B相同的方法，将步骤B的化合物(60mg，0.13mmol)水解以得到本标题混合物(29mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.52(m，7H)，4.68(s，2H)，4.40(s，2H)，3.19(t，2H)，2.88(s，3H)，2.30(t，2H)，1.52(m，4H)，1.33(m，4H)；MS443(M+18).
实施例667-[(4-己酰基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸将7-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸(88mg，0.21mmol)和Dess-Martin试剂(145mg，0.34mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液在室温搅拌72小时。加入硫代硫酸钠，搅拌反应混合物直至所有固体完全溶解。用CH2Cl2(2次)萃取水层，将有机溶液在MgSO4上干燥、过滤并真空浓缩。通过径向色谱(CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2)纯化得到标题化合物(93.6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H)，7.43(d，2H)，4.40(s，2H)，3.15(t，2H)，2.95(t，2H)，2.85(s，3H)，2.28(t，2H)，1.71(m，2H)，1.50(m，4H)，1.15-1.40(m，8H)，0.85-0.95(m，3H).
实施例67(4-{2-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-乙基}-苯基)-乙酸步骤A烷基化(4-{2-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-乙基}-苯基)-乙酸甲酯将[4-[2-甲磺酰基氨基-乙基]-苯基]-乙酸甲基酯(38mg，0.14mmol)、1-溴甲基-4-丁基苯(35mg，0.15mmol)、K2CO3(25mg，0.182mmol)和乙腈混合物加热回流1小时。将HCl(2mL，1N)水溶液和EtOAc(30mL)加至反应中。将有机溶液在MgSO4上干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱(30％EtOAc/己烷)纯化产物得到步骤A的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.05(m，8H)，4.37(s，2H)，3.65(s，3H)，3.58(s，2H)，3.26(t，2H)，2.77(t，2H)，2.69(s，3H)，2.60(t，2H)，1.59(m，2H)，1.37(m，2H)，0.94(t，3H).
步骤B水解(4-{2-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-乙基}-苯基)-乙酸按照与实施例1步骤B相同的方法，将步骤A的标题化合物水解以得到本标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.15(m，8H)，4.35(s，2H)，3.66(s，2H)，3.35(t，2H)，2.75(t，2H)，2.65(s，3H)，2.59(m，2H)，1.58(m，2H)，1.34(m，2H)，0.91(t，3H).
实施例687-[[4-(1-羟基-己基)-苄基]-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-庚酸步骤A还原性氨基化7-甲基-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-氨基}-庚酸酯将7-氨基庚酸甲基酯氢氯化物(1.57g，8.02mmol)、4-(1-羟基-己基)-苯甲醛(1.98g，9.63mmol)、醋酸钠(1.32g，16.05mmol)和NaBH3CN(605mg，963mmol)的MeOH(50mL)溶液在室温搅拌24小时。将反应混合物在真空浓缩，然后用EtOAc稀释。将溶液依次用NaHCO3(1次)、水(1次)和盐水(1次)依次洗涤。将有机溶液在MgSO4上干燥、过滤并真空浓缩。将产物用快速色谱(1％MeOH/CHCl3至5％MeOH/CHCl3)纯化以得到7-甲基-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-氨基}-庚酸酯(1.28g)。
步骤B酰胺的形成7-[[4-(1-羟基-己基)-苄基]-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯将7-甲基-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-氨基}-庚酸酯(82.2mg，0.235mmol)、1-丙烷磺酰基氯(29.1μL，0.259mmol)和4-甲基吗啉(28.5μL，0.259mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在室温搅拌24小时。再加入1-丙烷磺酰基氯(14.5μL)和4-甲基吗啉(14.3μL)，将反应搅拌5天。将有机溶液用5.5％盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤。将有机溶液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到在下面步骤中不用纯化即可使用的7-[[4-(1-羟基-己基)-苄基]-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯。
步骤C水解7-[[4-(1-羟基-己基)-苄基]-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-庚酸按照与实施例1步骤B相同的方法，将7-[[4-(1-羟基-己基)-苄基]-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯在室温下水解24小时，得到油状的标题化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(d，2H)，7.11-7.00(d，2H)，4.61(q，1H)，4.50(s，2H)，3.31(t，2H)，2.40-2.20(m，4H)，2.81-1.43(m，10H)，1.41-1.22(m，8H)，1.31-0.81(m，6H)；MS440(M-1).
实施例69按照与实施例68相同的方法，从适宜的原料制备实施例69。
实施例697-[甲磺酰基-(4-苯基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-庚酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.40-7.20(m，6H)，4.65(s，2H)，3.20(t，2H)，3.02(s，3H)，2.25(t，2H)，1.60(m，4H)，1.25(m，4H)；MS394(M-1).
实施例707-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-丙酰-氨基}-庚酸步骤A酰胺的形成7-甲基-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-丙酰-氨基}-庚酸酯将7-甲基-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-氨基}-庚酸酯(314mg，0.90mmol)、丙酸(73.02mg，0.99mmol)和DCC(203.6mg，0.99mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液在室温下搅拌24小时。过滤除去固体，将滤液真空浓缩。将乙酸乙酯加至残余物中，过滤除去不溶物。。将有机溶液用盐酸水溶液(5.5％，1次)、水(1次)、碳酸氢钠水溶液(1次)和盐水(1次)依次洗涤。将有机溶液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到在下面步骤中不用纯化即可使用的油状7-甲基-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-丙酰-氨基}-庚酸酯(403mg)。
步骤B水解7-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-丙酰-氨基}-庚酸按照与实施例1步骤B相同的方法，将7-甲基-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-丙酰-氨基}-庚酸酯(365mg，0.90mmol)在室温下水解24小时，得到油状的标题化合物(254mg)。p139-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.11(m，4H)，4.43-4.66(m，3H)，3.33(t，1H)，3.17(t，1H)，2.25-2.47(m，4H)，1.02-1.87(m，19H)，0.86(m，3H)；MS391.4(M+).
实施例71-72按照与实施例70相同的方法，从适宜的原料制备实施例71-72。
实施例717-{丁酰-[4-(1-羟基-己基)-苄基]-氨基}-庚酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.21(d，2H)，7.15-7.02(d，2H)，4.60(q，1H)，4.40(s，2H)，3.22(t，2H)，2.70(t，2H)，2.41-2.20(t，2H)，1.85-1.55(m，10H)，1.45-1.22(m，8H)，1.01-0.85(m，6H)；MS404(M-1).
实施例727-[(4-丁基-苄基)-丙酰-氨基]-庚酸1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.21(d，2H)，7.10-7.00(d，2H)，4.50(s，2H)，3.30(t，2H)，2.50(m，2H)，2.32(m，4H)，1.50(m，4H)，1.22(m，8H)，1.20(t，3H)，0.95(t，3H)；MS348(M+).
实施例737-[甲磺酰基-(4-苯乙基-苄基)-氨基]-庚酸步骤A烷基化反-7-[甲磺酰基-(4-苯乙烯基-苄基)-氨基]-庚酸乙酯按照与实施例1步骤A相同的方法，将乙基-7-氨基-庚酸酯(502mg，2mmol)用反-4-氯甲基芪(502.7mg，2.2mmol)在室温烷基化24小时，得到反-7-[甲磺酰基-(4-苯乙烯基-苄基)-氨基]-庚酸乙酯(0.90g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(m，4H)，7.40-7.20(m，5H)，7.10(m，2H)，4.36(s，2H)，4.09(q，2H)，3.15(t，2H)，2.81(s，3H)，2.22(t，2H)，1.54(m，4H)，1.15-1.32(m，7H).
步骤B氢化7-[甲磺酰基-(4-苯乙基-苄基)-氨基]-庚酸乙酯将反-7-[甲磺酰基-(4-苯乙烯基-苄基)-氨基]-庚酸乙酯(0.60g)的甲醇(5mL)和乙酸乙酯(50mL)溶液加至10％钯炭(0.2g)中。将反应混合物放在Parr氢化器上，以50psi氢化20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到7-[甲磺酰基-(4-苯乙基-苄基)-氨基]-庚酸乙酯(0.60g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.10(m，9H)，4.32(s，2H)，4.10(q，2H)，3.12(t，2H)，2.90(s，4H)，2.79(s，3H)，2.25(t，2H)，1.60-1.45(m，4H)，1.30-1.19(m，7H).
步骤C酯水解7-[甲磺酰基-(4-苯乙基-苄基)-氨基]-庚酸按照实施例1步骤B相同的方法，将7-[甲磺酰基-(4-苯乙基-苄基)-氨基]-庚酸乙酯(600mg)水解得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.10(m，9H)，4.32(s，2H)，3.13(t，2H)，2.91(s，4H)，2.79(s，3H)，2.30(t，2H)，1.61-1.47(m，4H)，1.32-1.18(m，4H).
实施例74反-4-{2-[甲磺酰基-(3-苯基-烯丙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲酸步骤A烷基化反-4-{2-[甲磺酰基-(3-苯基-烯丙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯0℃，向4-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(62mg，0.23mmol)的DMF(10mL)溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1.0MTHF，0.24mL，0.24mmol)。20分钟后，加入肉桂酰溴(51mg，0.26mmol)，将反应液在室温搅拌2小时。加入1N盐酸水溶液，将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机溶液用1N盐酸(3次)和盐水依次洗涤。将有机溶液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。径向色谱(20％乙酸乙酯的己烷溶液)得到反-4-{2-[甲磺酰基-(3-苯基-烯丙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(70mg)。1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，2H)，7.35-7.23(m，5H)，6.88(d，2H)，6.58(d，1H)，6.18(m，1H)，4.20(t，2H)，4.12(d，2H)，3.88(s，3H)，3.68(t，2H)，2.95(s，3H).
步骤B水解反-4-{2-[甲磺酰基-(3-苯基-烯丙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲酸按照与实施例1步骤B相同的方法，将反-4-{2-[甲磺酰基-(3-苯基-烯丙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(60mg)水解得到标题化合物(35mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H)，7.30(m，5H)，6.92(d，2H)，6.60(d，1H)，6.19(m，1H)，4.24(t，2H)，4.15(d，2H)，3.71(t，2H)，2.98(s，3H)；MS375(M+).
制备例A1N-(4-丁基-苄基)-甲磺酰胺步骤A腈还原4-丁基苄胺.将4-丁基苯甲腈(3.63g，22.8mmol)的THF(10mL)溶液放在装有Vigreux柱和短程蒸馏头的三颈圆底烧瓶中。将溶液加热回流，15分钟内滴加BH3-甲硫醚复合物(2.0M THF，15mL，30mmol)。经1小时从反应混合物中蒸馏掉甲硫醚并将溶液冷却至室温。经另一漏斗缓慢加入盐酸水溶液(6N，25mL)，将所述混合物加热回流30分钟。将反应液冷却至0℃，然后分批加入氢氧化钠(7.0g)。将所述水溶液用乙酸乙酯萃取(3次)，然后将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。将所述产物(4.01g)用于下面步骤，不同进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.24(m，2H)，4.04(s，2H)，2.62(t，2H)，1.58(m，2H)，1.34(m，2H)，0.92(t，3H).
步骤B磺酰胺形成向4-丁基苄胺(4.01g，24.6mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中加入吡啶(4.0mL，49mmol)，然后滴加甲磺酰氯(2.5mL，32.3mmol)。将反应液在室温搅拌24小时，然后加入水。将产物萃取至二氯甲烷(2次)中，然后将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。快速色谱(2∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到为白色固体的标题化合物(3.4114g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，2H)，7.15(d，2H)，4.84(m，1H)，4.25(d，2H)，2.82(s，3H)，2.58(t，2H)，1.56(m，2H)，1.33(m，2H)，0.91(t，3H)，用类似的方法，用上述制备例A1的一般方法，从适宜的原料制备下列化合物。
制备例A2N-[2-(3.5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰胺制备例A3N-[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰胺制备例A44-碘苄基-甲磺酰胺按照制备例A1步骤B相同的方法，从4-碘苄胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，2H)，7.10(d，2H)，4.82(bs，1H)，4.28(d，2H)，2.87(s，3H).
制备例A5N-[3-(2-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰胺制备例B17-{[4-碘苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸乙酯按照实施例1步骤A相同的方法，将4-碘苄基-甲磺酰胺(2.67g，8.59mmol)用乙基-7-溴庚酸酯(2.00g，8.44mmol)在50℃烷基化2小时，在室温烷基化24小时，得到标题化合物(3.61g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，2H)，7.12(d，2H)，7.31(s，2H)，4.12(q，2H)，3.13(t，2H)，2.83(s，3H)，2.27(t，2H)，1.42-1.65(m，5H)，1.15-1.35(m，6H)；MS468(M+).
按照类似的方法，对上述制备例B1一般方法中的反应温度和时间稍加改变，从适宜的原料制备下列化合物。
制备例B27-(烯丙基-甲磺酰基-氨基)-庚酸乙酯按制备例B1所述，在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.71-5.81(m，1H)，5.16-5.24(m，2H)，4.01-4.10(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.77(s，3H)，2.21(t，2H)，1.47-1.58(m，4H)，1.22-1.34(m，4H)，1.18(t，3H).
制备例B37-(丁-3-烯基-甲磺酰基-氨基)-庚酸乙酯按制备例B1所述，在90℃反应24小时。
制备例B4N-(6-氰基-己基)-甲磺酰胺按制备例B1所述，在90℃反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.24(m，1H)，3.11(q，2H)，2.83(s，3H)，2.35(t，2H)，1.70-1.37(m，8H)；MS222(M+18).
制备例C15-(3-甲磺酰基氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯步骤A5-(3-甲磺酰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯向5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(1.66g，8.0mmol)、N-丙-2-炔基-甲磺酰胺(1.09g，8.2mmol)，Et3N(1.7mL，12.1mmol)和CH3CN(30mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(462mg，0.4mmol)，然后加入CuI(76mg，0.4mmol)。将反应加热回流24小时，然后冷却至室温。真空除去挥发物，通过快速色谱(20％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残留物，得到淡黄色固体状5-(3-甲磺酰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(1.1g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.14(d，1H)，4.60(m，1H)，4.22(d，2H)，3.88(s，3H)，3.10(s，3H)；MS274(M+1).
步骤B氢化将5-(3-甲磺酰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(3.0g，10.9mmol)的乙酸乙酯(100mL)和甲醇(50mL)溶液用10％钯炭(Pd/C)680mg在50psi氢化7小时。利用甲醇，将溶液通过硅藻土过滤，然后真空浓缩得到黄白色的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H)，7.23(d，1H)，4.29(m，1H)，3.85(s，3H)，3.18(q，2H)，2.93(m，5H)，1.96(m，2H).
用类似的方法，用上述制备例C1的一般方法，从适宜的原料制备下列化合物。
制备例C2N-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰胺制备例C3N-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-甲磺酰胺制备例D11-溴甲基-4-丁基-苯向(4-丁基-苯基)-甲醇(10.0g，60.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中通入HBr气泡15分钟。将反应液再搅拌45分钟，然后倒在冰水上。将水溶液用二氯甲烷(2次)萃取，然后干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到不用进一步纯化即可使用的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，2H)，7.14(d，2H)，4.49(s，2H)，2.60(t，2H)，1.58 (m，2H)，1.36(m，2H)，0.92(t，3H).
用类似的方法，用制备例D1的一般方法，从适宜的原料制备下列化合物。
制备例D21-溴甲基-4-异丙基-苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，2H)，7.19(d，2H)，4.49(s，2H)，2.90(m，1H)，1.24(d，6H)制备例E14’-溴甲基-2-氯-联苯基步骤ASuzuki偶联4’-甲基-2-氯-联苯基。将四(三苯基膦)钯(O)(637mg，0.551mmol)、碳酸钠(5mL，1M)和4-甲基苯硼酸(1.5g，11.0mmol)加至2-氯碘苯(1.315g，5.514mmol)的甲苯(98mL)和乙醇(20mL)溶液中。将反应混合物加热回流3小时。将冷却的溶液用乙酸乙酯稀释，将有机溶液用水(2次)、盐水(1次)依次洗涤。将有机溶液在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。将产物用快速色谱(己烷至10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到4’-甲基-2-氯-联苯基(1.08g)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.49-7.21(m，8H)，2.39(s，3H).
步骤B苄基的溴化作用将4’-甲基-2-氯-联苯基(1.08g，5.33mmol)、NBS(1.14g，6.40mmol)和AIBN(175mg，1.06mmol)的CCl4(37mL)混合物加热回流3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并将有机溶液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(2次)、水(1次)和盐水(1次)洗涤。将有机溶液在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。将产物通过快速色谱纯化(己烷至5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(920mg)。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.63-7.25(m，8H)，4.56(s，2H).
用类似的方法，用上述制备例E1的一般方法，从适宜的原料制备下列化合物。
制备例E24’-溴甲基-2-三氟甲基-联苯基制备例E3
4’-溴甲基-2，6-二氯-联苯基制备例F1(3-溴甲基-苯基)-乙酸甲酯将间-甲苯基-乙酸甲酯(11.41g，69.49mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(12.59g，70.73mmol)、AIBN(100mg)的CCl4(200mL)溶液加热回流16小时。将反应液冷却至室温并加入碳酸氢钠水溶液(饱和的)。将水溶液用二氯甲烷(2次)萃取，然后将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速色谱(己烷至9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到为澄清无色液体的标题化合物(11.99g)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.27(m，4H)，4.47(s，2H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H).
用类似的方法，用上述制备例F1的一般方法，从适宜的原料制备下列化合物。
制备例F22-(4-溴甲基-苯基)-吡啶制备例G14-[(1-乙酰氧基)-己基]-苄溴步骤AGrignard反应和保护4-[(1-乙酰氧基)-己基]-甲苯0℃，将戊基镁溴化物(2.0M于E2O中，25ml，50mmol)缓慢加至对-甲苯基苯甲醛(5.0mL，42.4mmol)的THF(50mL)中。将反应液加热至室温并搅拌3小时。加入1N盐酸水溶液，将水溶液用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解于吡啶(35mL)中，加入Ac2O(10mL)。将反应液搅拌24小时并用水稀释。用乙酸乙酯(3次)萃取产物，将有机溶液用1N盐酸、盐水依次洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-[(1-乙酰氧基)-己基]-甲苯(2.082g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.28(m，4H)，5.69(t，1H)，2.33(s，3H)，2.04(s，3H)，1.88(m，1H)，1.74(m，1H)，1.27(m，6H)，0.86(m，3H)；MS252(M+18).
步骤B苄基的溴化作用将4-[(1-乙酰氧基)-己基]-甲苯(2.082g，8.89mmol)、NBS(1.58g，8.89mmol)和催化剂AIBN的CCl4(30mL)溶液的混合物加热回流2小时。将反应液冷却并用碳酸氢钠(饱和的)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.67g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)37.34-7.40(m，4H)，5.70(t，1H)，4.47(s，2H)，2.06(s，3H)，1.86(m，1H)，1.73(m，1H)，1.27(m，6H)，0.85(m，3H).
用类似的方法，用上述制备例G1的一般方法，从适宜的原料制备下列化合物。
制备例G2乙酸1-(5-溴甲基-噻吩-2-基)-己酯制备例H1反-1-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氯-苯步骤AGrignard反应1-(3，5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-醇将3，5-二氯苯甲醛(7.5g，43mmol)的THF(75mL)溶液冷却至0℃，然后滴加乙烯镁溴化物(1M THF溶液，48mL，48mmol)。将反应液加热至室温并搅拌过夜。加入盐酸水溶液(1N)和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水溶液，然后将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。将残留物在下步不用进一步纯化即可使用。
步骤B溴化作用将步骤A中制备的残留物溶解于Et2O中，然后将该溶液中缓慢通入15分钟HBr气泡。将反应液在室温搅拌24小时并加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水溶液，将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速色谱(己烷)纯化得到标题化合物(6.91g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，3H)，6.53(d，1H)，6.40(m，1H)，4.10(m，2H).
用类似的方法，用上述制备例H1的一般方法，从适宜的原料制备下列化合物。
制备例H2反-1-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氟-苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83-6.95(m，2H)，6.65-6.75(m，1H)，6.55(d，1H)，6.34-6.45(m，1H)，4.10(d，2H).
制备例I14-异丁基苄基溴步骤A还原(4-异丁基-苯基)-甲醇0℃，将氢化锂铝(30ml，1M THF溶液，30mmol)滴加至4-异丁基苯甲酸(5.34g，30mmol)的THF(50mL)溶液中。除去冰浴，将反应液在室温搅拌1小时。将反应液小心倒在冰和盐酸水溶液(10mL，6N)的混合物上。用乙酸乙酯萃取产物，将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到在下步不用进一步纯化即可使用的(4-异丁基-苯基)-甲醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(d，2H)，7.13(d，2H)，4.65(s，2H)，2.46(d，2H)，1.85(m，1H)，0.89(d，6H).
步骤B溴化作用向(4-异丁基-苯基)-甲醇(5g，28mmol)的Et2O溶液中缓慢通入10-15分钟HBr气泡。将反应液搅拌1小时，然后倒至冰(100g)上。加入Et2O。将有机溶液用盐水洗涤(2次)。将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到标题化合物(6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H)，7.10(d，2H)，4.49(s，2H)，2.45(d，2H)，1.84(m，1H)，0.89(d，6H).
用类似的方法，用上述制备例I1的一般方法，从适宜的原料制备下列化合物。
制备例I21-(溴甲基)-4-(苯基甲基)-苯制备例J17-[(4-甲酰基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步骤A1-溴甲基-4-乙烯基-苯0℃。将溴(16.4g.103mmol)缓慢加至三苯膦(28.87g，110.1mmol)的二氯甲烷(260mL)溶液中。10分钟后，加入4-乙烯基苄醇(12.5g，93.3mmol)将反应混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物用水(1次)、盐水(1次)依次洗涤。将有机溶液在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。将产物用石油醚研制(3次)，将醚制溶液真空浓缩。将残留物通过快速色谱(己烷)纯化，得到1-溴甲基-4-乙烯基-苯(6.23g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.45(m，4H)，6.72(dd，1H)，5.77(d，1H)，5.28(d，1H)，4.50(s，2H).
步骤B烷基化乙基-7-[(4-乙烯基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸酯按照制备例B1所述的方法，将乙基-7-甲磺酰基-氨基-庚酸酯(2.03g，9.02mmol)用4-乙烯基苄溴(1.77g，9.02mmol)在室温烷基化3小时，快速色谱(10％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到乙基-7-[(4-乙烯基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸酯(2.21g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.45(m，4H)，6.72(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.28(d，1H)，4.38(s，2H)，4.12(q，2H)，3.14(t，2H)，2.83(s，3H)，2.24(t，2H)，1.15-1.64(m，11H)；MS385(M+18).
步骤C氧化将乙基-7-[(4-乙烯基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸酯(2.2g，6.0mmol)二氧六环(45mL)溶液加至N-甲基吗啉N-氧化物(1.47g，12.5mmol)的水(45mL)溶液中。加入四氧化锇(4.6mL，2.5wt％2-甲基-2-丙醇溶液)，将混合物在室温搅拌1小时。将反应用1N盐酸(50mL)终止反应，将水溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用水(1次)、盐水(1次)依次洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解于35％THF水溶液(100mL)中，然后加入NaIO4(1.41g，6.59mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。将有机溶液用水(1次)、盐水(1次)依次洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到不用进一步纯化即可使用的标题化合物(1.9g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.82-7.90(d，1H)，7.50-7.59(d，2H)，5.30(s，2H)，4.45(s，2H)，4.05-4.18(m，2H)，3.12-3.22(m，2H)，2.86(s，3H)，2.19-2.30(m，2H)，1.42-1.62(m，6H)，1.18-1.30(m，3H)；MS387(M+18).
制备例K1(4-甲磺酰基氨基-丁氧基)-乙酸乙酯步骤A烷基化(4-溴-丁氧基)-乙酸乙酯将甘醇酸乙酯(4.6g，44mmol)的DMF(50mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1.0M THF溶液，53mL，53mmol)。将反应液搅拌15分钟，然后加入1，4-二溴丁烷(5.6mL，48.4mmol)。将反应液加热至室温并搅拌24小时。加入Et2O，将有机溶液用盐酸(1N，3次)、水(3次)和盐水(1次)依次洗涤。将有机溶液干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。努力真空蒸馏除去大部分杂质，得到产物和1，4-二溴丁烷的混合物(3.539g)。该物质的快速色谱(9∶1己烷∶乙酸乙酯)得到(4-溴-丁氧基)-乙酸乙酯(1.862g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(q，2H)，4.04(s，2H)，3.54(t，2H)，3.45(t，2H)，1.97(m，2H)，1.75(m，2H)，1.26(t，3H)；MS239.1(M+).
步骤B烷基化向NaH(60％，在油中，167mg，4.18mmol)和DMF(10mL)混合物中加入甲磺酰胺(398mg，4.18mmol)的DMF(5mL)溶液。将混合物加热至100℃，1.5小时，然后冷却至室温。加入(4-溴-丁氧基)-乙酸乙酯(1.000g，4.182mmol)的DMF(10mL)溶液，然后将反应液加热至100℃，21小时。将水加至冷却的反应混合物中，用浓缩的盐酸将水溶液酸化至pH＝2。用乙酸乙酯萃取水溶液(4次)，将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱(60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(181mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.90(m，1H)，4.20(q，2H)，4.04(s，2H)，3.54(m，2H)，3.16(m，2H)，2.93(s，2H)，1.69(m，4H)，1.26(t，3H)；MS254.1(M+1).
制备例L11-(2-溴-乙氧基)-3，5-二氯-苯向氢氧化钠(2.45g，61.3mmol)水(20mL)溶液中加入3，5-二氯苯酚(5g，30.7mmol)。将该溶液加热回流1小时，然后冷却至室温。加入二溴乙烷(11.52g，61.3mmol)并将反应液加热回流24小时。将冷却的溶液用乙酸乙酯稀释，将有机溶液用盐酸(1N，1次)、水(1次)和盐水(1次)依次洗涤。将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速色谱(己烷至5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到标题化合物(3.79g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(m，1H)，6.82(m，2H)，4.25(t，2H)，3.61(t，2H).
按类似的方法，用上述制备例L1的一般方法从适宜的原料制备下列化合物。
制备例L21-(2-溴-乙氧基)-3，5-二甲基-苯制备例L31-(2-溴-乙氧基)-3，5-二甲氧基-苯制备例M14-(1-羟基-己基)-苯甲醛将4-二乙氧基-苯甲醛(0.300mL，1.51mmol)的THF(3mL)溶液冷却至0℃。滴加戊基镁溴化物(3.0mL，2.0M的THF溶液，6mmol)。将反应液在0℃搅拌1小时，然后加热至室温。加入氯化铵水溶液(饱和的)，将水溶液用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。将残留物溶解于10％丙酮(50mL)水溶液中，加入大孔树脂Amberlyst-15树脂(1.5g)将混合物搅拌24小时，通过硅藻土过滤掉树脂。将溶液真空浓缩。经快速色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(1.15g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，7.86(d，2H)，7.51(d，2H)，4.77(m，1H)，1.89(m，1H)，1.74(m，2H)，1.48-1.28(m，6H)，0.87(m，3H).
制备例N11-(3-溴-丙基)-3-氯-苯步骤A还原3-(3-氯-苯基)-丙-1-醇将氢化锂铝(2.08g，54.7mmol)的THF(100mL)浆液冷却至-78℃。滴加3-氯肉桂酸(5.00g，27.4mmol)的THF(25mL)溶液。除去冰浴，将混合物加热至室温。6小时后，通过加入十水硫酸钠终止反应，将混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯过滤除去固体，将有机溶液用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到3-(3-氯-苯基)-丙-1-醇(5.17g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.07(m，4H)，5.06(bs，1H)，3.67(m，2H)，2.69(m，2H)，1.89(m，2H).
步骤B溴化作用将3-(3-氯-苯基)-丙-1-醇(12.54g，73.6mmol)和N，N’-羰基二咪唑(13.12g，81mmol)的CH3CN溶液在室温搅拌1小时。加入烯丙基溴化物(53.43g，442mmol)，然后将反应液加热回流24小时。将反应液冷却至室温，加入盐水和乙酸乙酯。将水溶液用乙酸乙酯萃取，然后将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。快速色谱得到产率约85％的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.09(m，4H)，3.38(t，2H)，2.76(t，2H)，2.15(t，2H).
制备例O12-二氢化茚基-乙基溴化物步骤A还原2-二氢化茚基乙醇将氢化锂铝(1M Et2O溶液，14mL，14mmol)缓慢加至2-二氢茚基乙酸(2.5g，14mmol)的Et2O溶液中。将反应混合物加热回流2小时然后冷却至室温。加入水和乙酸乙酯并将有机溶液用水(2次)、盐水(1次)依次洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到在下步不用进一步纯化即可使用的2-二氢化茚基乙醇(2.1g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.08-7.24(m，4H)，3.75(t，2H)，3.07(m，2H)，2.61(m，3H)，1.80(m，2H)；MS180(M+18).
步骤B溴化作用2-二氢化茚基-乙基溴化物将N，N-羰基二咪唑(2.0g，12.3mmol)加至2-二氢化茚基乙醇(2.0g，12.3mmol)的乙腈溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入烯丙基溴化物(8.93g，73.8mmol)。然后将反应液加热至70℃24小时，然后将反应混合物倒在水上。将水溶液用Et2O萃取，将有机溶液用水(1次)、盐水(1次)依次洗涤。将有机溶液在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(2.54g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.25(m，4H)，3.48(t，2H)，3.11(m，2H)，2.63(m，3H)，2.07(m，2H).
制备例P1反-3-[(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰胺将甲磺酰胺(3.27g，34.4mmol)、反-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基溴化物(1.83g，6.88mmol)、碳酸钾(0.95g，6.88mmol)和CH3CN加热至55℃，24小时。将反应混合物倒在乙酸乙酯和1N盐酸上。将有机溶液用1N盐酸洗涤数次，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。将产物用快速色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.40g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，3H)，6.50(d，1H)，6.25(m，1H)，4.45(m，1H)，3.94(m，2H)，3.00(s，3H).
制备例Q1(4-甲磺酰基氨基-苯基)-丁酸乙酯步骤A酯化作用4-(4-氨基-苯基)-丁酸乙酯将催化的硫酸加至4-(4-氨基苯基)丁酸(6.0g，33.48mmol)的乙醇溶液中。将反应混合物在室温搅拌24小时。加入盐酸(5mL，6N)，将反应混合物加热回流24小时。将反应混合物真空浓缩，然后加入二氯甲烷和水。用碳酸氢钠水溶液(饱和的)将pH调至7.0。将有机溶液用水(1次)和盐水(1次)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-氨基-苯基)-丁酸乙酯(1.53g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(d，2H)，6.61(d，2H)，4.10(q，2H)，3.66(bs，2H)，2.53(t，2H)，2.29(t，2H)，1.88(m，2H)，1.24(t，3H).
步骤B磺酰胺的形成将吡啶(0.87mL，10.9mmol)加至4-(4-氨基-苯基)-丁酸乙酯(1.50g，7.25mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应混合物冷却至0℃，然后加入甲磺酰氯(913mg，7.97mmol)。将反应液在0℃搅拌1小时，在室温搅拌2小时。将混合物倒在水中，然后加入二氯甲烷。用1N盐酸将pH调至1.0。将有机溶液用水(1次)和盐水(1次)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。将产物放置结晶得到标题化合物(2.03g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09-7.32(m，4H)，4.12(q，2H)，2.97(s，3H)，2.60(t，2H)，2.30(t，2H)，1.91(m，2H)，1.24(t，3H).
制备例R1[2-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-苯氧基]-乙酸乙酯步骤A磺酰胺的形成N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺 将吡啶(12.0mL，150mmol)加至2-甲氧基苯乙胺(15.1g，100mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。将反应混合物冷却至0℃，然后加入甲磺酰氯(12.6g，110mmol)。将反应液在0℃搅拌0.5小时，在室温搅拌2小时。加入水，将水层用二氯甲烷萃取(2次)。然后将有机溶液用水(1次)和盐水(1次)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩得到N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺(18.5)。
步骤B去甲基化作用
N-[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺 将三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，80.8mL，80.8mmol)加至N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺(18.5g，80.8mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。将反应室温搅拌2小时，然后倒入水(200mL)中。将水层用二氯甲烷萃取(2次)并将有机溶液用水(1次)和碳酸氢钠水溶液(饱和的，1次)洗涤。将有机溶液硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到N-[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺(16.8g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(m，2H)，6.86(m，1H)，6.80(m，1H)，4.79(m，1H)，3.39(t，2H)，2.88(t，2H)，2.77(s，3H).
步骤C烷基化作用将N-[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺(4.3g，20mmol)、碘化钠(1.2g，8.0mmol)、碳酸钾(6.07g，44mmol)、溴乙酸乙酯(3.34g，20mmol)和DMF(70mL)的混合物室温搅拌24小时。将反应液倒入水中并将水溶液用二氯甲烷萃取。将有机溶液依次用水(1次)和盐水(1次)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。快速色谱(己烷至7∶3己烷∶乙酸乙酯)得到标题化合物(800mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(m，2H)，6.93(t，1H)，6.71(d，1H)，4.97(m，1H)，4.65(s，2H)，4.24(q，2H)，3.42(m，2H)，2.94(t，2H)，2.75(s，3H)，1.27(t，3H)；MS319(M+18).
制备例S11-(3，5-二氯苯基)-丙基溴化物步骤A3-(3，5-二氯苯基)-丙烯酸 将3，5-二氯苯甲醛(15.0g，85.7mmol)、丙二酸(12.5g，120.2mmol)和哌啶(5mL)的混合物加热至100℃ 2小时，然后于150℃加热1小时。将反应液倒入3N盐酸(200mL)中并滤出沉淀。将产物通过重结晶(100mL热乙醇)纯化得到3-(3，5-二氯苯基)-丙烯酸(11.5g)。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ12.6(bs，1H)，7.83(m，2H)，7.64-7.51(m，2H)，6.72(d，1H).
步骤B氢化3-(3，5-二氯苯基)-丙酸 向10％Pd/C(1.5g)的THF(200mL)溶液中加入3-(3，5-二氯苯基)-丙烯酸(11.5g)。将反应液在Parr振荡器上于50psi下氢化3小时。用硅藻土过滤除去催化剂并将有机溶液真空浓缩得到3-(3，5-二氯苯基)-丙酸(11.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.35(m，3H)，2.89(t，2H)，2.66(t，2H).
步骤C还原3-(3，5-二氯苯基)-丙醇 将LiAlH4(1M的乙醚溶液，10mL，10mmol)缓慢加入到3-(3，5-二氯苯基)-丙酸(2.19g，10mmol)的乙醚(50mL)溶液中。将反应液加热回流2小时。将反应液冷却至室温并小心加入2N NaOH(1mL)氯化铵水溶液(饱和的，3mL)。将反应液用硅藻土过滤并将滤液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱(25％乙酸乙酯/己烷)纯化得到3-(3，5-二氯苯基)-丙醇(640mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(m，1H)，7.07(m，2H)，3.64(m，2H)，2.65(t，2H)，1.84(m，2H).
步骤D溴化作用将三苯基膦(315mg，1.20mmol)加入到3-(3，5-二氯苯基)-丙醇(200mg，0.98mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加溴(207mg，1.30mmol)。将反应液在0℃搅拌1小时，然后加热至室温。将反应液倒入水中并将水溶液用二氯甲烷萃取。将有机溶液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将产物用快速色谱(己烷)纯化得到标题化合物(134mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(m，1H)，7.08(m，2H)，3.37(t，2H)，2.74(t，2H)，2.13(m，2H).
制备例T14-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯甲酸甲酯步骤A去保护4-(2-氨基-乙氧基)-苯甲酸甲酯盐酸盐 在0℃，向4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯(350mg)的乙醇(6mL)溶液中加入浓缩的盐酸(3mL)。将溶液加热至室温并真空浓缩得到白色固体状4-(2-氨基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的盐酸盐(266mg)，该化合物在下步不用进一步纯化即可使用。
步骤B磺酰胺的形成0℃，将甲磺酰氯(144mg，1.27mmol)加入到4-(2-氨基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(266mg，1.15mmol)和吡啶(255mg，2.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将溶液加热至室温并搅拌24小时。加入乙酸乙酯并将有机溶液用盐酸(1N，2次)和盐水依次洗涤。将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到白色固体状标题化合物(240mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，2H)，6.90(dd，2H)，4.77(m，1H)，4.15(t，2H)，3.88(s，3H)，3.58(m，2H)，3.02(s，3H)；MS274(M+1).
制备例U17-(4-丁基-苯基氨基)-庚酸甲酯在实施例68的步骤A后，4-丁基-苯甲醛(1.50g，9.26mmol)与7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(1.51g，7.72mmol)的还原性胺化作用得到标题化合物(955mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(d，2H)，7.16(d，2H)，3.85(s，2H)，3.67(s，3H)，3.54(m，1H)，2.70(t，2H)，2.59(t，2H)，2.29(t，2H)，1.60(m，6H)，1.32(m，6H)，0.92(t，3H)；MS306(M+1).
制备例V1[3-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙酸步骤A磺酰胺的形成N-(3-甲氧基-苄基)-甲磺酰胺在室温，将甲磺酰氯(4.170g，36.4mmol)加入到3-甲氧基苄胺(5.000g，36.4mmol)和三乙胺(3.946g，39.0mmol)的THF(100mL)溶液中。将混合物搅拌18小时，滤除不溶物。将有机溶液浓缩得到黄色油状物，通过快速色谱(6∶4己烷∶乙酸乙酯至1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到N-(3-甲氧基-苄基)-甲磺酰胺(7.431g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(m，1H)，6.92-6.82(m，3H)，4.62(m，1H)，4.28(d，2H)，3.80(s，3H)，2.87(s，3H)；MS214(M-1).
步骤B去甲基作用N-(3-羟基-苄基)-甲磺酰胺 0℃将BBr3(1.0M的二氯甲烷溶液，111mL，111mmol)溶液缓慢加入到N-(3-甲氧基-苄基)-甲磺酰胺(12.000g，55.7mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液。将反应液加热至室温并搅拌4小时。小心加入甲醇(100mL)并将溶液真空浓缩。快速色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到N-(3-羟基-苄基)-甲磺酰胺(11.50g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(m，1H)，6.84(m，2H)，6.77(m，1H)，4.83(bs，1H)，4.24(s，2H)，2.86(s，3H)；MS201(M+).
步骤C烷基化将N-(3-羟基-苄基)-甲磺酰胺(6.000g，29.82mmol)、溴乙酸甲酯(4.562g，29.82mmol)、碳酸钾(4.121g，29.82mmol)和丙酮(250mL)的混合物在室温搅拌68小时。滤除固体，将溶液真空浓缩。快速色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(5.637g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，1H)，6.96(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82(m，1H)，4.63(m，3H)，4.28(m，2H)，3.80(s，3H)，2.86(s，3H)；MS274(M+1).
应理解本发明不限于本文此处描述的实施方案，而且在不偏离下文权利要求所限定的精神和新概念的范围的条件下，可对本发明进行各种改变和修饰。
制备例W1[3-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-乙酸乙酯步骤A酯的形成(3-溴-苯基)-乙酸乙酯 向3-溴苯基乙酸(10.0g，46.5mmol)的CH3CN(150mL)溶液中依次加入碳酸钾(7.39g，53.5mmol)和碘乙烷(5.6mL，70.0mmol)。将混合物加热回流2.5小时，然后冷却至室温。真空除去挥发物，然后加入水。将水溶液用乙酸乙酯(3次)萃取，然后将合并的有机提取物用盐水洗涤。将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到油状(3-溴-苯基)-乙酸乙酯(9.30g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.38(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，4.14(q，2H)，3.56(s，2H)，1.24(t，3H).
步骤B乙腈的形成(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯 将(3-溴-苯基)-乙酸乙酯(9.15g，37.6mmol)、氰化铜(5.06g，56.5mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)放入一油浴中，在一保护屏后于120℃加热。将反应液加热至200℃ 1小时，然后再次加入氰化铜(刮刀尖)。再加热0.5小时后，将反应液冷却至室温。将反应液用乙酸乙酯稀释并将有机溶液用水/氨水(2∶1v/v)洗涤直至水溶液不再是蓝色。将有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。快速色谱(9∶1己烷∶乙酸乙酯)得到澄清油状的可放置固化的(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯(6.31g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.50(m，3H)，7.42(m，1H)，4.15(q，2H)，3.63(s，2H)，1.24(t，3H).
步骤C乙腈的还原(3-氨基甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐氮气下，将(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯(6.3g，33.29mmol)的乙醇(50mL)溶液加入到10％Pd/C(1.26g)的乙醇(50mL)溶液中。再加入乙醇(150mL)，然后加入盐酸二噁烷溶液(4M，11.4mL，45.6mmol)。将混合物在Parr振荡器上以45psi氢化20小时，然后用硅藻土滤除催化剂。将溶液浓缩得到(3-氨基甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(7.31g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.32(m，4H)，4.12(q，2H)，4.09(s，2H)，3.68(s，2H)，1.23(t，3H).
步骤D磺酰胺的形成[3-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-乙酸乙酯0℃将甲磺酰氯(2.6mL，34mmol)缓慢加入到(3-氨基乙基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(7.31g，34mmol)和三乙胺(9.8mL，70mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。将混合物搅拌1小时，然后加入1N盐酸水溶液。将水溶液用二氯甲烷(3次)萃取，然后将合并的有机提取物用盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到为澄清无色油状的标题磺酰胺(8.56g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.21(m，4H)，4.70(broad，1H)，4.29(d，2H)，4.12(q，2H)，3.60(s，2H)，2.86(s，3H)，1.24(t，3H).
其它的一般试验方法中压色谱在Flash 40 Biotage System(Biotage Inc.Dyax Corp.，Charlottesville，VA)上完成。
实施例75-110按照与实施例1类似的方法，在步骤A烷基化和步骤B的酯水解中，从适宜的烷基化试剂和磺酰胺开始制备实施例75-110，只是在步骤A的反应温度和时间方面有所不同。
实施例755-{3-[(6-氯-喹啉-2-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应2小时，在75℃反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，1H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.52-7.54(m，2H)，7.35(d，1H)，6.50(d，1H)，4.54(s，2H)，4.02(bs，1H)，3.19-3.24(m，2H)，2.89(s，2H)，2.62(t，2H)，1.72(t，2H)；MS453(M+14).
实施例765-(3-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.48(s，1H)，7.25(s，2H)，6.84(d，1H)，4.22(t，2H)，3.63(t，2H)，3.36(t，2H)，2.91-2.96(m，5H)，2.10(t，2H)；MS519(M+1).
实施例775-(3-{甲磺酰基[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应30分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.15-7.19(m，1H)，6.84(d，1H)，6.51-6.54(m，1H)，6.39-6.47(m，2H)，4.10(t，2H)，3.77(s，3H)，3.62(t，2H)，3.35(t，2H)，2.91-2.97(m，5H)，2.07(t，2H)；MS412(M-1).
实施例787-{[3-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz-CDCl3)δ6.48-6.51(m，2H)，6.32(s，1H)，3.97(t，2H)，3.76(s，3H)，3.33(t，2H)，3.16(t，2H)，2.82(s，3H)，2.33(t，2H)，2.07(t，2H)，1.60-1.61(m，4H)，1.31-1.33(m，4H)；MS420(M-1).
实施例795-(3-{[3-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，6.81(d，1H)，6.47-6.50(m，2H)，6.30-6.31(m，1H)，3.97(t，2H)，3.75(s，3H)，3.36(t，2H)，3.24(t，2H)，2.90(t，2H)，2.83(s，2H)，1.98-2.11(m，4H)；MS460(M-1).
实施例805-(3-{[3-(3，5-二氯-苯氧基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，6.94(t，1H)，6.82(d，1H)，6.76(s，2H)，3.99(t，2H)，3.35(t，2H)，3.24(t2H)，2.90(t，2H)，2.84(s，3H)，1.98-2.12(m，4H)；MS466(M-1).
实施例815-(3-{[2-(3-乙基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.19(t，1H)，6.81-6.85(m，2H)，6.65-6.68(m，2H)，4.11(t，2H)，3.64(t，2H)，3.36(t，2H)，2.91-2.95(m，2H)，2.92(s，3H)，2.60(q，2H)，2.06-2.12(m，2H).1.19-1.25(m，3H)；MS410(M+-1)实施例825-(3-{[2-(3-异丙基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.20(t，1H)，6.84-6.86(m，2H)，6.65-6.71(m，2H)，4.11(t，2H)，3.64(t，2H)，3.37(t，2H)，2.92-2.95(m，2H)，2.92(s，3H)，2.82-2.89(m，1H)，2.08(t，2H)，1.22(d，6H)；MS424(M+-1).
实施例835-(3-{甲磺酰基-[2-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.37(t，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.05(s，1H)，7.00(d，1H)，6.82(d，1H)，4.14(t，2H)，3.62(t，2H)，3.34(t，2H)，2.92(t，2H)，2.90(s，3H)，2.07(t，2H)；MS450(M+-1).
实施例842-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻唑-4-羧酸步骤A在100℃反应5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，6.98(s，1H)，6.89(s，2H)，4.16(t，2H)，3.62(t，2H)，3.37(t，2H)，3.08(t，2H)，2.93(s，3H)，2.15(t，2H)；MS452(M+-1).
实施例855-{3-[甲磺酰基-(3-苯基-丙基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A在100℃反应5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.12-7.18(m，3H)，6.86(d，1H)，3.16-3.22(m，4H)，2.87(t，2H)，2.83(s，3H)，2.61(t，2H)，1.84-1.97(m，4H)MS380(M+-1).
实施例867-{[3-(3，5-二氯-苯氧基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.19-7.23(m，1H)，6.84(d，1H)，6.61-6.70(m，2H)，6.56(d，1H)，4.10(t，2H)，3.62(t，2H)，3.34(t，2H)，2.90(s，3H)，2.86-2.95(m，2H)，2.07(t，2H)；MS401(M+-1).
实施例875-(3-{甲磺酰基-[2-(3-氟-苯氧基)-乙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.19-7.23(m，1H)，6.84(d，1H)，6.61-6.70(m，2H)，6.56(d，1H)，4.10(t，2H)，3.62(t，2H)，3.34(t，2H)，2.90(s，3H)，2.86-2.95(m，2H)，2.07(t，2H)；MS400(M+-1).
实施例885-(3-{甲磺酰基-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应2小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.20(t，1H)，6.83(d，1H)，6.71-6.78(m，3H)，3.78(s，3H)，3.17-3.22(m，4H)，2.89(t，2H)，2.81(s，3H)，2.61(t，2H)，1.88-2.01(m，4H)；MS411(M+).
实施例895-[3-(苯并呋喃--2-基甲基-甲磺酰基-氨基)-丙基]-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应2小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.54(d，1H)，7.42(d，1H)，7.22-7.32(m，2H)，6.82(d，1H)，6.68(s，1H)，4.58(s，2H，3.32(t，2H)，2.92(t，2H)，2.86(s，3H)，2.01-2.08(m，2H)；MS393(M+).
实施例905-(3-{[2-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，6.84(d，1H)，6.53(s，1H)，6.44(s，1H)，6.28(s，1H)，4.08(t，2H)，3.75(s，3H)，3.60(t，2H)，3.34(t，2H)，2.90-2.95(m，3H)，2.07(t，2H)；MS448(M+).
实施例915-(3-{[2-(3-乙氧基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.16(t，1H)，6.83(d，1H)，6.50-6.53(m，1H)，6.39-6.44(m，1H)，4.10(t，2H)，3.98(q，2H)，3.62(t，2H)，3.35(t，2H)，2.86-2.94(m，5H)，2.04-2.11(m，2H)，1.39(t，3H)；MS428(M+).
实施例92(4-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸步骤A在室温反应2小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.77(s，2H)，4.10(s，4H)，3.56-3.60(m，4H)，3.30(t，2H)，2.89(s，3H)，1.73-1.80(m，2H)，1.63-1.69(m，2H)；MS415(M+1).
实施例93(3-{[(4-丁氧基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A在室温反应2小时，在70℃反应3小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.33(m，1H)，7.17-7.25(m，5H)，6.85(d，2H)，4.29(s，2H)，4.24(s，2H)，3.94(t，2H)，3.64(s，3H)，2.73(s，3H)，1.72-1.79(m，2H)，1.44-1.53(m，2H)，0.97(t，3H)；MS423(M+18).
实施例947-[(4-丁氧基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步骤A在室温反应2小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，2H)，6.85(d，2H)，4.29(s，2H)，3.94(t，2H)，3.11(t，2H)，2.77(s，3H)，2.29(t，2H)，1.75(m，2H)，1.58-1.43(m，6H)，1.24(m，4H)，0.96(t，3H)；MS403(M+18).
实施例957-[(6-氯-喹啉-2-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基]-庚酸步骤A在室温反应2小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，1H)，8.03(d，1H)，7.81(s，1H)，7.67(m，2H)，4.72(s，2H)，3.26(t，2H)，2.99(s，3H)，2.25(t，2H)，1.52(m，4H)，1.22(m，4H)；MS417(M+18).
实施例96{3-[(苯并呋喃-2-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基]-苯基}-乙酸步骤A在室温反应2小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.19(m，8H)，4.42(s，2H)，4.37(s，2H)，3.63(s，2H)，2.91(s，3H).
实施例97(3-{[(4-乙基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-乙基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.33(m，1H)，7.16-7.25(m，7H)，4.30(d，4H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，2.76(s，3H)，2.64(q，2H)，1.54(t，3H)；MS376(M++1).
步骤B(3-{[(4-乙基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.34(m，1H)，7.15-7.25(m，7H)，4.29(d，4H)，3.65(s，2H)，2.75(s，3H)，2.63(q，2H)，1.20-1.24(m，3H).
实施例98(3-{[甲磺酰基-(4-丙基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[甲磺酰基-(4-丙基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。在室温反应24小时。MS408(M++18)步骤B(3-{[甲磺酰基-(4-丙基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。MS374(M+-1)。
实施例99(3-{[(4-苄基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-苄基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.29(m，13H)，4.28(d，4H)，3.95(s，2H)，3.67(s，3H)，3.59(s，2H)，2.75(s，3H)；MS456(M++18).
步骤B(3-{[(4-苄基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.29(m，13H)，4.27(d，4H)，3.94(s，2H)，3.61(s，2H)，3.73(s，3H)；MS422(M+-1).
实施例100(3-{[(4-丁基-苄基)-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-丁基-苄基)-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.30(d，4H)，3.69(s，3H)，3.61(s，2H)，2.82-2.86(m，2H)，2.59(t，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.58(t，2H).
步骤B(3-{[(4-丁基-苄基)-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.32(m，8H)，4.30(d，4H)，3.64(s，2H)，2.81-2.90(m，2H)，2.59(t，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.31-1.40(m，2H)，0.87-0.97(m，6H)；MS416(M+-1).
实施例1017-{[甲磺酰基-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-氨基}-庚酸步骤A7-{[甲磺酰基-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-氨基}-庚酸甲酯。在60℃反应1小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.55(d，2H)，3.66(s，2H)，3.12-3.21(m，4H)，2.80(s，3H)，2.76-2.80(m，2H)，2.42(s，3H)，2.30(t，2H)，1.89-1.97(m，2H)，1.53-1.65(m，4H)，1.31-1.36(m，4H)；MS376(M++1)，393(M++18).
步骤B7-{[甲磺酰基-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-氨基}-庚酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53-6.57(m，2H)，3.12-3.21(m，4H)，2.80(s，3H)，2.78(t，2H)，2.42(s，3H)，2.34(t，2H)，1.89-1.97(m，2H)，1.54-1.66(m，4H)，1.30-1.40(m，4H)；MS379(M++18).
实施例1025-{3-[(3-呋喃-2-基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A5-{3-[(3-呋喃-2-基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。在室温反应2小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H)，7.29(d，1H)，6.80(d，1H)，6.26-6.28(m，1H)，6.00(d，1H)，3.85(s，3H)，3.18-3.23(m，4H)，2.88(t，2H)，2.81(s，3H)，2.66(t，2H)，1.90-2.03(m，4H).
步骤B5-{3-[(3-呋喃-2-基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.29(d，1H)，6.84(d，1H)，6.26-6.28(m，1H)，6.00-6.01(m，1H)，3.22(q，4H)，2.90(t，2H)，2.82(s，3H)，2.67(t，2H)，1.88-2.03(m，4H)；MS370(M+-1).
实施例1037-{[甲磺酰基-[3-(3-甲氧基苯基)-丙基]-氨基}-庚酸步骤A7-{[甲磺酰基-[3-(3-甲氧基苯基)-丙基]-氨基}-庚酸甲酯。在室温反应2小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，6.75-6.78(m，2H)，6.73(s，1H)，3.79(s，3H)，3.66(s，3H)，3.11-3.20(m，4H)，2.80(s，3H)，2.61(t，2H)，2.29(t，2H)，1.88-1.95(m，2H)，1.52-1.64(m，4H)，1.28-1.32(m，4H).
步骤B7-{[甲磺酰基-[3-(3-甲氧基苯基)-丙基]-氨基}-庚酸。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，6.75-6.78(m，2H)，6.73(s，1H)，3.79(s，3H)，3.11-3.20(m，4H)，2.80(s，3H)，2.61(t，2H)，2.34(t，2H)，1.89-1.95(m，2H)，1.53-1.66(m，4H)，1.29-1.36(m，4H).
实施例104(3-{[(4-(1-羟基-己基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸步骤A(3-{[(4-(1-羟基-己基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸乙酯。在室温反应2小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.31(m，8H)，5.70(t，1H)，4.31(s，4H)，4.12-4.17(m，4H)，3.60(s，2H)，2.76(s，3H)，2.06(s，3H)，1.83-1.88(m，1H)，1.57-1.75(m，1H)，1.20-1.27(m，9H)，0.85(t，3H)；MS525(M++18).
步骤B(3-{[(4-(1-羟基-己基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.28(m，7H)，7.02(s，1H)，4.61(t，1H)，4.29(d，4H)，3.53(s，2H)，2.79(s，3H)，1.60-1.77(m，2H)，1.18-1.36(m，6H)，0.83(t，3H)；MS432(M+-1).
实施例1055-(3-{[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。在60℃反应18小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.62(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，6.93-6.95(m，1H)，6.79-6.80(m，2H)，6.71-6.73(m，1H)，4.09(t，2H)，3.84(s，3H)，3.60(t，2H)，3.32(t，2H)，2.89(s，3H)，2.86-2.94(m，2H)，2.01-2.08(m，2H).
步骤B5-(3-{[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.11-7.22(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，6.81(s，2H)，6.69-6.72(m，1H)，4.07(t，2H)，3.59(t，2H)，3.31(t，2H)，2.88(s，3H)，2.78-2.91(m，2H)，2.01-2.05(m，2H).
实施例1062-{3-[甲磺酰基-(3-苯基-丙基)-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸步骤A2-{3-[甲磺酰基-(3-苯基-丙基)-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸乙酯。在100℃反应5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.13-7.18(m，3H)，4.38(q，2H)，3.18-3.25(m，4H)，3.06(t，2H)，2.79(s，3H)，2.61(t，2H)，2.05-2.13(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)，1.37(t，3H)；MS411(M++1).
步骤B2-{3-[甲磺酰基-(3-苯基-丙基)-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.10-7.24(m，5H)，3.17-3.28(m，4H)， 3.04(t，2H)，2.83(s，3H)，2.61(t，2H)，2.02-2.09(m，2H)，1.85-1.92(m，2H)；MS381(M+-1).
实施例1072-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻唑-4-羧酸步骤A2-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻唑-4-羧酸乙酯。在100℃反应5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.16-7.23(m，3H)，7.05(d，1H)，4.40(q，2H)，3.09(t，2H)，3.19-3.28(m，4H)，2.83(s，3H)，2.62(t，2H)，2.08-2.17(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，1.39(t，3H)；MS445(MH+).
步骤B2-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.12-7.16(m，2H)，3.20-3.30(m，4H)，3.07(t，2H)，2.86(s，3H)，2.63(t，2H)，2.05-2.12(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)；MS415(M+-1).
实施例1082-{3-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸步骤A2-{3-[4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸乙酯。在100℃反应5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.21(d，2H)，7.11(d，2H)，4.38(q，2H)，4.33(s，2H)，3.23(t，2H)，2.96(t，2H)，2.78(s，3H)，2.56(t，2H)，1.96-2.03(m，2H)，1.50-1.58(m，2H)，1.37(t，3H)，1.26-1.33(m，2H)，0.89(t，3H)；MS439(M+1).
步骤B2-{3-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.25(d，2H)，7.12(d，2H)，4.32(s，2H)，3.22-3.28(m，2H)，2.88-2.91(m，2H)，2.88(s，3H)，2.57(t，2H)，1.87(m，2H)，1.54(m，2H)，1.27-1.32(m，2H)，0.90(t，3H)；MS409(M-1).
实施例109(5-{[(4-异丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸步骤A(5-{[(4-异丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯。在室温反应24小时。
步骤B(5-{[(4-异丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.32(m，6H)，4.40(s，2H)，3.80(s，2H)，2.75(s，3H)，1.80(m，2H)，0.85(d，6H)；MS394(M-1).
实施例1102-{3-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸步骤A2-{3-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸乙酯。在100℃反应5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.21(d，2H)，7.11(d，2H)，4.38(q，2H)，4.33(s，2H)，3.23(t，2H)，2.96(t，2H)，2.78(s，3H)，2.56(t，2H)，1.96-2.03(m，2H)，1.50-1.58(m，2H)，1.37(t，3H)，1.26-1.33(m，2H)，0.89(t，3H)；MS439(M++1).
步骤B2-{3-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻唑-4-羧酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.25(d，2H)，7.12(d，2H)，4.32(s，2H)，3.22-3.28(m，2H)，2.88-2.91(m，2H)，2.88(s，3H)，2.57(t，2H)，1.87(m，2H)，1.54(m，2H)，1.27-1.32(m，2H)，0.90(t，3H)；MS409(M+-1).
实施例1117-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸步骤A2-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮。将1-(2-溴-乙氧基)-3，5-二氯-苯(2.41g，8.93mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(2.00g，10.64mmol)的DMF(7.6mL)溶液加热至85℃1小时。将反应液冷却至室温并加入氯仿。将有机溶液用0.2N氢氧化钠水溶液和水依次洗涤。将有机溶液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残留物悬浮在乙醚中并过滤收集固体得到标题化合物(2.21g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(m，2H)，7.77(m，2H)，6.89(m，1H)，6.88(m，2H)，4.16(t，2H)，4.05(t，2H)；MS336(M+).
步骤B2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙胺。将2-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(1.29g，3.84mmol)和水合肼(202mg，4.05mmol)甲醇(16mL)溶液加热回流2小时。将混合物冷却至室温并加入乙醚。将悬浮液用40％氢氧化钾水溶液振荡。将所述水溶液用乙醚(3次)萃取，然后将合并的有机层干燥(碳酸钾)，过滤并浓缩得到标题化合物(870mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(m，1H)，6.80(m，2H)，3.95(m，2H)，3.07(t，2H)，1.70(bs，2H).
步骤CN-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰胺。按照制备例A1步骤2所述的方法，从2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙胺、Et3N和甲磺酰氯制备标题化合物。从乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93(m，1H)，6.74(m，2H)，5.09(m，1H)，4.01(t，2H)，3.47(q，2H)，2.96(s，3H).
步骤D7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸乙酯。将NaH(在油中60％，338mg，8.45mmol)的DMF(23mL)溶液冷却至0℃，然后加入N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰胺(2.0g，7.04mmol)。将反应液在室温搅拌0.5小时，然后冷却至0℃，加入7-溴庚酸乙酯(2.0g，8.45mmol)。将反应液加热至65℃3小时。然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，将有机溶液依次用1N盐酸、水和盐水洗涤。将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(2.84g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(m，1H)，6.75(m，2H)，4.06(m，5H)，3.56(t，2H)，3.22(t，2H)，2.86(s，3H)，2.26(t，2H)，1.60(m，4H)，1.32(m，4H)，1.22(t，3H).
步骤E7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸。按照实施例1步骤B所述的方法，用2N氢氧化钠从7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸乙酯制备标题化合物。通过快速色谱(1％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化得到标题酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(m，1H)，6.75(m，2H)，4.07(t，2H)，3.56(t，2H)，3.23(t，2H)，2.86(s，3H)，2.33(t，2H)，1.61(m，4H)，1.33(m，4H)；MS411(M-1).
在本说明书中不使用实施例号112-122。
实施例123-137按照与实施例1类似的方法，在步骤A烷基化和步骤B的酯水解中，从适宜的烷基化试剂和磺酰胺开始制备实施例123-137，只是在步骤A的反应温度和时间方面有所不同。
实施例123[5-({[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸步骤A[5-({[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯。在室温反应24小时。
步骤B[5-({[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06-7.36(M，4H)，6.86(m，2H)，4.40(s，2H)，3.80(s，2H)，2.90(s，3H)，3.00(t，2H，J＝7.0)，2.40(t，2H，J＝7.0)，1.70(m，2H)；MS399(M-1).
实施例124[5-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸步骤A[5-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯。在室温反应24小时。
步骤B[5-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.60(m，5H)，4.60(s，2H)，4.10(m，2H)，3.80(s，2H)，3.60(m，2H)，2.90(s，3H)；MS436(M-1)，438(M+1).
实施例125(5-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸步骤A(5-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯。在室温反应24小时。
步骤B(5-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-噻吩-2-基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.30(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4.0)，6.70(d，1H，J＝4.0)，4.40(s，2H)，4.30(s，2H)，3.80(s，2H)，2.90(s，3H)，2.60(m，2H)，1.60(m，2H)，1.30(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.0)；MS394(M-1).
实施例1265-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸步骤A5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸甲酯。在室温反应72小时。MS450(M+1)步骤B5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.70(m，5H)，6.19(d，1H，J＝3.8)，4.20(t，2H，J＝7.0)，3.80(m，2H)，3.25-3.40(m，4H)，2.95(s，3H)，2.65(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)；MS435(M-1)，436(M+1).
实施例127反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸步骤A反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸甲酯。在室温反应72小时。MS446(M+)步骤B反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-羧酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.50(m，4H)，6.00-6.60(m，3H)，4.00(d，2H，J＝5.0)，3.20(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，1.70-2.00(m，2H)；MS430(M-1)，432(M+1).
实施例1283-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯甲酸步骤A3-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯甲酸甲酯。在室温反应2小时；MS446(M+)步骤B3-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.90(m，7H)，4.20(t，2H，J＝6.7)，3.20-3.30(m，4H)，2.85(s，3H)，2.30(t，2H，J＝6.8)；MS431(M-1).
实施例129[3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸步骤A[3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯。在室温反应2小时；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03-7.29(m，8H)，3.68(s，3H)，3.59(s，2H)，3.15-3.20(m，4H)，2.80(s，3H)，2.58-2.64(m，4H)，1.84-1.94(m，4H).
步骤B[3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02-7.29(m，8H)，3.61(s，2H)，3.14-3.19(m，4H)，2.78(s，3H)，2.57-2.80(m，4H)，1.82-1.93(m，4H).
实施例1305-{3-[(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A5-{3-[(3-苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。在室温反应2小时。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H)，6.79(d，1H)，6.58-6.72(m，3H)，5.91(s，2H)，3.85(s，3H)，3.14-3.21(m，4H)，2.87(t，2H)，2.80(s，3H)，2.55(t，2H)，1.82-1.99(m，4H).
步骤B5-{3-[(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，6.83(d，1H)，6.59-6.73(m，3H)，5.91(s，2H)，3.15-3.22(m，4H)，2.89(t，2H)，2.81(s，3H)，2.55(t，2H)，1.83-2.01(m，4H)；MS424(M-1).
实施例1313-{[(4-异丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A3-{[(4-异丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。在室温反应2小时；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.32(m，6H)，7.11(d，2H)，4.30(d，4H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)，3.62(s，3H)，2.75(s，3H)，2.46(s，2H)，1.81-1.88(m，1H)，0.88(d，6H)；MS404(M+1)，426(M+23).
步骤B3-{[(4-异丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.31(m，6H)，7.10(d，2H)，4.29(d，4H)，3.63(s，2H)，2.73(s，3H)，2.45(d，2H)，1.80-1.87(m，1H)，0.88(d，6H).
实施例1327-[(4-异丙基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸步骤A7-[(4-异丙基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸甲酯。在室温反应24小时；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.30(m，4H)，4.35(s，2H)，4.10(q，2H)，3.15(t，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.80(s，3H)，2.25(t，2H)，1.48-1.62(m，4H)，1.18-1.32(m，13H)；MS384(M+1).
步骤B7-[(4-异丙基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸。MS356(M+1)
实施例1337-{[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸步骤A7-{[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸甲酯。在50℃反应24小时；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.39-6.45(m，3H)，4.08(t，2H)，3.65(s，2H)，3.58(t，2H)，3.23-3.27(m，2H)，2.88(s，3H)，2.30(t，2H)，1.57-1.65(m，5H)，1.33-1.35(m，4H)；MS394(M+1).
步骤B7-{[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.39-6.45(m，3H)，4.08(t，2H)，3.58(t，2H)，3.25(t，2H)，2.35(t，2H)，1.64(m，5H)，1.24-1.37(m，4H)；MS380(M-1).
实施例1347-{[2-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸步骤A7-{[2-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸甲酯。在50℃反应24小时；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61(s，1H)，6.49(s，2H)，4.06-4.14(m，2H)，3.65(s，3H)，3.61(t，2H)，3.26(t，2H)，2.90(s，3H)，2.27-2.33(m，8H)，1.55-1.63(m，4H)，1.25(bs，4H)；MS385(M+1).
步骤B7-{[2-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61(s，1H)，6.49(s，2H)，4.06-4.07(m，2H)，3.59-3.61(m，2H)，3.27(t，2H)，2.91(s，3H)，2.34(t，2H)，2.27(s，6H)，1.63-1.65(m，4H)，1.36(bs，4H)；MS370(M-1).
实施例135(2-{3-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-苯基)-乙酸步骤A(2-{3-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.23(m，7H)，6.99-7.01(m，1H)，4.31(s，2H)，3.63(s，3H)，3.54(s，2H)，3.19(t，2H)，2.78(s，3H)，2.49-2.59(m，4H)，1.72-1.80(m，2H)，1.54-1.59(m，2H)，1.27-1.36(m，2H)，0.89(t，3H)；MS432(M+1).
步骤B(2-{3-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.27(m，7H)，7.02(d，1H)，4.32(s，2H)，3.59(s，2H)，3.21(t，2H)，2.79(s，3H)，2.50-2.61(m，4H)，1.73-1.81(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.29-1.38(m，2H)，0.92(t，3H)；MS416(M-1).
实施例1365-(3-{[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。在室温反应24小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H)，6.80(d，1H)，6.67-6.70(m，1H)，6.41(d，1H)，6.24-6.27(m，1H)，5.91(s，2H)，4.03(t，2H)，3.85(s，3H)，3.59(t，2H)，3.33(t，2H)，2.89(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)；MS442(M+1).
步骤B5-(3-{[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，6.84(d，1H)，6.68(d，1H)，6.40(s，1H)，6.24-6.27(m，1H)，5.91(s，2H)，4.03(t，2H)，3.60(t，2H)，3.34(t，2H)，2.90(s，3H)，2.90-2.94(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)；MS426(M-1).
实施例137[3-({[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸步骤A[3-({[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.33(m，5H)，6.93-6.95(m，1H)，6.80-6.81(m，1H)，6.69-6.71(m，1H)，4.49(s，2H)，3.96-4.02(m，2H)，3.67(s，2H)，3.54-3.67(m，4H)，2.94(s，3H).
步骤B[3-({[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.33(m，5H)，6.91(d，1H)，6.78(s，1H)，6.66-6.69(m，1H)，4.48(s，2H)，3.98(t，2H)，3.62(s，2H)，3.56(t，2H)，2.92(s，3H).
实施例138[3-(2-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸步骤A烷基化[3-(2-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯。按照实施例1步骤A所述的方法，从适宜的原料进行步骤A，不同的是在室温反应24小时。MS466(M+)。
步骤B酯水解[3-(2-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸将[3-(2-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯(170mg，0.36mmol)的HCl/二噁烷(5mL)溶液在室温搅拌48小时。将反应液浓缩，然后将残留物溶解在稀氢氧化钠水溶液(10mL，pH＝9.3)中。将水溶液用乙酸乙酯(10mL)萃取并分出水层。将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取，然后用稀盐酸酸化至pH2.5。将酸化的水层用乙酸乙酯(10mL)萃取后，将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90-7.50(m，8H)，3.00-3.30(m，4H)，2.95(s，3H)，2.45-2.85(m，4H)，1.80(m，2H)；MS408(M-1).
实施例139-140按照与实施例138类似的方法，在步骤A烷基化和步骤B的酯水解中，从适宜的烷基化试剂和磺酰胺开始制备实施例139-140，只是在步骤A的反应温度和时间方面有所不同。
实施例139[3-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸步骤A[3-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯。室温下反应4小时。步骤B[3-(2-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.70-7.50(m，7H)，4.20(m，2H)，3.25(m，4H)，2.95(s，3H)，2.35-2.65(m，2H)；MS445(M-1).
实施例1405-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-三氟乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-三氟乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。室温下反应24小时。MS508(M+18)。步骤B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-三氟乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.80(m，6H)，3.22(m，4H)，2.80(m，2H)，2.63(m，2H)，1.60-2.02(m，4H)；MS433(M-1).
实施例141(3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}苯基)-乙酸步骤A还原胺化(3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-氨基]-甲基}苯基)-乙酸乙酯。向1，4-苯并二噁烷-6-甲醛(100mg，0.609mmol)和(3-氨基甲基-苯基)-乙酸乙酯盐酸盐(148mg，0.645mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中加入三乙胺(65mg，0.646mmol)。将反应液搅拌3小时，冷却至0℃，加入硼氢化钠(37mg，0.975mmol)。室温搅拌10分钟后，加入1∶1饱和碳酸氢钠水溶液∶水的混合物。将产物用二氯甲烷萃取并将有机溶液依次用水和盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(202mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.27(m，4H)，6.84(s，1H)，6.78(s，2H)，4.22(s，4H)，4.12(q，2H)，3.75(s，2H)，3.67(s，2H)，3.57(s，2H)；MS343(M+1).
步骤B形成磺酰胺(3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}苯基)-乙酸乙酯。向(3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-氨基]-甲基}苯基)-乙酸乙酯(200mg，0.585mmol)和三乙胺(71mg，0.702mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.05mL，0.643mmol)。将反应液搅拌16小时，然后用二氯甲烷稀释。将有机溶液依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱(20％乙酸乙酯的己烷溶液至40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到标题化合物(210mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.31(m，4H)，6.75-6.82(m，3H)，4.30(s，2H)，4.24(s，4H)，4.20(s，2H)，4.13(q，2H)，3.59(s，2H)，2.74(s，3H)，1.24(t，3H)；MS420(M+)，437(M+17).
步骤C酯水解(3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}苯基)-乙酸。0℃下，向(3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}苯基)-乙酸乙酯(210mg，0.5mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2N，0.5mL)。将反应液室温搅拌16小时，然后用1N盐酸稀释。将产物用二氯甲烷萃取并将有机溶液依次用水和盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(165mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.32(m，4H)，6.73-6.81(m，3H)，4.29(s，2H)，4.22(s，4H)，4.18(s，2H)，3.63(s，2H)，2.75(s，3H).
实施例142-146按照与实施例141类似的方法，在步骤A中使用适宜的醛和胺试剂作为原料，然后在步骤B中形成所需的磺酰胺并在步骤C中酯水解制备实施例142-146。
实施例142(3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.29(m，4H)，6.70(d，1H)，6.59(d，1H)，4.11-4.15(m，2H)，3.90(s，2H)，3.80(s，2H)，3.58(s，2H)，2.76-2.82(m，2H)，1.84(bs，1H)，1.20-1.29(m，6H)；MS318(M++1).步骤B(3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.35(m，4H)，6.77(d，1H)，6.63-6.64(m，1H)，4.40(s，2H)，4.38(s，2H)，4.15(q.2H)，3.62(s，2H)，2.82(q，2H)，2.77(s，3H)，1.23-1.31(m，6H)；MS413(M++18).步骤C(3-{[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.33(m，4H)，6.74(s，1H)，6.61(s，1H)，4.38(s，2H)，4.36(s，2H)，3.66(s，2H)，2.80(q，2H)，2.75(s，3H)，1.25-1.30(m，3H)；MS366(M+-1).
实施例143(3-{[甲磺酰基-(5-苯基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(5-苯基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.34(t，2H)，7.14-7.29(m，5H)，6.55(d，1H)，6.24(d，1H)，3.81(d，4H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)，1.73(bs，1H).步骤B(3-{[甲磺酰基-(5-苯基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.23-7.38(m，5H)，6.60-6.61(m，1H)，6.34(d，1H)，4.37(d，4H)，3.69(s，3H)，3.63(s，2H)，2.89(s，3H)；MS436(M++23).步骤C(3-{[甲磺酰基-(5-苯基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.37(t，2H)，7.22-7.33(m，5H)，6.57(d，1H)，6.31(d，1H)，4.36(s，2H)，4.33(s，2H)，3.64(s，2H)，2.87(s，3H)，398MS(M+-1).
实施例144(3-{[(3-羟基-4-丙氧基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A{3-[(3-羟基-4-丙氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.30(m，3H)，7.16(d，1H)，6.91(s，1H)，6.79(s，2H)，3.98(t，2H)，3.77(s，2H)，3.70(s，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，1.82(q，2H)，1.03(t，3H)；MS365(M++22).步骤B(3-{[甲磺酰基-(3-甲磺酰氧基-4-丙氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.17(m，6H)，6.93(d，1H)，4.28(s，2H)，4.23(s，2H)，3.97(t，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，3.16(s，3H)，2.78(s，3H)，1.82(m，2H)，1.03(t，3H).步骤C(3-{[(3-羟基-4-丙氧基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.20(m，4H)，6.84-6.78(m，3H)，4.31(s，2H)，4.20(s，2H)，3.98(t，2H)，3.65(s，2H)，2.76(s，3H)，1.83(m，2H)，1.04(t，3H).
实施例145[3-{[2-(4-氯-苯基硫基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸MS414(M+)。
实施例146(3-{[甲磺酰基-(4-苯乙基硫基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-苯乙基硫基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.33(m，13H)，3.78(d，4H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，3.12-3.16(m，2H)，2.89-2.93(m，2H)；MS406(M+1).步骤B(3-{[甲磺酰基-(4-苯乙基硫基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.31(m，13H)，4.30(d，4H)，3.69(s，3H)，3.61(s，2H)，3.13-3.19(m，2H)，2.84-2.94(m，2H)，2.78(s，3H)；MS505(M+22).步骤C(3-{[甲磺酰基-(4-苯乙基硫基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.29(m，13H)，4.27(d，4H)，3.61(s，2H)，3.12-3.16(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，2.76(s，3H)；MS468(M-1).
实施例147[3-({[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)苯基]-乙酸步骤A[3-({[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苄基]-氨基}-甲基)苯基]-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.33(m，4H)，7.15(d，2H)，7.03-7.04(m，2H)，6.88-6.90(m，1H)，6.84(s，2H)，3.78(d，4H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)，1.82(bs，1H).步骤B[3-({[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)苯基]-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81-7.17(m，11H)，4.31(d，4H)，3.65(s，3H)，3.58(s，2H)，2.80(s，3H).步骤C[3-({[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)苯基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07-7.35(m，8H)，6.92-6.93(m，2H)，6.82(s，1H)，4.32(d，4H)，3.62(s，2H)，2.81(s，3H).
实施例148(3-{[甲磺酰基-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，2H)，8.37(d，2H)，7.44(d，2H)，7.23-7.29(m，3H)，7.14-7.16(m，2H)，3.86(s，2H)，3.79(s，2H)，3.66(s，2H)，3.60(s，2H)；MS348(M+1).步骤B(3-{[甲磺酰基-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，2H)，8.43(s，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.23-7.33(m，5H)，4.37-4.41(m，4H)，3.71(s，3H)，3.61-3.68(m，2H)，2.82(s，3H)；MS426(M+1).步骤C(3-{[甲磺酰基-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(d，2H)8.15(d，2H)，7.30(d，2H)，7.24-7.27(m，3H)，7.15-7.17(m，1H)，7.03(s，1H)，4.42(s，2H)，4.37(s，2H)，3.52(s，2H)，2.90(s，3H).
实施例149(3-{[甲磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.91(m，3H)，7.38-7.40(m，2H)，7.22-7.29(m，4H)，7.14-7.16(m，1H)，3.82(s，2H)，3.78(s，2H)，3.66(s，3H)，3.59(s，2H)；MS353(M+1).步骤B(3-{[甲磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H)，7.84(d，1H)，7.17-7.37(m，7H)，4.33(d，4H)，3.67(s，3H)，3.59(s，2H)，2.80(s，3H)；MS431(M+1).步骤C(3-{[甲磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98-7.85(m，10H)，4.30-4.40(d，4H)，3.45(s，2H)，2.82(s，3H)；MS415(M-1).
实施例150(3-{[(4-苄基-3-羟基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-苄基-3-羟基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.43(m，11H)，7.16(d，1H)，6.93(d，2H)，3.78(s，2H)，3.74(s，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)；MS376(M+1).步骤B(3-{[(4-苄基-3-羟基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.43(m，12H)，6.94(d，2H)，4.30(s，2H)，4.26(s，2H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，2.75(s，3H)；MS475(M+22).步骤C(3-{[(4-苄基-3-羟基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.43(m，12H)，6.93(d，2H)，4.29(s，2H)，4.25(s，2H)，3.64(s，2H)，2.74(s，3H)；MS438(M-1).
实施例151(3-{[甲磺酰基-(4-哌嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-哌嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.60(s，1H)，7.96-7.98(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.11-7.30(m，4H)，3.77-3.88(m，4H)，3.58-3.69(m，5H)；MS348(M+1).步骤B(3-{[甲磺酰基-(4-哌嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)，8.63-8.64(m，1H)，8.52(d，1H)，8.00(d，2H)，7.46(d，2H)，7.21-7.34(m，4H)，4.41(s，2H)，4.36(s，2H)，3.70(s，3H)，3.62(s，2H)，2.83(s，3H)；MS426(M+1).步骤C(3-{[甲磺酰基-(4-哌嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.61-8.62(m，1H)，8.56-8.57(m，1H)，7.78(d，2H)，7.34(d，2H)，7.16-7.30(m，3H)，7.05(s，1H)，4.42(s，2H)，4.38(s，2H)，3.52(s，2H)，2.91(s，3H)；MS410(M-1).
实施例152(3-{[甲磺酰基-(4-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.34(m，7H)，7.17-7.19(m，2H)，7.06-7.11(m，2H)，6.96-7.00(m，4H)，3.79(d，4H)，3.69(s，3H)，3.63(s，2H)；MS362(M+1).步骤B(3-{[甲磺酰基-(4-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.37(m，9H)，7.12(t，1H)，6.95-7.01(m，3H)，4.32(d，4H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，2.79(s，3H)；457(M+18).步骤C(3-{[甲磺酰基-(4-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.36(m，9H)，7.12(t，1H)，6.94-7.01(m，3H)，4.32(d，4H)，3.65(s，2H)，2.79(s，3H)；MS424(M-1).
实施例153[3-({甲磺酰基-[4-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苄基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸步骤A[3-({[4-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苄基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，2H)，7.33(d，2H)，7.16-7.30(m，4H)，3.84(t，2H)，3.77(s，4H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，2.59(t，2H) 2.31(bs，1H)，2.14(t，2H)；MS353(MH+)步骤B[3-({甲磺酰基-[4-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苄基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.20-7.33(m，6H)，4.30(s，4H)，3.86(t，2H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，2.77(s，3H)，2.61(t，2H)，2.17(t，2H).步骤C[3-({甲磺酰基-[4-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苄基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，2H)，7.14-7.31(m，5H)，7.05(s，1H)，4.28(d，4H)，3.82(t，2H)，3.50(s，2H)，2.82(s，3H)，2.60(t，2H)，2.13(t，2H).
实施例154[3-({甲磺酰基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基)-甲基)-苯基]-乙酸步骤A[3-({[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.68(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.17-7.36(m，4H)，3.90(s，2H)，3.83(s，2H)，3.69(s，3H)，3.63(s，2H)，2.34(s，3H)；MS351(MH+).步骤B[3-({甲磺酰基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.41-7.48(m，4H)，7.25-7.30(m，1H)，7.17-7.20(m，3H)，4.36(s，2H)，4.14(s，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，2.86(s，3H)，2.33(s，3H).步骤C[3-({甲磺酰基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.13-7.39(m，8H)，4.40(s，2H)，4.37(s，2H)，3.56(s，2H)，2.91(s，3H)，2.29(s，3H).
实施例1555-{3-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}噻吩-2-甲酸步骤A5-{3-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}噻吩-2-甲酸甲酯。在步骤A中，三乙胺被N，N-二异丙基乙胺代替。MS348(M+1)代替。步骤B5-{3-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}噻吩-2-甲酸甲酯。MS443(M+18)。步骤C5-{3-[(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝3.8)，6.50-6.80(m，4H)，4.40(s，2H)，3.23(m，2H)，2.80(m，2H)，1.70(m，2H，)；MS400(M+1)，398(M-1).
实施例156(3-{[(4-乙氧基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.31(m，6H)，6.83(d，2H)，4.27(s，2H)，4.22(s，2H)，3.99(q，2H)，3.62(s，2H)，2.71(s，3H)，1.38(t，3H)；376(M-1).
实施例157(3-{[(4-二甲氨基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.37(m，6H)，6.66(d，2H)，4.27(s，2H)，4.19(s，2H)，3.61(s，2H)，2.91(s，6H)，2.69(s，3H)；375(M-1).
实施例158(3-{[(4-环己基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.16(m，8H)，4.31(s，2H)，4.28(s，2H)，3.64(s，2H)，2.75(s，3H)，2.48(m，1H)，1.83(m，5H)，1.38(m，5H).
实施例1595-{3-[(4-二甲氨基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A5-[3-(4-二甲氨基-苄基氨基)-丙基]-噻吩-2-甲酸甲酯。步骤A的标题化合物按照实施例141步骤A的描述制备，但用N，N-二异丙基乙胺代替三乙胺。步骤B5-{3-[(4-二甲氨基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。MS411(M+1)。步骤C5-{3-[(4-二甲氨基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.15(d，2H)，6.72(m，3H)，4.43(s，2H)，3.22(m，2H)，2.95(s，6H)，2.85(m，2H)，2.80(s，3H)，1.82(m，2H)；MS395(M-1).
实施例160(3-{[甲磺酰基-(4-戊基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A{3-[(4-戊基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.12(m，8H)，3.78(s，2H)，3.76(s，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，2.57(t，2H)，1.59(t，2H)，1.59(t，2H)，1.31(m，4H)，0.88(t，3H)；MS340(M+1).步骤B(3-{[甲磺酰基-(4-戊基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.14(m，8H)，4.31(s，2H)，4.29(s，2H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，2.75(s，3H)，2.59(t，2H)，1.59(m，2H)，1.31(m，4H)，0.88(t，3H).步骤C(3-{[甲磺酰基-(4-戊基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.13(m，8H)，4.31(s，2H)，4.28(s，2H)，3.66(s，2H)，2.75(s，3H)，2.58(t，2H)，1.59(m，4H)，1.31(m，4H)，0.88(t，3H)；MS402(M-1).
实施例161(3-{[(4-异丙氧基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A{3-[(4-异丙氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.15(m，6H)，6.84(d，2H)，4.52(m，1H)，3.78(s，2H)，3.72(s，2H)，3.68(s，3H)，3.61(s，2H)，1.32(d，6H).步骤B(3-{[(4-异丙氧基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.19(m，6H)，6.84(d，2H)，4.53(m，1H)，4.30(s，2H)，4.25(s，2H)，3.69(s.3H)，3.66(s，2H)，3.62(s，2H)，2.75(s，3H)，1.32(d，6H).步骤C(3-{[(4-异丙氧基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.17(m，6H)，6.83(d，2H)，4.52(m，1H)，4.29(s，2H)，4.24(s，2H)，3.65(s，2H)，2.74(s，3H)，1.32(d，6H)，MS390(M-1).
实施例162(3-{[甲磺酰基-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A{3-[(4-嘧啶-5-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.95(s，2H)，7.52(m，4H)，7.32-7.15(m，4H)，3.88(s，2H)，3.82(s，2H)，3.69(s，3H)，3.63(s，2H).步骤B(3-{[甲磺酰基-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。步骤C(3-{[甲磺酰基-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.95(s，2H)，7.52(d，2H)，7.43(d，2H)，7.34-7.15(m，4H)，4.41(s，2H)，4.37(s，2H)，3.65(s，2H)，2.86(s，3H)；MS41C(M-1).
实施例163(3-{[甲磺酰基-(4-甲基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A还原胺化(3-{[(4-甲基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。将4-甲基苄基胺(0.097mL，0.76mmol)和3-(甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(138mg，0.72mmol)的甲醇(2mL)溶液室温搅拌3小时。将反应液冷却至0℃并加入硼氢化钠(43mg，1.15mmol)。室温搅拌10分钟后，加入1∶1饱和碳酸氢钠水溶液∶水的混合物。将产物用二氯甲烷萃取(3次)并将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(231mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.30(m，8H)，4.14(q，2H)，3.83(d，4H)，3.78(s，2H)，2.34(s，3H)，1.25(t，3H)；MS298(M+1).
步骤B形成磺酰胺(3-{[甲磺酰基-(4-甲基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。0℃下，向(3-{[(4-甲基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯(119mg，0.401mmol)和三乙胺(0.61mL，0.726mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.031mL，0.405mmol)。将反应液室温搅拌2.5小时，然后加入1N盐酸。将产物用二氯甲烷萃取(3次)。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将产物通过中压色谱(3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(101.4mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.36(m，8H)，4.27-4.30(m，4H)，4.14(q，2H)，3.60(s，2H)，2.74(s，3H)，2.33(s，3H)；MS376(M+1).
步骤C酯水解(3-{[甲磺酰基-(4-甲基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。向(3-{[甲磺酰基-(4-甲基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯(101.4mg，0.27mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2N，0.4mL)。将反应液室温搅拌1小时，然后用1∶1 1N盐酸和水的混合物稀释。将产物用二氯甲烷萃取(3次)，将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(87mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.34(m，8H)，4.28(d，4H)，3.65(s，2H)，2.75(s，3H)，2.33(s，2H)；MS346(M-1).
实施例164-170按照与实施例163类似的方法，在步骤A中使用适宜的醛和胺试剂作为原料，然后在步骤B中形成所需的磺酰胺并在步骤C中酯水解制备实施例164-170。
实施例164(3-{[(4-叔丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A{3-[(4-叔丁基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸乙酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.34(m，2H)，7.24-7.27(m，5H)，7.15-7.16(m，1H)，4.13(q，2H)，3.77(d，4H)，3.59(s，2H)，1.30(s，9H)，1.21-1.26(m，3H)；MS340(M++1).步骤B(3-{[(4-叔丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.37(m，8H)，4.30(d，4H)，4.14(q，2H)，3.60(s，2H)，2.76(s，3H)，1.31(s，9H)，1.25(t，3H).步骤C(3-{[(4-叔丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.36(m，8H)，4.31(s，2H)，4.28(s，2H)，3.64(s，2H)，2.75(s，3H)，1.30(s，9H)；MS388(M+-1).
实施例165(3-{[(4-叔丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步骤A{3-[(4-叔丁基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸甲酯。步骤B(3-{[(4-叔丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸甲酯。步骤C(3-{[(4-叔丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.36(m，5H)，6.84-6.95(m，3H)，4.66(s，2H)，4.30(s，4H)，2.77(s，3H)，1.30(s，9H)；MS404(M-1).
实施例166(3-{[甲磺酰基-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.36(m，2H)，7.14-7.16(m，3H)，7.21-7.32(m，3H)，4.10-4.16(m，2H)，3.77(d，4H)，3.60(s，2H)，1.21-1.25(m，3H)；MS368(M+1).步骤B(3-{[甲磺酰基-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.33(m，8H)，4.31(d，4H)，4.14(q，2H)，3.58(s，2H)，2.81(s，3H)，1.25(t，3H)；MS446(M+1).步骤C(3-{[甲磺酰基-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.32(m，8H)，4.30(s，4H)，3.62(s，2H)，2.80(s，3H)；MS416(M-1).
实施例167[3-({[3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸步骤A[3-({[3-(4-氯-苯基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸乙酯。步骤B[3-({[3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.31(m，6H)，6.95(d，2H)，4.34(s，2H)，4.11(q，2H)，3.59(s，2H)，3.13-3.19(m，2H)，2.80(s，3H)，2.49(t，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.23(t，3H)；MS424(M+1).步骤C[3-({[3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。MS393.9(M-1)。
实施例168(3-{[甲磺酰基-(3-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(3-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。步骤B(3-{[甲磺酰基-(3-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.40(m，8H)，4.33(d，4H)，4.14(q，2H)，3.59(s，2H)，2.82(s，3H)，1.25(t，3H)；MS446(MH+).步骤C(3-{[甲磺酰基-(3-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。MS417(M-1)。
实施例169[3-({[2-(3-氯-苯基硫基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98-7.37(m，8H)，4.32(s，2H)，3.60(s，2H)，3.28(m，2H)，2.81-2.93(m，5H)；412(M-1).
实施例170[3-({[4-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基乙烯基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸MS478(M-1)。
实施例171(3-{[甲磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步骤A还原胺化{3-(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯。将(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(0.14g，0.59mmol)和4-噻唑-2-基苯甲醛(0.105g，0.55mmol)的2mL甲醇溶液室温搅拌1.5小时。冷却至0℃后，加入硼氢化钠(0.033g，0.88mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液∶水(1∶1)终止反应并真空蒸除甲醇。将产物用二氯甲烷萃取并将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到棕色油。将产物通过快速硅胶色谱(6/4乙酸乙酯/己烷)纯化得到步骤A的标题化合物(0.140g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H)，7.82(s，1H)，7.40(d，2H)，7.23-7.38(m，2H)，6.94(m，2H)，6.78(d，1H)，4.49(s，2H)，3.80(s，2H)，3.76(s，2H)，1.45(s，9H)；MS411(M+1).
步骤B形成磺酰胺(3-{[甲磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯。将{3-[(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯(0.045g，0.109mmo1)、三乙胺(16.8mL，0.120mmol)和甲磺酰氯(8.6mL，0.11mmol)的2mL二氯甲烷溶液室温搅拌2小时。用水终止反应。将水溶液用二氯甲烷洗涤并将有机溶液硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速硅胶色谱(1/1乙酸乙酯/己烷)纯化得到透明油状的步骤B的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，2H)，7.85(s，1H)，7.35(m，3H)，7.32(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，4.48(s，2H)，4.36(s，2H)，4.29(s，2H)，2.79(s，3H)，1.47(s，9H)；MS489(M+1).
步骤C酯水解(3-{[甲磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸。将(3-{[甲磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯(0.074g)的2mL二氯甲烷溶液冷却至0℃并加入2mL三氟乙酸。将反应液室温搅拌2小时。通过与二氯甲烷一起共沸蒸发除去溶剂得到标题化合物(40mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.81(d，2H)，7.55(s，1H)，7.37(d，2H)，7.18(m，1H)，6.90(d，1H)，6.80(d，1H)，6.63(s，1H)，4.58(s，2H)，4.35(s，2H)，4.29(s，2H)，2.93(s，3H)；MS431(M-1).
实施例172-178按照与实施例171类似的方法，在步骤A中使用适宜的醛和胺试剂作为原料，然后在步骤B中形成所需的磺酰胺并在步骤C中酯水解制备实施例172-178。
实施例172(3-{[甲磺酰基-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸盐酸盐通过加入2当量1N盐酸，然后除去水并真空干燥将步骤C分离得到的TFA盐转变成盐酸盐。MS427(M+1)，425(M-1)。
实施例1735-{3-[(2-苄基硫基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A5-{3-[(2-苄基硫基-乙基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.19-7.29(m，5H)，6.73(d，1H)，3.68(s，2H)，2.83(t，2H)，2.71(t，2H)，2.53-2.59(m，4H)，1.81(t，2H)，1.54(s，9H)；MS392(M+1).步骤B5-{3-[(2-苄基硫基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.22-7.30(m，5H)，6.74(d，1H)，3.71(s，2H)，3.23(t，2H)，3.06-3.15(m，2H)，2.77-2.82(m，5H)，2.58(t，2H)，1.54(s，9H)；MS470(M+1).步骤C5-{3-[(2-苄基硫基-乙基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。MS412(M-1)。
实施例1745-(3-{[2-(联苯-2-基氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[2-(联苯-2-基氧基)-乙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3}δ7.49-7.52(m，3H)，7.24-7.39(m，5H)，6.90-7.20(m，2H)，6.69(d，1H)，4.08(t，2H)，2.89(t，2H)，2.74(t，2H)，2.57(t，2H)，2.22(bs，1H)，1.71-1.79(m，2H)，1.55(s，9H)；MS438(M+1).步骤B5-(3-{[2-(联苯-2-基氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。MS460(M-56)。步骤C5-(3-{[2-(联苯-2-基氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。MS458(M-1)。
实施例1755-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.32(d，1H)，7.07-7.18(m，2H)，6.96(s，1H)，6.71(d，1H)，2.68-2.81(m，8H)，1.91-2.06(m，4H)，1.54(s，9H)；MS399(M+1).步骤B5-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(bs，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.34-7.36(m，1H)，7.08-7.20(m，2H)，6.98-6.99(m，1H)，6.70(d，1H)，3.66(s，2H)，3.15-3.25(m，4H)，3.05-3.11(m，1H)，2.73-2.85(m，6H)，1.88-2.04(m，4H)，1.55(s，9H)；MS475(M-1).步骤C5-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。MS419(M-1)。
实施例1765-{3-[(4-叔丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A5-{3-[(4-叔丁基-苄基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，1H)，7.33(d，2H)，7.23-7.25(m，2H)，6.72(d，1H)，3.74(s，2H)，2.87(t，2H)，2.69(t，2H)，1.90(t，2H)，1.54(s，9H)，1.29(s，9H)；MS388(M+1).步骤B5-{3-[(4-叔丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.49(m，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)，6.59(d，1H)，4.33(s，2H)，3.21(t，2H)，2.81(s，3H)，2.73(t，2H)，1.83(t，2H)，1.54(s，9H)，1.30(s，9H)；MS483(M+18).步骤C5-[3-[(4-叔丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.36(d，1H)，7.25-7.26(m，2H)，6.66(d，1H)，4.34(s，2H)，3.23(t，2H)，2.82(s，3H)，2.77(t，2H)，1.79-1.87(m，2H)，1.30(s，9H)；MS408(M-1).
实施例1775-(3-{[2-(3-氯-苯基硫基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[2-(3-氯-苯基硫基)-乙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.53(m，1H)，7.12-7.31(m，4H)，6.74(d，1H)，3.06(t，2H)，2.85(q，4H)，2.65(t，2H)，1.80-1.87(m，2H)，1.55(s，9H)；MS412(MH+).步骤B5-(3-{[2-(3-氯-苯基硫基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.14-7.31(m，4H)，6.75(d，1H)，3.31-3.35(m，2H)，3.21(t，2H)，3.11-3.15(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)，2.82(s，3H)，1.94(t，2H)，1.54(s，9H)；MS508(M+18).步骤C5-(3-{[2-(3-氯-苯基硫基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H)，7.31(s，1H)，7.15-7.25(m，3H)，6.97(d，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.24(t，2H)，3.14(t，2H)，2.91(t，2H)，2.85(s，3H)，1.93-2.10(m，2H)；MS434(M+1).
实施例178(3-{[甲磺酰基-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸步骤A{3-[(4-吡啶-3-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(bs，2H)，7.59(d，2H)，7.47(m，2H)，7.41(m，2H)，7.22(t，1H)，6.94(m，2H)，6.78(m，1H)，4.50(s，2H)，3.82(s，2H)，3.78(s，2H)，1.45(s，9H)；MS405(M+1).步骤B(3-{[甲磺酰基-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(bs，1H)，8.59(m，1H)，7.85(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40(d，2H)，7.36(m，1H)，7.24(m，1H)，6.91(d，1H)，6.86(m，1H)，6.82(dd，1H)，4.49(s，2H)，4.39(s，2H)，4.32(s，2H)，2.81(s，3H)，1.48(s，9H)，MS483(M+1).步骤C(3-{[甲磺酰基-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸。MS425(M-1)。
实施例1795-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A还原胺化5-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。标题化合物按照实施例141步骤A中描述的方法从5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯盐酸盐和3-(3-溴-苯基)-丙醛制得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.06-7.14(m，2H)，6.75(d，1H)，2.85(t，2H)，2.65-2.78(m，4H)，2.60(t，2H)，1.92-2.04(m，4H)，1.52-1.54(m，9H)；MS438(M+).
步骤B形成磺酰胺5-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。标题化合物按照实施例141步骤B中描述的方法从5-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯制得。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.07-7.16(m，2H)，6.74(d，1H)，3.15-3.20(m，4H)，2.84(t，2H)，2.80(s，3H)，2.59(t，2H)，1.85-1.98(m，4H)，1.54(s，9H)；MS533(M+17).
步骤C酯水解5-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。标题化合物按照实施例171步骤C中描述的方法从5-(3-{[3-(3-溴-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯制得。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.31-7.33(m，2H)，7.08-7.17(m，2H)，6.84(d，1H)，3.11-3.22(m，4H)，2.90(t，2H)，2.81(s，3H)，2.60(t，2H)，1.82-1.99(m，4H)；MS458(M-1).
实施例180按照与实施例179类似的方法，在步骤A中使用适宜的醛和胺试剂作为原料，然后在步骤B中形成所需的磺酰胺并在步骤C中酯水解制备实施例180。
实施例1805-(3-{(丁烷-1-磺酰基)-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。标题化合物按照实施例179步骤A中描述的方法制备，但用二异丙基乙胺代替三乙胺。步骤B5-(3-{(丁烷-1-磺酰基)-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。MS531(M+18)。步骤C5-(3-{(丁烷-1-磺酰基)-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H，J＝4.0)，7.00-7.40(m，4H)，6.70(d，1H，J＝4.0)，3.25(m，4H)，2.82(m，2H)，2.60(m，2H)，1.60-2.25(m，6H)，1.07(t，3H，J＝7.0)MS457(M-1).
实施例1815-{3-[环丙烷羰基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A还原胺化5-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。按照与实施例163步骤A类似的方式进行步骤A。
步骤B形成酰胺5-{3-[环丙烷羰基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。将5-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯(0.435g，0.125mmol)、DCC(0.0284g，0.137mmol)和环丙烷甲酸(0.0119g，0.137mmol)的10mL二氯甲烷溶液室温搅拌16小时。将该混合物过滤并将母液真空浓缩。将残余物溶于15mL乙酸乙酯并过滤。将有机溶液依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到油状的步骤B的标题化合物(53mg)。MS416(M+)。
步骤C酯水解5-{3-[环丙烷羰基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。按照与实施例141的步骤C类似的方式进行步骤C。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，6.50-7.00(m，4H)，4.50(s，2H)，4.20(bs，4H)，3.32(m，2H)，2.70(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.00-0.70(m，4H)；MS402(M+1)，400(M-1).
实施例182-184按照与实施例181类似的方法，在步骤A中使用适宜的醛和胺试剂作为原料，然后在步骤B中形成所需的酰胺并在步骤C中酯水解制备实施例182-184。
实施例1825-[3-(苯并呋喃-2-基甲基环丙烷羰基-氨基)-丙基]-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，7.00-7.60(m，4H)，6.60-6.95(m，2H)，4.60(s，2H)，3.20(m，2H)，2.70(m.2H)，1.80(m，2H)，1.00-0.70(m，4H)；MS384(M+1)，382(M-1).
实施例1835-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]丙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.30-7.00(m，4H)，6.73(d，1H)，3.20(m，4H)，2.92(m，2H)，2.71(m，2H)，2.20(m，2H)，1.89-1.70(m，4H)，1.20(t，3H)；MS392(M-1).
实施例1845-(3-{乙酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。MS352(M+1)。步骤B5-(3-{乙酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。MS394(M+1)。步骤C5-(3-{乙酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4.0)，7.00-7.60(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4.0)，3.25(m，4H)，2.82(m，2H)，2.60(m，2H)，2.20(s，3H)，1.60-2.00(m，2H)；MS378(M-1)，380(M+1).
实施例1855-{3-[(4-丁基-苄基)-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A还原胺化5-{3-[(4-丁基-苄基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。将4-丁基苯甲醛(250mg，1.541mmol)、5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯盐酸盐(403mg，1.695mmol)和硫酸钠(2.189g，15.41mmol)的甲醇(10mL)溶液加热回流4.5小时并再次加入硫酸钠(2.19g)。将反应液加热回流1小时，然后冷却至室温。借助甲醇滤除固体并真空蒸除挥发性物质。将残余物溶于THF(10mL)和二氯甲烷(10mL)并将该溶液冷却至0℃。依次加入乙酸(185mg，3.082mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(653mg，3.082mmol)并将反应液室温搅拌16小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并将有机溶液依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化(99∶1氯仿∶甲醇至97.5∶2.5氯仿∶甲醇)得到标题化合物(309mg)。MS346(MH+)。
步骤B形成磺酰胺5-{3-[(4-丁基-苄基)-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。标题化合物按照实施例141步骤B中描述的方法制备，但用N-甲基吗啉代替三乙胺。
步骤C酯水解5-{3-[(4-丁基-苄基)-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。按照实施例141的步骤C中描述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H，J＝4.0)，7.00-7.40(m，4H)，6.70(d，1H)，J＝4.0)，3.22(t，2H，J＝6.8)，2.65(t，2H，J＝6.8)，1.60-2.25(m，6H)，1.02-1.10(m，6H)；MS436(M-1)，438(P+1).
实施例186(3-{[(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基)-(4-丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A形成磺酰胺(3-{[(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基)-(4-丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。将苯并呋喃-4-磺酰氯(109mg，0.50mmol)加入到{3-[(4-丁基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯(163mg，0.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中。将反应混合物室温搅拌20小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并将有机溶液依次用水和盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到(3-{[(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基)-(4-丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.88(d，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.06-7.10(m，2H)，6.90-6.97(m，6H)，4.56(s，2H)，4.51(s，2H)，3.66(s，3H)，3.45(s，2H)，2.48(t，2H)，1.45-1.53(m，2H)，1.23-1.32(m，2H)，0.89(t，3H)；MS508(M+18).
步骤B酯水解(3-{[(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基)-(4-丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。按照实施例138的步骤C中描述的方法将(3-{[(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基)-(4-丁基-苄基)-氨基]-甲基酯水解得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H)，7.87(d，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.07-7.09(m，2H)，6.90-6.96(m，6H)，4.54(s，2H)，4.49(s，2H)，3.47(s，2H)，2.46(t，2H)，1.44-1.51(m，2H)，1.21-1.31(m，2H)，0.88(t，3H)；MS492(M-1).
实施例187-188按照与实施例186类似的方法，在步骤A中从适宜的胺形成磺酰胺，然后在步骤B中酯水解制备实施例187-188。
实施例187(3-{[(4-丁基-苄基)-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-丁基-苄基)-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.30(d，4H)，3.69(s，3H)，3.61(s，2H)，2.82-2.86(m，2H)，2.59(t，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.58(t，2H).步骤B(3-{[(4-丁基-苄基)-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.32(m，8H)，4.30(d，4H)，3.64(s，2H)，2.81-2.90(m，2H)，2.59(t，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.31-1.40(m，2H)，0.87-0.97(m，6H)；MS416(M+-1).
实施例188(3-{[(4-丁基-苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸步骤A(3-{[(4-丁基-苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.57(m，2H)，7.12-7.20(m，2H)，6.95-7.08(m，7H)，4.30(d，4H)，3.68(s，3H)，3.52(s，2H)，2.55(t，2H)，1.51-1.58(m，2H)，1.27-1.36(m，2H)，0.91(t，3H)；MS472(M+1).步骤B(3-{[(4-丁基-苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.54(m，2H)，7.10-7.18(m，2H)，6.89-7.05(m，7H)，4.27(d，4H)，3.52(s，2H)，2.52(t，2H)，1.48-1.56(m，2H)，1.21-1.34(m，2H)，0.89(t，3H)；MS456(M-1).
实施例1893-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-苯甲酸步骤A形成磺酰胺3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-苯甲酸甲酯。0℃下，向3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-苯甲酸甲酯(50.3mg，0.145mmol)和三乙胺(32.4mg，0.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(18.3mmol，0.16mmol)。将反应混合物室温搅拌24小时，然后用二氯甲烷稀释。将有机溶液依次用盐酸(5.5％，1次)、水(1次)、碳酸氢钠(1次)和盐水(1次)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状的步骤A的标题化合物(71mg)。MS424(M+1)。
步骤B酯水解3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-苯甲酸。按照实施例141的步骤C中描述的方法将3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-苯甲酸甲酯水解得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-8.00(m，8H)，3.19(m，4H)，3.00(s，3H)，2.70(m，2H)，2.60(m，2H)，1.79-2.03(m，4H)；MS408(M-1)，410(M+1).
实施例190-197按照与实施例189类似的方法，在步骤A中从适宜的胺形成磺酰胺，然后在步骤B中酯水解制备实施例190-197。
实施例1905-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。MS414(M+1)。步骤B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.75-7.50(m，5H)，6.20(d，1H，J＝4)，
2.95(s，3H)，2.80(m，2H)，2.65(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)；MS398(M-1)，400(M+1).
实施例1915-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-四氢呋喃-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-四氢呋喃-2-甲酸甲酯。MS418(M+1)。步骤B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-四氢呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.30(m，14H)，3.20(t，2H，J＝6.8)，2.85(s，3H)，2.65(t，2H，J＝6.7)，1.90(m，2H)；MS402(M-1)，404(M+1).
实施例1925-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。MS428(M+1)。步骤B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.70(m，5H)，6.21(d，1H，J＝4)，3.22(m，4H)，2.81(m，2H)，2.62(m，2H)，1.80-2.20(m，6H)，1.05(t，3H，J＝7)；MS412(M-1)，414(M+1).
实施例1935-{3-[(4-丁基-苄基)-乙磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A5-{3-[(4-丁基-苄基)-乙磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。MS457(M+18)。步骤B5-{3-[(4-丁基-苄基)-乙磺酰基-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝3.9)，7.00-7.40(m，4H)，6.72(d，1H，J＝3.8)，3.22(t，2H，J＝6.9)，2.60(t，2H，J＝7.0)，1.72-2.30(m，6H)，1.03-1.09(m，6H)；MS422(M-1).
实施例1945-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。MS461(M+18)。步骤B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.62-7.71(m，6H)，3.26(m，4H)，2.83(m，2H)，2.63(m，2H)，1.60-2.25(m，6H)，1.06(t，3H，J＝7.0)；MS428(M-1)，429(M+1).
实施例1953-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺酰基-氨基}-丙基)-苯甲酸步骤A3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺酰基-氨基}-丙基)-苯甲酸甲酯。MS438(M+1)。步骤B3-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-乙磺酰基-氨基}-丙基)-苯甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-8.00(m，8H)，3.21(m，4H)，2.78(m，2H)，2.50(m，2H)，1.82-2.20(m，6H)，1.05(t，3H，J＝7.0)；MS422(M-1)，424(M+1).
实施例1965-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A5-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯。MS476(M+18)。步骤B5-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4.0)，7.00-7.30(m，4H)，6.80(d，1H，J＝4.0)，3.20(m，4H)，2.70(m，4H)，2.50(m，2H)，1.70-2.00(m，6H)，1.00(t，3H，J＝7.0)；MS444(M+1)，442(M-1).
实施例1975-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸步骤A形成磺酰胺5-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯。步骤A的标题化合物按照实施例189步骤A中描述的方法从适宜的原料制得。
步骤B酯水解5-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸。按照实施例171的步骤C中描述的方法将5-{3-[[3-(3-氯-苯基)-丙基]-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯水解得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.72(m，6H)，3.19(m，4H)，2.79(m，2H)，2.60(m，2H)，1.60-2.20(m，6H)；MS477(M-1).
实施例1985-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-羟基乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A形成酰胺5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-羟基乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。将5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(80.7mg，0.23mmol)、乙酰氧基乙酸(30mg，0.25mmol)和DCC(52mg，0.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液室温搅拌24小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(15mL)并过滤。将滤液依次用盐酸(5.5％，1次)、水(1次)、碳酸氢钠(1次)和盐水(1次)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状产物(90mg)。MS452(M+1)。
步骤B酯水解5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-羟基乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。按照实施例141的步骤C中描述的方法将5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-羟基乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯水解得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.70-7.80(m，6H)，3.24(m，4H)，2.81(m，2H)，2.60(m，2H)，1.20-2.02(m，4H)；MS394(M-1)，396(M+1).
实施例199-205按照与实施例198类似的方法，在步骤A中从适宜的胺形成酰胺，然后在步骤B中酯水解制备实施例199-205。
实施例1995-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丙烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丙烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。步骤B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丙烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.80(m，6H)，3.25(m，4H)，2.75(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80-2.00(m，4H).0.70-1.00(m，4H)；MS404(M-1)，406(M+1).
实施例2005-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丁烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丁烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。步骤B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丁烷羰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.70(m，6H)，3.22(m，4H)，2.86(m，2H)，2.66(m，2H}，1.66-1.99(m，10H)；MS418(M-1)，420(M+1).
实施例2015-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲氧基乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲氧基乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。步骤B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲氧基乙酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-7.82(m，6H)，3.25(m，4H)，3.20(s，3H)，2.80(t，2H，J＝7.0)，2.60(t，2H，J＝7.0)，1.60-2.00(m，4H)；MS408(M-1)，410(M+1).
实施例2025-(3-{丁酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸步骤A5-(3-{丁酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯。MS422(M+1)。步骤B5-(3-{丁酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66-7.70(m，6H)，3.20(m，4H)，2.81(m，2H)，2.62(m，2H)，1.70-2.20(m，6H)，1.04(t，3H，J＝6.7)；MS408(M+1)，406(M-1).
实施例2035-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-丙酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-丙酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。MS 392(M+1)。步骤B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-丙酰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.70(m，5H)，6.21(d，1H，J＝3.9)，3.20(m，4H)，2.83(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80-2.20(m，6H)，1.04(t，3H，J＝6.8)；MS376(M-1)，378(M+1).
实施例2045-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丙烷羰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸步骤A5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丙烷羰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。MS404(M+1)。步骤B5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丙烷羰基-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.40(m，5H)，6.19(d，1H，J＝4.0)，3.25(m，4H)，2.81(m，2H)，2.60(m，2H)，1.60-2.00(m，4H)；MS 388(M-1)，390(M+1).
实施例2055-(3-{乙酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸步骤A5-(3-{乙酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。MS378(M+1)。步骤B5-(3-{乙酰基-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-氨基}-丙基)-呋喃-2-甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82-7.70(m，5H)，6.20(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，2.10(s，3H)，1.60-2.04(m，4H)；MS362(M-1)，364(M+1).
实施例2065-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸钠盐向5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸(7.378g，17.74mmol)在甲醇(325mL)和水(25mL)的溶液中加入碳酸氢钠(1.490g，17.74mmol)并将反应液室温搅拌3小时。将反应液真空浓缩并将残余物依次与甲醇(2×50mL)和氯仿(2×50mL)一起共沸得到白色固体状的钠盐(7.661g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(d，1H)，7.28(m，2H)，7.14(m，2H)，6.73(d，1H)，3.23(m，4H)，2.83(s，3H)，2.82(m，2H)，2.62(1，2H)，1.94(m，2H)，1.88(m，2H).
实施例207-216按照实施例206的一般方法，采用指定的改变条件制得如下钠盐(实施例207-216)。
实施例207(3-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸钠盐按照实施例206的一般方法制得钠盐。将钠盐在3％乙醇/乙酸乙酯中于45℃搅拌20小时，冷却至室温并过滤得到白色固体。mp 158℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.11(m，8H)，4.28(s，4H)，3.45(s，2H)，3.29(s，2H)，2.80(s，3H)，2.58(t，2H)，1.57(m，2H)，1.33(m，2H)，0.92(t，3H).
实施例208[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯氧基]-乙酸钠盐1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29-7.21(m，4H)，6.94(m，2H)，6.84(d，1H)，6.44(d，1H)，6.24(m，1H)，4.37(s，2H)，4.35(s，2H)，3.94(d，2H)，2.94(s，3H).
实施例209[3-({[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯氧基}-乙酸钠盐1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21(m，1H)，6.96(m，3H)，6.83(m，3H)，4.44(s，2H)，4.35(s，2H)，4.01(t，2H)，3.56(t，2H)，2.97(s，3H).
实施例2102-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻唑-4-甲酸钠盐1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(bs，1H)，6.99(m，1H)，6.92(m，2H)，4.15(t，2H)，3.62(m，2H)，3.36(m，2H)，3.03(m，2H)，2.94(s，3H)，2.14(m，2H).
实施例211N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺钠盐1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.00(s，1H)，6.93(s，2H)，4.14(t，2H)，3.58(t，2H)，3.23(t，2H)，2.91(s，3H)，2.80(t，2H)，1.73(m，2H)，1.62(m，2H)，1.36(m，4H).
实施例2127-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸钠盐按照实施例206描述的方法制备钠盐。将钠盐在2％水的乙酸乙酯溶液中于65℃搅拌20小时。将该混合物冷却至室温并过滤得到白色固体。mp 166℃；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.00(s，1H)，6.94(s，2H)，4.14(t，2H)，3.59(t，2H)，3.29(t，2H)，2.92(s，3H)，2.14(t，2H)，1.60(m，4H)，1.35(m，4H).
实施例2137-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸钠盐按照实施例206描述的方法制备钠盐。将钠盐在10％乙醇的乙酸乙酯溶液中于65℃搅拌20小时。将该混合物冷却至室温并过滤得到白色固体。mp 137℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(d，2H)，7.15(d，2H)，4.32(s，2H)，3.12(t，2H)，2.85(s，3H)，2.60(t，2H)，2.09(t，2H)，1.60-1.20(m，12H)，0.92(t，3H).
实施例214(3-{[(4-环己基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸钠盐1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.15(m，8H)，4.31(s，2H)，4.28(s，2H)，3.64(s，2H)，2.74(s，3H)，2.48(m，1H)，1.84(m，4H)，1.74(m，1H)，1.38(m，4H)，1.24(m，1H).
实施例215(3-{[(4-叔丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸钠盐按照实施例206描述的方法制备钠盐。将钠盐在2％水的乙酸乙酯溶液中于65℃搅拌20小时。将该混合物冷却至室温并过滤得到白色固体。mp 184-186℃。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.19(d，2H)，7.04(m，3H)，6.71(d，1H)，6.63(d，1H)，6.49(s，1H)，4.20(s，2H)，4.18(s，2H)，4.17(s，2H)，2.88(s，3H)，1.08(s，9H).
实施例2165-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸钠盐1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34(d，1H)，6.99(t，1H)，6.90(d，2H)，6.72(d，1H)，4.12(t，2H)，3.60(t，2H)，3.31(t，2H)，2.92(s，3H)，2.83(t，2H)，2.00(m，2H).
制备例C4-C6制备例C4-C6按照与制备例C1类似的方式从适宜的原料制备。
制备例C4N-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-甲磺酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.57-6.53(m，2H)，4.35(m，1H)，3.17(m，2H)，2.93(s，3H)，2.83(t，2H)，2.42(s，3H)，1.90(m，2H).
制备例C5[3-(3-甲磺酰氨基-丙基)-苯基]-乙酸甲酯1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.30-7.06(m，4H)，4.34(m，1H)，3.70(s，3H)，3.61(s，2H)，3.27(m，2H)，2.94(s，3H)，2.72(t，2H)，1.93(m，2H).
制备例C6[2-(3-甲磺酰氨基-丙基)-苯基]-乙酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.16(m，4H)，4.58(m，1H)，3.69(s，3H)，3.66(s，2H)，3.17(q，2H)，2.94(s，3H)，2.72(t，2H)，1.88(m，2H).
制备例D3-D4制备例D3-D4按照与制备例D1类似的方式从适宜的原料制备。
制备例D31-溴甲基-4-丙基-苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，2H)，7.14(m，2H)，4.48(s，2H)，2.56(t，2H)，1.62(m，2H)，0.93(t，3H).
制备例D41-溴甲基-4-乙基-苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，2H)，7.16(d，2H)，4.48(s，2H)，2.63(q，2H)，1.22(t，3H).
制备例F3-F4制备例F3-F4按照与制备例F1类似的方式从适宜的原料制备。
制备例F32-溴甲基-苯并呋喃制备例F46-氯-2-溴甲基-喹啉制备例L4-L17制备例L4-L17按照与制备例L1类似的方式从适宜的原料制备。
制备例L41-(2-溴-乙氧基)-3-乙基-苯制备例L51-(2-溴-乙氧基)-3-异丙基-苯制备例L61-(2-溴-乙氧基)-3-三氟甲基-苯制备例L71-(2-溴-乙氧基)-3，5-二氟-苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.42(m，3H)，4.24(t，2H)，3.62(t，2H).
制备例L81-(2-溴-乙氧基)-3，5-二氯-苯制备例L91-(2-溴-乙氧基)-3-氟-苯制备例L101-(2-溴-乙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯制备例L111-(2-溴-乙氧基)-3-乙氧基-苯制备例L121-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯制备例L135-(2-溴-乙氧基)-苯并[1，3]二氧杂环戊烯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.69(d，1H)，6.50(s，1H)，6.33(dd，1H)，5.91(s，2H)，4.20(t，2H)，3.59(t，2H).
制备例L141-(2-溴-乙氧基)-3，5-二-三氟甲基-苯制备例L151-(3-溴-丙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯制备例L161-(3-溴-丙氧基)-3，5-二氯-苯制备例L171-(2-溴-乙氧基)-3-甲氧基-苯制备例W25-(3-氧代-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯步骤A形成酯5-溴-噻吩-2-甲酸叔丁酯。向含有无水硫酸镁(11.60g，96.4mmol)的100mL二氯甲烷中加入浓硫酸(1.45mL，24.1mmol)并将该混合物搅拌15分钟，然后加入5-溴-噻吩-2-甲酸(5.0g，24.1mmol)。搅拌1分钟后，加入叔丁醇(11.6g，20mmol)并将反应混合物室温搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠终止反应。分层，将水层用二氯甲烷萃取并将合并的有机层用硫酸镁干燥。将有机溶液浓缩得到澄清的油，将其通过中压色谱(3％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到标题化合物(4.97g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.02(d，1H)，1.54(s，9H).
步骤B形成醛5-(3-氧代-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯。向5-溴-噻吩-2-甲酸叔丁酯(0.50g，1.89mmol)的5mL DMF溶液中加入烯丙醇(0.51mL，7.57mmol)，然后加入碳酸氢钠(0.397g，4.72mmol)、四丁基氯化铵(0.525g，1.89mmol)和乙酸钯(0.021g，0.094mmol)。将反应液置于加热至65℃的油浴中并加热至90℃2小时。将混合物用乙酸乙酯和25mL水稀释，用硅藻土滤除固体。分层，将有机溶液用水洗涤(4次)，用硫酸镁干燥并浓缩得到深黄色的油，将其通过中压色谱(7∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(0.190g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.51(d，1H)，6.78(d，1H)，3.14(t，2H)，2.86(t，2H)，1.54(s，9H).
制备例X13-(2-甲磺酰氨基-乙基)-苯甲酸甲酯步骤A3-氰基甲基-苯甲酸甲酯。将3-溴甲基-苯甲酸甲酯(3.00g，13.10mmol)、氰化钾(1.02g，15.71mmol)和DMF(25mL)的混合物于40-45℃加热45分钟，然后室温搅拌18小时。将反应液于40℃加热24小时，冷却至室温，再次加入氰化钾(1.02g，15.71mmol)。将反应液于40℃加热18小时，然后冷却至室温。加入水(25mL)并将产物用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的有机层依次用1N氯化锂溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。快速色谱(9∶1己烷∶乙酸乙酯至4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到3-氰基甲基-苯甲酸甲酯(1.36g)。MS193(M+18)。
步骤B3-(2-氨基-乙基)-苯甲酸甲酯。将3-氰基甲基-苯甲酸甲酯(1.36g)的乙醇(25mL)溶液用氯化氢气体饱和并加入氧化铂(200mg)。将反应液在Parr振荡器上于50psi下氢化2.5小时。用硅藻土滤除催化剂并真空蒸除溶剂。将得到的固体在乙醚中搅拌，然后将混合物过滤得到白色固体状标题化合物(1.18g)。MS180(M+1)。
步骤C3-(2-甲磺酰氨基-乙基)-苯甲酸甲酯。0℃下，向3-(2-氨基-乙基)-苯甲酸甲酯(500mg)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入甲磺酰氯(292mg，2.55mmol)和三乙胺(1.6mL，11.5mmol)。将反应液室温搅拌18小时，然后依次用5.5％的盐酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到白色固体状标题化合物(522mg)。MS275(M+18)。
制备例Y1(3-甲酰基-苯基)乙酸乙酯步骤A方法A(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯。向(3-溴-苯基)-乙酸乙酯(15.3g，62.9mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(125mL)的混合物中加入氰化亚铜(I)(8.46g，94.4mmol)。将反应混合物在油浴中于190℃加热1小时。将反应液冷却至室温并用乙酸乙酯和2∶1水/NH4OH稀释。将混合物搅拌10分钟，然后用硅藻土过滤。将水层用乙酸乙酯洗涤(2次)。将有机溶液用2∶1水/NH4OH洗涤，直至水萃取液不再呈蓝色。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯(11.95g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.58(m，3H)，7.43(t，1H)，4.16(q，2H)，3.63(s，2H)，1.25(t，3H).
方法B(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯。将(3-溴-苯基)-乙酸乙酯(12.38g，54.05mmol)、氰化锌(4.33g，36.9mmol)和DMF(150mL)的混合物用氮气脱氧，然后加入Pd(PPh3)4(3.10g，2.68mmol)。将该混合物在90℃油浴中加热2.5小时，然后冷却至室温。加入氨水(5％)并将产物用乙醚萃取(3次)。将合并的有机萃取液依次用5％氨水和盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。快速色谱(9∶1己烷∶乙酸乙酯)得到淡黄色液体状的(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯(9.08g)，其光谱数据与以上方法A中得到的完全一致。
步骤B(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯。向(3-氰基-苯基)-乙酸乙酯(4.8g，25.4mmol)的75％甲酸水溶液中加入镍-铝合金(4.6g)。将混合物加热回流(100℃)2.25小时。将反应混合物冷却并利用沸乙醇用硅藻土过滤。将滤液用水稀释，将产物用氯仿萃取(3次)。将有机溶液与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌直至pH达到8。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速色谱纯化(5∶1己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(3.33g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.79(m，2H)，7.47-7.57(m，2H)，4.15(q，2H)，3.69(s，2H)，1.25(t，3H)；MS193(M+1).
制备例Z1(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯步骤A(3-氰基-苯基)-乙酸甲酯。向(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(22.85g，99.78mmol)、氰化锌(7.25g，61.75mmol)和DMF(100mL)的混合物中通入氮气泡约5分钟，然后加入四(三苯膦)钯(O)(4.60g，3.98mmol)。将该混合物于80℃加热3小时，然后冷却至室温。加入2N氨水并将产物用乙酸乙酯萃取(3次)。将有机溶液依次用2N氨水(2次)和盐水(2次)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱(6∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到油状标题化合物(15.19g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.41(m，4H)，3.706(s，3H)，3.703(s，2H).
步骤B(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯。将(3-氰基-苯基)-乙酸甲酯(1.56g，8.91mmol)、镍-铝合金(1.63g)和75％甲酸(25mL)的混合物加热回流1.75小时。将混合物冷却至室温，利用沸乙醇用硅藻土过滤除去固体。加入水并将水溶液用二氯甲烷洗涤(3次)。向有机溶液中小心加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH达到8-9。将有机溶液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过快速色谱纯化(5∶1己烷/乙酸乙酯)得到无色透明油状标题化合物(870mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.77(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，3.68(s，5H).
制备例AA12-(3-甲磺酰氨基-丙基)-噻唑-4-甲酸乙酯步骤A4-甲磺酰氨基-丁酸乙酯。将甲磺酰氯(4.10g，35.8mmol)加入到4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(6.00g，35.8mmol)和三乙胺(10.8mL，77.4mmol)的THF(230mL)悬浮液中。将得到的悬浮液室温搅拌43小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。通过快速色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)得到标题化合物(7.08g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.51(s，1H)，4.12(q，2H)，3.18(q，2H)，2.94(s，3H)，2.40(t，2H)，1.85-1.92(m，2H)，1.24(t，3H)；MS210(M++1).
步骤B4-甲磺酰氨基-丁酰胺。将4-甲磺酰氨基-丁酸乙酯(7.08g，33.8mmol)的浓氨水溶液(200mL)室温搅拌66小时。将反应混合物浓缩得到白色固体状标题化合物(6.16g)。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30(s，3H)，3.05-3.09(m，2H)，2.91(s，3H)，2.24-2.30(m，2H)，1.80-1.85(m，2H)；MS181(M++1).
步骤C4-甲磺酰氨基-硫代丁酰胺。将4-甲磺酰氨基-丁酰胺(0.50g，2.8mmol)和Lawesson’s试剂(0.56g，1.4mmol)的THF(50mL)悬浮液室温搅拌45分钟。在此期间内，所有固体溶解。将该溶液浓缩并通过快速色谱纯化(79∶1乙酸乙酯∶甲醇)得到标题化合物(0.41g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(s，3H).3.07-3.11(m，2H)，2.91(s，3H)，2.62-2.66(m，2H)，1.93-1.99(m，2H)；MS197(M-+1).
步骤D2-(3-甲磺酰氨基-丙基)-噻唑-4-甲酸乙酯。将4-甲磺酰氨基-硫代丁酰胺(0.35g，1.8mmol)和溴代丙酮酸乙酯(0.37g，1.9mmol)的乙醇(50mL)溶液室温搅拌17小时。再次加入溴代丙酮酸乙酯(0.05g，0.26mmol)并将反应混合物室温搅拌5.5小时。将反应混合物浓缩并通过快速色谱纯化(79∶1至19∶1乙酸乙酯∶甲醇)得到标题化合物(0.47g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，4.40(q，2H)，3.24(t，2H)，3.17(t，2H)，2.96(s，3H)，2.10(t，2H)，1.39(t，3H)；MS 293(M++1).
制备例BB1N-(4-丁氧基-苄基)-甲磺酰胺步骤A腈还原4-丁氧基苄胺。向4-丁氧基苄腈(4.6g，26.25mmol)的乙醚(50mL)溶液中滴加氢化锂铝(1.0M的THF溶液，26.2mL，26.2mmol)。将反应液加热回流1小时，然后冷却至室温。将反应液小心倒入水(50mL)中并用乙醚稀释。利用乙醚用硅藻土滤除固体。将有机溶液依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到4-丁氧基苄胺(2.68g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(m，2H)，6.82(m，2H)，3.91(m，2H)，3.75(s，2H)，1.73(m，2H)，1.46(m，2H)，1.39(m，2H)，0.95(t，3H).
步骤B形成磺酰胺N-(4-丁氧基-苄基)-甲磺酰胺按照制备例A1步骤2中的描述制得标题化合物。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.24(d，2H)，6.86(d，2H)，4.76(bs，1H)，4.23(m，2H)，3.94(m，2H)，2.83(s，3H)，1.75(m，2H)，1.47(m，2H)，0.96(t，3H).
制备例CC13-(3-氯-苯基)-丙醛将1-氯-3-碘苯(9.63g，40.38mmol)、烯丙醇(5.86g，100.96mmol)、碳酸氢钠(8.48g，100.96mmol)、四丁基氯化铵(11.22g，40.38mmol)和Pd(0Ac)2(317mg，1.413mmol)的25mL DMF溶液于50℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，将该水溶液用乙酸乙酯洗涤。将有机溶液依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将产物通过快速硅胶色谱纯化(9∶1己烷∶乙酸乙酯)得到油状标题化合物(5.04g)。
制备例CC23-(3-溴-苯基)丙醛按照以上制备例CC1中描述的方法，于90℃反应1小时制得标题化合物。
制备例DD15-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯步骤A5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯在氮气下，将丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(1.67g，0.011mmol)、5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(2.50g，0.011mmol)、四(三苯基膦)(O)钯(0.622g，0.0538mmol)、CuI(0.102g，0.538mmol)和三乙胺(1.57mL，0.011mmol)的50mL乙腈混合物加热回流16小时。将反应液冷却至室温，用75mL乙酸乙酯稀释，用5.5％盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到油状物。将产物经快速色谱(9∶1至4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到油状的标题化合物(2.06g)。MS313(M+18)。
步骤B5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯将5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(2.06g)与10％钯炭(1.03g)的50mL甲醇混合物在Parr振荡器上以50psi H2氢化16小时。将反应液用甲醇通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩得到固体状标题化合物。(1.93g)。MS317(M+18)。
步骤C5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯 将5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.118g，0.5mmol)的50mL甲醇溶液冷却至0℃，然后用盐酸(g)饱和。将反应液在室温搅拌90分钟。将溶液浓缩至固体，将所述固体在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠间分配。分离各层，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到油状标题化合物(399mg)。MS200(M+1)。
制备例DD25-(3-氨基-丙基)-呋喃-2-羧酸甲酯盐酸盐将标题化合物从适宜的原料按照制备例DD1的方法制备，所述制备方法有下列不同。在步骤B中完成的氢化作用需5.5小时。在步骤C中，将反应液在室温搅拌16小时，然后真空浓缩得到作为盐酸盐的标题化合物。
制备例EE15-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯盐酸盐步骤A丙-2-炔基-氨基甲酸苄酯将炔丙胺(6.4g，71.2mmol)的吡啶(100mL)的溶液经0.5小时加入到苄基氯甲酸酯(13.37g，78.2mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。将反应液搅拌16小时，然后真空除去挥发物。将残留物溶解于乙酸乙酯中，然后用水(2次)洗涤有机溶液。将有机溶液用稀盐酸、饱和碳酸氢钠依次洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(4.43g)。
步骤B5-(3-苄氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯按照制备例DD1的方法，从适宜的原料制备标题化合物。
步骤C5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯盐酸盐向5-(3-苄氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸叔丁酯(1.0g，2.69mmol)的15mL甲醇和2.69mL 1N盐酸(水溶液)中加入Pd(OH)2(1g)。将混合物在Parr振荡器上以45psi振荡16小时。用硅藻土滤除催化剂，然后再加入Pd(OH)2(1g)。将反应液以45psi H2振荡6小时，然后用硅藻土滤除催化剂。将溶液真空浓缩。将残留物与CCl4共沸，然后用乙醚研制得到标题胺(360mg)。
制备例FF15-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙基氢基]-丙基}-噻吩-2-甲酸甲酯将5-(3氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.118g，0.5mmol)和二异丙基乙胺(0.071g，0.55mmol)在10mL甲醇中的溶液在室温搅拌30分钟，然后加入3-(3-氯-苯基)-丙醛(0.093g，0.55mmol)。将混合物搅拌90分钟。将反应液冷却至0℃，加入NaBH4(0.83mL，5.98mmol)，然后将混合物搅拌30分钟。将反应用1∶1碳酸氢钠∶水终止，然后用二氯甲烷洗涤。将二氯甲烷提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油状的标题化合物(171mg)。MS352(M+1)。
制备例FF2-FF4按照制备例FF1的方法，从适宜的原料制备制备例FF2-FF4。
制备例FF25-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-丙基}-噻吩-2-甲酸叔丁酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，1H)，7.25-7.05(m，4H)，6.74(d，1H)，2.83(t，2H)，2.72-2.59(m，6H)，1.97-1.82(m，4H)，1.53(s，9H)；MS394(M+1).
制备例FF3
5-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-丙基}-呋喃-2-甲酸甲酯MS336(M+1)。
制备例FF45-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-丙基}-四氢呋喃-2-甲酸甲酯MS340(M+1)。
制备例GG13-(3-氯-苯基)-丙胺步骤A3-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺 将3-(3-氯-苯基)-丙烯酸(15.0g，82.15mmol)的50mL亚硫酰氯溶液加热回流30分钟。在常压蒸馏除去过量的亚硫酰氯。将残留物与苯在真空下共沸得到17.288g橙色油状物。将所述油状物溶解于25mL二氯甲烷中，然后在-78℃将溶液缓慢加入到液氨(20mL，80.07mmol)的CHCl3(50mL)溶液中。将所得悬浮液加热至室温，然后真空浓缩得到灰色固体状标题化合物(19.38g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(s，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，1H)，6.64(d，1H)；MS182(M+1)，180(M-1).
步骤B3-(3-氯-苯基)-丙胺 0℃将1.0M LiAlH4的THF(6.0mL，6.0mmol)溶液滴加到3-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺(1.0g，5.51mmol)的30mLTHF溶液悬浮液中。将反应液加热至室温，然后搅拌5小时。再加入4mL1M的氢化铝锂，然后将反应液搅拌18小时。加入2ml 1M LiAlH4溶液，搅拌反应液24h。通过滴加水终止反应。将混合物真空浓缩除去THF，然后用水稀释。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解于CHCl3中，然后将有机溶液用1M盐酸洗涤。将所述水溶液用1M氢氧化钠调至pH＝11，然后用CHCl3萃取产物。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到黄色油状的标题化合物(0.134g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.22(m，3H)，7.16(m，1H)，2.74(t，2H)，2.61(t，2H)，1.74(m，2H)；MS170(M+1).
制备例HH14-嘧啶-2-基-苯甲醛将2-溴嘧啶(1.00g，6.3mmol)和四(三苯基膦)(O)钯(0.218g，0.189mmol)乙二醇二甲醚(30mL)溶液在室温搅拌10分钟。加入4-甲酰基苯硼酸(1.14g，7.61mmol)和碳酸氢钠(1.58g，18.9mmol)的15mL水溶液，将反应液加热回流18小时。将混合物用水和二氯甲烷稀释。分离各层，将水溶液用二氯甲烷洗涤。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用快速色谱(10％至30％己烷的乙酸乙酯溶液)纯化得到标题化合物(0.979g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.83(s，2H)，8.82(s，1H)，7.98(s，2H)，7.23(s，2H).
制备例HH2-HH7按照制备例HH1的方法，从适宜的原料制备制备例HH2-HH7。
制备例HH24-吡啶-2-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.72(s，1H)，8.16(s，2H)，7.95(s，2H)，7.79(s，2H)，7.29(m，1H)；MS184(M+1).
制备例HH34-吡啶-3-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，7.97(s，2H)，7.91(m，1H).7.75(m，2H)，7.39(m，1H)；MS184(M+1).
制备例HH44-吡啶-4-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，8.70(s，2H)，7.99(s，2H)，7.79(s，2H)，7.52(s，2H)MS184(M+1).
制备例HH5
4-噻唑-2-基-苯甲醛MS189(M+)制备例HH64-嘧啶-5-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，9.26(s，1H)，9.00(s，2H)，8.03(m，2H)，7.76(m，2H).
制备例HH74-吡嗪-2-基-苯甲醛1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，9.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.59(s，1H)，8.21(d，2H).8.03(d，2H).
制备例II15-(3-氧-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯步骤A5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊-2-酮 将3-乙酰基-1-丙醇(3.000g，29.37mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(4.522g，30.00mmol)和咪唑(5.004g，73.5mmol)的DMF(40mL)溶液在40℃加热5小时，然后在室温搅拌66小时。加入水(60mL)，然后用乙酸乙酯(4次，每次50mL)萃取产物。将混合的有机提取物用水(2次，每次50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用快速色谱(己烷∶乙酸乙酯9∶1)纯化得到标题化合物(3.722g)。p220-11HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(t，2H)，2.49(t，2H)，2.13(s，3H)，1.76(m，2H)，0.86(s，9H)，0.02(s，6H)；MS217(M+1).
步骤B7-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2，4-二氧-庚酸乙酯将草酸二乙酯(4.048g，37.7mmol)在0℃加入到固体乙醇钠(0.472g，69.3mmol)中，然后缓慢加入5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊-2-酮(1.500g，69.3mmol)。将所得橙色溶液在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌3小时。通过快速色谱(19∶1己烷∶乙酸乙酯至9∶1乙酸乙酯∶甲醇)纯化得到标题化合物(1.982g)；MS317(M+1)。
步骤C5-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯将7-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2，4-二氧-庚酸乙酯(1.627g，51.4mmol)和肼(17mL，55mmol)的乙醇溶液加热回流6小时。将反应液真空浓缩。快速色谱(6∶4己烷∶乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(333mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.64(s，1H)，4.37(q，2H)，3.67(t，2H)，2.85(t，2H)，1.88(m，2H)，1.38(t，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)；MS313(M+1).
步骤D5-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯将5-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(327mg，1.05mmol)和四丁基氟化铵(288mg，1.10mmol)的THF(50mL)溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。快速色谱(乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇19∶1)得到标题醇(165mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(s，1H)，4.35(q，2H)，3.71(t，2H)，2.84(t，2H)，1.91(m，2H)，1.36(t，3H)；MS199(M+1).
步骤E5-(3-氧-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯-78℃将二甲亚砜(0.14mL，1.9mmol)缓慢加入到草酰氯(0.137mg，1.08mmol)的二氯甲烷(1mL)和THF(1mL)溶液中。搅拌5分钟后，-78℃将溶液滴加到5-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(178mg，0.898mmol)的THF(10mL)溶液中。将反应液搅拌0.5小时，然后加入三乙胺(0.64mL)。将悬浮液搅拌40分钟，然后加热至室温。将反应液用二氯甲烷∶己烷(1∶4，40mL)稀释，然后将混合物用10％硫酸氢钠水溶液(15mL)、水(2次，每次10mL)依次洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，6.59(s，1H)，4.35(q，2H)，3.06(m，2H)，2.84(t，2H)，1.91(m，2H)，1.34(t，3H)；MS197(M+1).
制备例JJ1[5-(甲磺酰基氨基-甲基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯在10分钟内，向噻吩-2-基-乙酸甲酯(2mL，12.8mmol)的1，4-二噁烷(10mL)溶液中滴加浓盐酸(0.4mL，4.8mmol)。加入氯化锌(78mg，0.57mmol)，将反应液放到45℃预热的水浴中，然后搅拌15分钟。向溶液中通入2-3分钟HCl(g)气泡。将反应液的温度升高到60℃。冷却后，滴加37％甲醛水溶液(1.24mL，16mmol)，然后将温度升至70℃。将反应液冷却至室温并分批加入甲磺酰胺(1.25g，12.8mmol)。将反应液搅拌3小时，然后倒入乙酸乙酯(60mL)中。将有机溶液用水洗涤，将水溶液用乙酸乙酯(60mL)洗涤。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。快速色谱纯化得到金黄色油状标题化合物(69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85(d，1H)，6.70(d，1H)，5.20(m，1H)，4.40(s，2H)，3.80(s，2H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H).
制备例KK15-(3-溴-丙基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯步骤A3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙-1-醇0℃，将氢化铝锂(1M THF溶液，30ml，30mmol)缓慢加入到3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙酸(5.83g，30mmol)的THF(60mL)溶液中。将反应液加热至室温并搅拌2小时。将所述溶液分批加入到冰(200g)和浓盐酸(2mL)的混合物中。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用快速色谱(己烷∶乙酸乙酯6∶4)纯化得到标题醇(4.51g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.73-6.62(m，3H) 5.91(s，2H)，3.66(t，2H)，2.63(t，2H)，1.84(m，2H).
步骤B
5-(3-溴-丙基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯 在制备例01步骤B所述的方法后，将3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙-1-醇转变成标题溴化物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.74-6.63(m，3H)，5.92(s，2H)，3.37(t，2H).
2.69(t，2H)，2.11(m，2H).
制备例LL12-(3-碘-丙基)-呋喃-15℃向3-呋喃-2-基-丙-1-醇(6.3g，50mmol)的吡啶(40mL)溶液中分批加入对甲苯磺酰氯(11.4g，60mmol)，将反应液搅拌3小时。加入水(10次，每次0.5mL)，将混合物倒入浓盐酸(65mL)和冰(200mg)的混合物中。将产物用乙醚萃取，将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物。将油状物加入到NaI(9g，60mmol)的丙酮(70mL)混合物中，将反应液搅拌15小时。滤除不溶物，然后将滤液真空浓缩。快速色谱(己烷)纯化得到标题化合物(7.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(m，1H)，6.28(m，1H)，6.04(m，1H)，3.19(t，2H)，2.75(t，2H)，2.14(m，2H).
制备例MM13-(3-氨基-丙基)-苯甲酸甲酯盐酸盐步骤A3-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-苯甲酸甲酯 制备例C1步骤A的一般方法后，将丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯与3-溴甲基苯甲酸酯偶联得到标题化合物。MS 307(M+18)。
步骤B3-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-苯甲酸甲酯 制备例C1步骤B的一般方法后，将3-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-苯甲酸甲酯氢化得到标题化合物。MS 311(M+18)。
步骤C
3-(3-氨基-丙基)-苯甲酸甲酯盐酸盐 将3-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-苯甲酸甲酯(565mg)的甲醇(25mL)溶液冷却至0℃，然后将溶液用盐酸(g)饱和。将反应液在室温搅拌1.5小时，然后真空浓缩得到标题胺(399mg)。MS 194(M+1)。
制备例NN1[3-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯步骤A3-溴-苯基乙酸叔丁酯 将3-溴-苯基乙酸(5.00g，23.24mmol)、叔丁醇(1.89g，25.57mmol)、DMAP(3.12g，25.57mmol)和DCC(5.27g，25.57mmol)的二氯甲烷(150mL)混合物在室温搅拌24小时。将反应液过滤，然后将滤液真空浓缩。将残留物溶液于乙酸乙酯中，然后将混合物过滤。将有机溶液用5.5％盐酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(5.64g)。
步骤B{2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酸叔丁基酯将3-溴-苯基乙酸叔丁酯(5.64g，20.80mmol)、N-苯邻二甲酰亚胺(3.60g，20.80mmol)、二异丙基乙胺(3.63g，28.08mmol)醋酸钯(107mg，0.478mmol)和三-邻-甲苯基膦(475mg，1.56mmol)的乙腈(10mL)混合物溶液在90℃搅拌20小时。将反应液冷却至室温并加入冰水(50mL)。加入乙酸乙酯(50mL)，然后将有机溶液用5.5％盐酸、盐水依次洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(己烷∶乙酸乙酯9∶1至4∶1)纯化得到标题化合物(1.95g)。MS381(M+18)步骤C
{2-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-苯基}-乙酸叔丁酯 向{2-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酸叔丁酯(1.95g)的THF(50mL)溶液中加入10％钯炭(1.00g)，然后在Parr振荡器上以50psi将反应液氢化24小时。借助THF，用硅藻土滤除催化剂。真空除去挥发物得到标题化合物(1.97g)。MS 383(M+18)。
步骤D[2-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯 将{2-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酸叔丁酯(1.97g)和水合肼(1.97mL)的乙醇(75mL)溶液加热回流90分钟。滤除固体，将滤液真空浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯(50mL)，然后将溶液用饱和碳酸氢钠、盐水依次洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。快速色谱(CHCl3∶甲醇97.5∶2.5至95∶5至9∶1)纯化得到标题胺(853mg)。MS 236(M+1)。
步骤E[3-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯将[2-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙酸叔丁酯(422.5mg，1.795mmol)、三乙胺(908mg，8.977mmol)和甲磺酰氯(226.2mg，1.975mmol)二氯甲烷(20mL)的混合物混合并在0℃搅拌18小时。将有机溶液用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题磺酰胺(535mg)。MS 331(M+18)制备例0015-(3-甲磺酰基氨基-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯在0℃，向5-(3-氨基-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯盐酸盐(参见制备例DD2)(150mg，0.683mmol)和三乙胺(0.313mL，2.25mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入甲磺酰氯(86mg，0.75mmol)。将反应液在室温搅拌18小时。将有机溶液用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题磺酰胺(156mg)。MS 262(M+1)。
制备例PP15-(3-氨基-丙基)-四氢呋喃-2-甲酸甲酯盐酸盐步骤A5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-呋喃-2-甲酸甲酯 用制备例DD1步骤A的方法制备标题化合物。
步骤B5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-四氢呋喃-2-甲酸甲酯和5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯。向5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙-1-炔基)-呋喃-2-甲酸甲酯(1.69g)的甲醇(50mL)溶液中加入10％钯炭(850mg)并在Parr振荡器上以50psi将混合物氢化18小时。用硅藻土滤除催化剂，然后真空浓缩挥发物。快速色谱(己烷∶乙酸乙酯4∶1)得到5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯(422mg，MS 284 M+)，然后得到5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-四氢呋喃-2-甲酸甲酯(903mg)。
步骤C5-(3-氨基-丙基)-四氢呋喃-2-甲酸甲酯盐酸盐 按照制备例DD2所述的方法，从5-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基)-四氢呋喃-2-甲酸甲酯制备标题化合物。
制备例QQ13-(1H-吲哚-3-基)-丙胺按Jackson在美国化学杂志(J.Am.Chem.)Soc.，52，5029-5033，1930中所述的方法制备标题试剂。
制备例RR12-(联苯基-2-基氧基)-乙胺按GB 521575中所述的方法制备标题试剂。
制备例SS12-(3-氯-苯基硫基)-乙胺用联邦德国药物科学杂志(Fed，Rep.Ger.Sci.Pharm.)，56，4，229-234，1988中所述的方法制备标题化合物。
制备例TT12-(4-氯-苯基硫基)-乙胺用在Can.J.Chem.，37，325-329，1959中所述的方法制备标题试剂。
制备例UU13-(4-氯-苯基)-丙胺用在医学化学(J.Med.Chem.)，39，25，4942-4951，1996所述的方法制备标题试剂。
制备例VV14-苯乙基硫基-苯甲醛用EP332331中所述的方法制备标题试剂。
制备例WW14-(2-氧基-吡咯烷-1-基)-苯甲醛按照Kukalenko在Chem.Heterocycl.Compd.(英文版)，8，43，1972中所述的方法制备标题化合物。
制备例XX14-环己基-苯甲胺按照Meglio和其同事在Farmaco Ed.Sci.；IT；35，3，191-202，1980中所述的方法制备标题化合物。
制备例YY13-羟基-4-丙氧基-苯甲醛按照Beke在Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，14，325-8，1958中所述的方法制备标题化合物。
制备例ZZ15-苯基-呋喃-2-甲醛按照D’Auria和其同事在杂环(Heterocycles)，24，6，1575-1578，1986中所述的方法制备标题化合物。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐或其前药
其中(i)B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基、(C1-C4)烷基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C1-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中所出现的两个W可以相同或不同，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；W是氧、硫、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3个氟选择性取代；X是5或6元芳环，环中选择性地含有1个或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；所述环选择性地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此独立地单取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基甲酰基或苯磺酰基氨基甲酰基；K是化学键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5或6元环组成的双环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上选择性地被最多3个取代基取代，如果该部分是单环，取代是在一个环上，如果该部分是双环，则取代是在一个环或两个环上，所述取代基彼此独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羟基、硝基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；R1、R2和R3在碳上选择性地被卤素或羟基独立地单取代、二取代或三取代；V是化学键或选择性地被羟基或氟独立地单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，条件是，当K是(C2-C4)亚烷基，M是Ar并且Ar是环戊-1-基、环己-1-基、环庚-1-基或环辛-1-基时，则所述(C5-C8)环烷基取代基不与羟基取代在同一位置上；或(ii)B是N；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中所出现的两个W可以相同或不同，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；W是氧、硫、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3个氟选择性取代；X是5或6元芳环，环中选择性地含有1个或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；所述环选择性地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此独立地单取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基甲酰基或苯磺酰基氨基甲酰基；K是(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5或6元环组成的双环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上选择性地被最多3个取代基取代，如果该部分是单环，取代是在一个环上，如果该部分是双环，则取代是在一个环或两个环上，所述取代基彼此独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是H、羟基、硝基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；R1、R2和R3在碳上选择性地被卤素或羟基彼此独立地单取代、二取代或三取代；而V是化学键或选择性地被羟基或氟彼此独立地单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，条件是，当K是(C2-C4)亚烷基、M是Ar并且Ar是环戊-1-基、环己-1-基、环庚-1-基或环辛-1-基时，则所述(C5-C8)环烷基取代基不与羟基取代在同一位置上；并且不包括6-[(3-苯基-丙基)-(2-丙基-戊酰基)-氨基]-己酸及其乙酯；或(iii)B是C(H)；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中所出现的两个W可以相同或不同，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；W是氧、硫、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3个氟选择性取代；X是5或6元芳环，环中选择性地含有1个或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；所述环选择性地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此独立地单取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基甲酰基或苯磺酰基氨基甲酰基；K是化学键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基、(C4-C7)环烷基(C1-C6)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5或6元环组成的双环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上选择性地被最多3个取代基取代，如果该部分是单环，取代是在一个环上，如果该部分是双环，则取代是在一个环或两个环上，所述取代基彼此独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是H、羟基、硝基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；R1、R2和R3在碳上选择性地被卤素或羟基独立地单取代、二取代或三取代；而V是化学键或选择性地被羟基或氟独立地单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，条件是，当K是(C2-C4)亚烷基、M是Ar并且Ar是环戊-1-基、环己-1-基、环庚-1-基或环辛-1-基时，则所述(C5-C8)环烷基取代基不与羟基取代在同一位置上。
2.权利要求1的化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分在碳上选择性地被氟单取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基选择性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此独立单取代或二取代；W是氧、硫或磺酰基；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是亚甲基或亚乙基；Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基可以选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3是氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
3.权利要求2的化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺酰基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此独立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化学键或(C1-C2)亚烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基选择性地被羟基或氟单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是氯或氟。
4.权利要求3的化合物，其中，所述化合物是7-[(2’-羟甲基-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基氨基]-庚酸，7-{[4-(3-羟甲基-噻吩-2-基)-苄基]-甲磺酰基氨基}-庚酸，或7-[(2’-氯-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基氨基]-庚酸。
5.权利要求3的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(2-羟甲基苯基)苯基。
6.权利要求3的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(3-羟甲基噻吩-2-基)苯基。
7.权利要求3的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(2-氯苯基)苯基。
8.权利要求1的化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基选择性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此独立地单取代或二取代；W是氧、硫或磺酰基；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar，所述-Ar是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氢化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氢化萘基、环己基、环戊基、环丁基、环庚基或苯并二氢吡喃基；R1是卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基可以选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷酰基、氰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、甲酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氨基甲酰基。
9.权利要求8的化合物，其中K是亚甲基；A是(C1-C3)烷基磺酰基；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、环戊基或环己基，其中-Ar被至少1个R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C5)烷氧基选择性地被羟基或氟单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
10.权利要求9的化合物，其中，所述化合物是7-{[4-(1-羟基-己基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸，7-{[5-(1-羟基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，或(3-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
11.权利要求9的化合物，其中Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧。
12.权利要求9的化合物，其中Q是-(C3-C8)亚烷基，所述-(C3-C8)亚烷基选择性地被1-4个氟取代。
13.权利要求12的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(1-羟基-1，6-亚己-1-基)苯基。
14.权利要求12的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(1，4-亚丁-1-基)苯基。
15.权利要求12的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是5-(1-羟基-1，6-亚己-1-基)噻吩-2-基。
16.权利要求9的化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
17.权利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C5)亚烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
18.权利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
19.权利要求18的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是3-亚甲基苯基甲基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(1，4-亚丁-1-基)苯基。
20.权利要求9的化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；W是氧。
21.权利要求9的化合物，其中Q是-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；W是氧。
22.权利要求9的化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
23.权利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-；而M是-Ar-并且Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
24.权利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
25.权利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
26.权利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-。
27.权利要求9的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
28.权利要求8的化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺酰基；K是(C1-C8)亚烷基；-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、环戊基或环己基；而R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
29.权利要求28的化合物，其中，所述化合物是7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，或5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸。
30.权利要求28的化合物，其中Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-；而W是氧。
31.权利要求28的化合物，其中Q是-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-选择性地被1-4个氟取代。
32.权利要求31的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚丙基；而M是3-氯苯基。
33.权利要求31的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚丙基；而M是3，5-二氯苯基。
34.权利要求28的化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
35.权利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C5)亚烷基-X-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
36.权利要求35的化合物，其中A是甲磺酰基；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亚丙基；K是亚丙基；而M是3-氯苯基。
37.权利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
38.权利要求28的化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；而W是氧。
39.权利要求28的化合物，其中Q是-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；W是氧。
40.权利要求28的化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
41.权利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
42.权利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
43.权利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
44.权利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-。
45.权利要求28的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
46.权利要求8的化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺酰基；K是氧(C1-C4)亚烷基；-Ar是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、环戊基或环己基；而R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
47.权利要求46的化合物，其中，所述化合物是7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸，5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸，或N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺。
48.权利要求46的化合物，其中Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧。
49.权利要求46的化合物，其中Q是-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-选择性地被1-4个氟取代。
50.权利要求49的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是氧亚乙基；而M是3，5-二氯苯基。51.权利要求46的化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
52.权利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C5)亚烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
53.权利要求52的化合物，其中A是甲磺酰基；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亚丙基-；K是氧亚乙基；而M是3，5-二氯苯基。
54.权利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
55.权利要求46的化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；而W是氧。
56.权利要求46的化合物，其中Q是-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；而W是氧。
57.权利要求46的化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
58.权利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
59.权利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
60.权利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
61.权利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-。
62.权利要求46的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
63.权利要求8的化合物，其中A是(C1-C3)烷基磺酰基；K是-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基是单不饱和的；-Ar是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、环戊基或环己基；R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
64.权利要求63的化合物，其中，所述化合物是反-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸，反-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲酸；或反-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸。
65.权利要求63的化合物，其中Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧。
66.权利要求65的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是甲氧基-1，4-亚丁基；Z是羧基；K是反-2-1，3-亚丙烯基；M是3，5-二氯苯基。
67.权利要求63的化合物，其中Q是-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-选择性地被1-4个氟取代。
68.权利要求67的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是5-(1H-四唑基)；K是反-2-1，3-亚丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
69.权利要求63的化合物，其中Q是-X-(C1-C5)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
70.权利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C5)亚烷基-X-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
71.权利要求70的化合物，其中A是甲磺酰基；Q-Z是3-(2-羧基噻吩-5-基)-1，3-亚丙基-；K是反-2-1，3-亚丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
72.权利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
73.权利要求63的化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；而W是氧。
74.权利要求63的化合物，其中Q是-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代；而W是氧。
75.权利要求63的化合物，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
76.权利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-；而M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基或噻吩基。
77.权利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
78.权利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C3)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；W是氧；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
79.权利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-。
80.权利要求63的化合物，其中Q是-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；而X是噻吩基或苯基；所述苯基和噻吩基选择性地被氟、氯、三氟甲基或甲氧基彼此独立地单取代或二取代。
81.权利要求1的化合物，其中B是N；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基选择性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此独立地单取代或二取代；W是氧、硫或磺酰基；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；Ar是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氢化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氢萘基、环己基、环戊基或苯并二氢吡喃基；Ar1和Ar2彼此独立地是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，可以选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷酰基、氰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、甲酰基或氨基甲酰基。
82.权利要求81的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述(C1-C6)烷酰基在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；K是亚甲基或亚乙基；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此独立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化学键或(C1-C2)亚烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷氧基选择性地被羟基或氟独立地单取代、二取代或三取代；而R2和R3彼此独立地是氯或氟。
83.权利要求81的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述(C1-C6)烷酰基在碳上选择性地被羟基或卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是亚甲基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、环戊基或环己基，其中-Ar被至少1个R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C5)烷氧基选择性地被羟基或氟单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
84.权利要求81的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述(C1-C6)烷酰基在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是(C1-C8)亚烷基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、环戊基或环己基；R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
85.权利要求81的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述(C1-C6)烷酰基在碳上选择性地被或卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是氧(C1-C4)亚烷基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、环戊基或环己基；而R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
86.权利要求81的化合物，其中A是(C3-C6)烷酰基，所述(C3-C6)烷酰基在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是(C3-C8)亚烷基，所述(C3-C8)亚烷基是单不饱和的；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
87.权利要求1的化合物，其中B是C(H)；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；X是苯基、噻吩基或噻唑基，所述苯基、噻吩基或噻唑基选择性地被氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此独立地单取代或二取代；W是氧、硫或磺酰基；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；K是(C1-C8)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；Ar是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、二氢化茚基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、1，2，3，4-四氢萘基、环己基、环戊基或苯并二氢吡喃基；Ar1和Ar2彼此独立地是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基；R1是卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基可以选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷酰基、氰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、甲酰基或氨基甲酰基。
88.权利要求87的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；K是亚甲基或亚乙基；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar1和Ar2彼此独立地是苯基、吡啶基或噻吩基；V是化学键或(C1-C2)亚烷基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基选择性地被羟基或氟独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是氯或氟。
89.权利要求87的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上选择性地被羟基或卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是亚甲基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、环戊基或环己基，其中-Ar被至少1个R1所取代；R1是(C1-C7)烷基或(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C7)烷基和(C1-C6)烷氧基选择性地被羟基或氟独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
90.权利要求87的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A烷酰基在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是(C1-C8)亚烷基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、环戊基或环己基；而R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
91.权利要求87的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上选择性地被或卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是氧(C1-C4)亚烷基；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、环戊基或环己基；而R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
92.权利要求87的化合物，其中A是(C1-C6)烷酰基，所述A在碳上选择性地被卤素独立地单取代、二取代或三取代；K是(C3-C8)亚烷基，所述(C3-C8)亚烷基是单不饱和的；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基独立地取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，或-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-；M是-Ar并且-Ar是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R1、R2和R3彼此独立地是羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C7)烷基。
93.权利要求83的化合物，其中A是丙酰基；Q是1，6-亚己基；Z是羧基；K是亚甲基；而M是4-(正-1-羟基己基)苯基。
94.权利要求49的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是1，6-亚己基；Z是5-(1H-四唑基)；K是氧乙基；而M是3，5-二氯苯基。
95.权利要求72的化合物，其中A是甲磺酰基；Q是3-亚甲基苯基甲基；Z是羧基；K是反-2-正-亚丙烯基；而M是3，5-二氯苯基。
96.对患有存在低骨质之疾病的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药。
97.权利要求96所述的方法，其中，所治疗的是骨质疏松、骨切开术、儿童期特发性骨损失或与牙周炎有关的骨损失。
98.权利要求97所述的方法，其中，所治疗的是人类的骨质疏松。
99.权利要求96所述的方法，其中，所治疗的是糖皮质激素引起的骨质疏松、甲亢引起的骨质疏松、固定术引起的骨质疏松、肝素引起的骨质疏松或免疫抑制引起的骨质疏松。
100.在哺乳动物中增加或保持骨质的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药。
101.权利要求100所述的方法，其中，所治疗的是面部再造、上颌骨再造或下颌骨再造后的骨愈合、诱导椎骨的骨结合或增强长骨的伸长、提高骨移植的愈合速度或促进假体的向内成长。
102.权利要求100所述的方法，其中，所治疗的是人类的骨折。
103.药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
104.权利要求103所述的药物组合物，用于治疗骨质疏松时其中的治疗有效量是骨质疏松治疗量。
105.用于增加骨质的药物组合物，该组合物含有增加骨质量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
106.权利要求105所述的药物组合物，用于治疗骨折时使用治疗骨折量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药。
107.用于在哺乳动物中治疗存在低骨质之疾病的药物组合物，该组合物含有低骨质疾病治疗量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
108.药物组合物，含有a.治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药；b.治疗有效量的抗吸收剂；以及c.药物载体。
109.权利要求108所述的药物组合物，其中的抗吸收剂是屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羟基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氢吡喃、利弗米洛昔芬、艾多昔芬、6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮、顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其可药用盐。
110.权利要求108的药物组合物，其中的抗吸收剂是替鲁膦酸、阿仑膦酸、依邦膦酸、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸和帕米膦酸或其可药用盐。
111.对患有存在低骨质之疾病的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用a.治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药；和b.治疗有效量的抗吸收剂。
112.权利要求111所述的方法，其中的抗吸收剂是屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羟基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氢吡喃、利弗米洛昔芬、艾多昔芬、6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮、顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其可药用盐。
113.权利要求111的方法，其中的抗吸收剂是替鲁膦酸、阿仑膦酸、依邦膦酸、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸和帕米膦酸或其可药用盐。
114.试剂盒，含有a.在第一单位剂量形式中的治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体；b.在第二单位剂量形式中的治疗有效量的抗吸收剂以及可药用载体；和c.用于包含所述第一和第二剂量形式的容器。
115.权利要求114所述的试剂盒，其中的抗吸收剂是屈洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羟基-他莫昔芬、托瑞米芬、苯并二氢吡喃、利弗米洛昔芬、艾多昔芬、6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮、顺-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；顺-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；或1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其可药用盐。
116.权利要求114所述的试剂盒，其中的抗吸收剂是替鲁膦酸、阿仑膦酸、依邦膦酸、利塞膦酸、依替膦酸、氯膦酸和帕米膦酸或其可药用盐。
117.药物组合物，含有a.治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药；b.治疗有效量的除权利要求1化合物之外的其它合成代谢剂或其可药用盐或前药；以及c.药物载体。
118.权利要求117所述的药物组合物，其中，除权利要求1化合物之外的其它合成代谢剂是选择性带有IGF-1结合蛋白3的IGF-1、前列腺素、前列腺素激动剂/拮抗剂、氟化钠、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的活性片段、生长激素或生长激素促分泌素或它们的可药用盐。
119.对存在低骨质的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用a.治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药；和b.治疗有效量的除权利要求1化合物之外的其它合成代谢剂或其可药用盐或前药。120.权利要求119所述的方法，其中，除权利要求1化合物之外的其它合成代谢剂是IGF-1、前列腺素、前列腺素激动剂/拮抗剂、氟化钠、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的活性片段、生长激素或生长激素促分泌素或它们的可药用盐。
121.试剂盒，含有a.在第一单位剂量形式中的治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体；b.在第二单位剂量形式中的治疗有效量的除权利要求1化合物之外的其它合成代谢剂或其可药用盐或前药以及可药用载体；和c.用于包含所述第一和第二剂量形式的容器。
122.权利要求121所述的试剂盒，其中，除权利要求1化合物之外的其它合成代谢剂是IGF-1、前列腺素、前列腺素激动剂/拮抗剂、氟化钠、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的活性片段、生长激素或生长激素促分泌素或它们的可药用盐。
123.权利要求1所述的化合物，其中B是N；A是(C1-C3)烷基磺酰基；Q是-(C3-C5)亚烷基-O-(C1-C3)亚烷基-，-(C5-C7)亚烷基-，所述-(C5-C7)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-(C2-C4)亚烷基-X-，选择性地被甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟彼此独立地单取代或二取代的-(CH2)-间-亚苯基-O-(CH2)-，或选择性地被甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟彼此独立地单取代或二取代的-(CH2)-间-亚苯基-(CH2)-；M是-Ar1-V-Ar2或-Ar1-O-Ar2；V是化学键或-CH2-；Z是羧基、(C1-C4)烷氧羰基或四唑基；X是噻吩基、噻唑基或呋喃基；K是亚甲基；Ar1是苯基、(C5-C7)环烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基；Ar2是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、三唑基或吡唑基；R1是氯、氟、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基选择性地被羟基或氟彼此独立地单取代、二取代或三取代；而R2和R3彼此独立地是甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟。
124.权利要求123所述的化合物，其中Q是-(CH2)-间-亚苯基-(CH2)-；M是-Ar1-Ar2；Ar1是苯基；Ar2是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基，所述Ar2选择性地被R1或R2彼此独立地单取代或二取代；R1是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；而R2是甲氧基、氯或氟。
125.权利要求123所述的化合物，其中Q是-(CH2)-间-亚苯基-O-(CH2)-；M是-Ar1-Ar2；Ar1是苯基；Ar2是(C5-C7)环烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基，所述Ar2选择性地被R1或R2彼此独立地单取代或二取代；R1是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R2是甲氧基、氯或氟。
126.权利要求124所述的化合物，其中A是甲磺酰基；Z是羧基；M是4-(环己基)苯基。
127.权利要求124所述的化合物，其中A是甲磺酰基；Z是羧基；而M是4-(噻唑-2-基)苯基。
128.权利要求124所述的化合物，其中A是甲磺酰基；Z是羧基；而M是4-(吡嗪-2-基)苯基。
129.权利要求124所述的化合物，其中所述化合物是a.(3-{[(4-环己基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；b.(3-{[甲磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；或c.(3-{[甲磺酰基-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。
130.权利要求1所述的化合物，其中B是N；A是(C1-C3)烷基磺酰基；Q是-(C2-C4)亚烷基-X-；X是噻唑基或呋喃基；所述噻唑基或呋喃基选择性地被甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基彼此独立地单取代或二取代；K是氧-亚乙基或亚丙基，所述亚丙基是饱和或单不饱和的；M是-Ar，所述Ar是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、环己基、环戊基、环丁基或环庚基；R1是卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基选择性地被羟基、氟或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；R2和R3彼此独立地是甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯或氟。
131.权利要求130所述的化合物，其中A是甲磺酰基；Z是羧基或(C1-C4)烷氧羰基；Q是-亚丙基-X-；X是噻唑基；K是氧-亚乙基或亚丙基；M是选择性地被氟、氯、甲氧基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基彼此独立地单取代或二取代的苯基。
132.权利要求131所述的化合物，其中Z是羧基；K是亚丙基；而M是3-(氯)苯基。
133.权利要求131所述的化合物，其中Z是羧基；K是氧-亚乙基；而M是3，5-二氯苯基。
134.权利要求130所述的化合物，其中所述化合物是a.2-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻唑-4-甲酸；或b.2-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻唑-4-甲酸。
135.式IA化合物或其可药用盐或其前药
其中 (i)B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基、(C1-C4)烷基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C1-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中所出现的两个W可以相同或不同，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，如-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；W是氧、硫、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3个氟选择性取代；X是四氢呋喃基或5或6元芳环，环中选择性地含有1个或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；所述环选择性地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此独立地单取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基甲酰基或苯磺酰基氨基甲酰基；K是化学键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-(C1-C3)-Ar2-、-Ar1-(C1-C3)-S-Ar2-或-Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2-，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5或6元环组成的双环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上选择性地被最多3个取代基取代，如果该部分是单环，取代是在一个环上，如果该部分是双环，则取代是在一个环或两个环上，所述取代基彼此独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是氧代、羟基、硝基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；R1、R2和R3在碳上选择性地被卤素或羟基独立地单取代、二取代或三取代；V是化学键或选择性地被羟基或氟独立地单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，条件是，当K是(C2-C4)亚烷基，M是Ar并且Ar是环戊-1-基、环己-1-基、环庚-1-基或环辛-1-基时，则所述(C5-C8)环烷基取代基不与羟基取代在同一位置上；或(ii)B是N；A是(C1-C6)烷酰基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷酰基，所述A部分在碳上选择性地被羟基或卤素彼此独立地单取代、二取代或三取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被最多4个彼此独立地选自氟或(C1-C4)烷基的取代基取代，-X-(C2-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中所出现的两个W可以相同或不同，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；W是氧、硫、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰基氨基、甲酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰氧基，其中所述W烷基在碳上被1-3个氟选择性取代；X是四氢呋喃基或5或6元芳环，环中选择性地含有1个或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子；所述环选择性地被卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基彼此独立地单取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基甲酰基或苯磺酰基氨基甲酰基；K是(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基是饱和的或单不饱和的，其中K选择性地被氟、甲基或氯彼此独立地单取代、二取代或三取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-(C1-C3)-Ar2-、-Ar1-(C1-C3)-S-Ar2-或-Ar1-(C1-C3)-S-(C1-C3)-Ar2-，其中-Ar、Ar1和Ar2彼此独立地是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的5-8元环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5或6元环组成的双环，环中选择性地含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分在碳上选择性地被最多3个取代基取代，如果该部分是单环，取代是在一个环上，如果该部分是双环，则取代是在一个环或两个环上，所述取代基彼此独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是氧代、H、羟基、硝基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、硫醇、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；R1、R2和R3在碳上选择性地被卤素或羟基独立地单取代、二取代或三取代；V是化学键或选择性地被羟基或氟独立地单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，条件是，当K是(C2-C4)亚烷基、M是Ar并且Ar是环戊-1-基、环己-1-基、环庚-1-基或环辛-1-基时，则所述(C5-C8)环烷基取代基不与羟基取代在同一位置上；并且不包括6-[(3-苯基-丙基)-(2-丙基-戊酰基)-氨基]-己酸及其乙酯。
136.药物组合物，含有a.治疗有效量的权利要求135的化合物或其可药用盐或前药；b.治疗有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可药用盐或3-[4-(1，2-联苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可药用盐；和c.可药用载体。
137.对患有存在低骨质之疾病的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用a.治疗有效量的权利要求135的化合物或其可药用盐或前药；和b.治疗有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可药用盐或3-[4-(1，2-联苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可药用盐。
138.试剂盒，含有a.在第一单位剂量形式中的治疗有效量的权利要求135的化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体；b.在第二单位剂量形式中的治疗有效量的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇或其可药用盐或3-[4-(1，2-联苯基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸或其可药用盐以及可药用载体；和c.用于包含所述第一和第二剂量形式的容器。
139.对需要肾脏再生的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求135的化合物或其可药用盐或前药。
140.对患有存在低骨质之疾病的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求135的化合物或其可药用盐或前药。
141.药物组合物，该组合物含有治疗有效量的权利要求135的化合物或其可药用盐或前药以及可药用载体。
全文摘要
本发明公开了式(Ⅰ)的前列腺素激动剂,其中,例如,A是磺酰基或酰基,B是N或CH,M含有环,K和Q是连接基团,本发明还公开了使用所述前列腺素激动剂的方法、含有所述前列腺素激动剂的药物组合物以及用于治疗骨疾病、包括骨质疏松的试剂盒。
文档编号C07C59/00GK1241176SQ97180792
公开日2000年1月12日 申请日期1997年11月10日 优先权日1997年11月10日
发明者K·O'k·卡米隆, 柯华珠, B·A·莱福克, R·L·洛萨提, D·D·汤普森 申请人:辉瑞大药厂