专利名称：新的视黄醛衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及以下通式的新的视黄醛衍生物及其可药用的羧酸盐
其中X为氧代或在第4或第5位上的OR1基；R1为氢、烷基或酰基并且R2为氢或烷基；打虚线的键是任选的，而且，仅在X位于第5位上时，3、4-双键才存在。
此外，本发明涉及用来制备这些视黄醛衍生物和其盐类、含有这些视黄醛衍生物或其盐类的药物制剂的方法，也涉及这些视黄醛衍生物和其盐类作为药物或用来生产药物的用途。
在通式I的化合物中，烷基优选为低级烷基(用“低级”表示具有1-7个碳原子的基团)，该低级烷基可以是直链的或支链的，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。“酰基”一词优选指的是类似乙酰基、丙酰基、丁酰基和新戊酰基的低级链烷酰基；类似苯甲酰基和甲苯甲酰基的芳族酰基；以及类似苯基乙酰基的芳脂酰基。
X为OR1基团的式I化合物可以以R-或S-对映体、或以外消旋物的形式存在。
优选的一类式I的化合物包括下式的化合物
尤其是那些下式的化合物
和
其中X、R1和R2具有以上给定的意义。式I的化合物的更进一步的亚类为式ID、IE、IF、IG和IH的化合物
式I的化合物的例子为(2Z、4E、6E、8E)-(R)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，(2Z、4E、6E)-(R)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6-三烯-8-酸，乙基-(2Z、4E、6E、8E)-(R)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸酯，(2Z、4E、6E、8E)-9-(5-氧代-2、6、6-三甲基-环己-1、3-二烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，(2Z、4E、6E、8E)-(R)-9-(4-乙氧基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，(2Z、4E、6E、8E)-(R)-9-(4-甲氧基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，(2Z、4E、6E、8E)-(RS)-9-(5-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，(2Z、4E、6E、8E)-(RS)-9-(5-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1、3-二烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，(2Z、4E、6E、8E)-9-(5-氧代-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，(2Z、4E、6E、8E)-9-(4-氧代-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，(2Z、4E、6E、8E)-(S)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，以及(2Z、4E、6E、8E)-(RS)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸。
依据本发明，可以通过使下列通式的化合物经过一系列反应来制备式I的化合物和其盐类。该通式如下
其中，A为苯基或被取代的苯基，Y为阴离子，并且X和打虚线的键具有以上给定的意义，使所述上式的化合物在有碱存在下与5-羟基-4-甲基-5H-呋喃-2-酮反应；使存在于反应产物(其中反应中形成的C＝C双键具有与反式异构体相应的顺式构型)中的同分异构体异构化；并且，如果需要，将式I的反应产物进行一种或多种下列处理。
a)羧基或羟基的酯化；b)羟基的酯化；c)羟基氧化为氧代；d)氧代还原为羟基；e)羟基的空间转化；以及f)羧基转化成盐。
可以根据本身已知的方法来完成前述反应。
化合物II的反应可以根据已知的Wittig反应本身的方法来进行。在这一反应中，在存在有酸结合剂时(例如存在有强碱，如水溶剂中的KOH或无水溶剂中的氢化钠、叔丁基钾或乙基钠时，其中无水溶剂如二甲基甲酰胺或亚甲基氯)，于大约-30℃室温的温度范围内，反应成分互相反应。优选使用X为氧代或羟基的式II化合物。所述Wittig反应在反应中形成C＝C双键，生成顺式/反式异构体的混合物。可以通过本身已知的方法(如用类似硝酸钯(II)的钯催化剂处理)来选择地将4E/Z异构体的混合物异构化成4E-异构体。
在无机酸阴离子Y-中，氯离子和溴离子或硫酸氢离子为优选的离子；有机酸阴离子中，甲苯磺酰氧离子为优选的离子。A基优选为苯基。
式I的化合物中的羧基的酯化作用可以如下来进行例如在有类似碳酸钾(在类似于如乙酸乙酯的有机溶剂中)的碱存在时，使其与烷基卤反应。在有类似吡啶的碱存在时，可以通过使其与酰基卤反应来进行羟基的酯化作用。例如根据Swern的方法(二甲基硫氧/草酰氯)或Dess-Martin的方法(高碘酸)可以将羟基氧化为氧代。利用氢化物还原剂如NaBH4，可将氧代还原成羟基。根据Mitsunobu的方法(与三苯基膦、对-硝基苯甲酸以及二乙基偶氮二碳酸盐反应，并且随后进行皂化作用)，可使羟基的立体构型化。
式I的羧酸可转化成盐的例子有类似钠盐和钾盐的碱金属盐、类似钙盐和镁盐的碱土金属盐，以及铵盐(例如与烷基胺、羟烷基胺或其它类似二甲基胺、二乙醇胺和哌啶的有机碱形成的盐类)。
可以用如“理论和应用化学”(Pure and Appl.Chem.)57，741(1985)中和本文中指定的其它参考文献中所描述的方法来制备式II的化合物。
本发明的这些化合物可用于治疗和预防皮肤病，这些皮肤病伴随有上皮损害(例如，痤疮和牛皮癣)以及恶性和恶化前的上皮损害，口腔、舌、喉、食管、膀胱、子宫颈和结肠中的粘膜肿瘤和癌前期的变化。
因此，可以以药物制剂的形式来利用式I的化合物和其盐类。
用于系统给药的制剂可以如下来制备，例如，通过把作为活性成分的I的化合物或盐加入到无毒的、惰性的、固体的或液体的载体(常用于类似制剂中)中来制备。
这些制剂可以经肠、不经肠或局部给药。例如，胶囊、糖锭剂、糖浆剂、混悬液、溶液以及栓剂形式的制剂适合经肠给药。浸剂或注射溶液形式的制剂适合不经肠来给药。
式I的化合物用于经肠和不经肠给药的量，对成年人可以以大约10-400mg/天(优选20-200mg/天)的剂量。
用于局部给药时，活性成份一般以软膏、酊剂、乳膏、溶液、洗剂、喷雾剂和混悬液等形式应用。软膏、乳膏以及溶液为优选的形式。通过将作为活性成分的中间产物和无毒的、惰性的、固体的或液体的载体混合来制备这些适于局部给药的制剂。所述载体适用于局部治疗，并且常用于类似制剂中。
为方便起见，大约0.1-5％(优选0.3-2％)的溶液，以及大约0.1-5％(优选0.3-2％)的软膏或乳膏适于用来局部给药。
如果有必要，可以把抗氧化剂(如，生育胺、N-甲基-γ-生育胺以及丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯)和这些制剂混合。
本发明的这些化合物在治疗痤疮中的活性可以通过下文中所描述的实验方法来测定1.抑制人皮脂细胞的增生(体外)。
文献“酶学方法”(Methods in Enzymology)190，334(1990)，T.Doran和S.Shapiro2.改变猪皮脂细胞的分化(体外)，诱导角蛋白7从有意识的小猪分离的皮脂腺来制备猪皮脂细胞的培养物。它们通过表达角蛋白7来对用视黄醛衍生物的处理起反应，这与在体内的情况是一致的。角蛋白7被认为是皮脂细胞分化改变的标志。产生的新细胞不能再生成皮脂。根据酶联免疫吸附测定(ELISA)，用一种鼠-单克隆抗角蛋白7-抗体来测定对角蛋白7的诱导。
3.小猪模型(体内)小猪的皮肤具有与人类皮肤相似的解剖学结构。尤其是，其皮脂腺与人类痤疮患者的皮脂腺类似。在视黄醛衍生物处理下，猪皮脂腺显示出与人体皮脂腺有相似的组织学变化。在8周内，这些猪接受每日口服剂量的试验化合物。每两周进行活组织检测，并作组织学研究。
在这一测定中，实施例1中制备的化合物显示出以10mg/kg剂量时、并且在3-4周以后在皮脂腺中有明显的还原作用，而在8周后这些还原作用已基本上消失。与异全反视黄酸不同，在以50mg/kg的剂量时没有发生任何对皮肤和粘膜的副作用。
畸形形成作用属于所有视黄醛衍生物的最严重的副作用。文中权利要求的化合物畸形形成作用比如异全反视黄酸或全反视黄酸的一类物质的畸形形成作用要小得多。肢芽细胞培养分析[文献“毒理学文献”(Arch.Toxicol.60，403A.Krstler]来测定畸形形成的可能性。本次测定中的IC50(抑制50％)和体内畸形形成之间有非常好的相关性。
实施例的化合物IC50[纳摩尔/升(nM)]1 ＞10003 ＞10004 ＞1000异全反视黄酸200全反视黄酸 80以下列实施例来对本发明作更详细的说明。
实施例1把50g[(2E、4E)-(R)-5-(4-羟基-2、6、6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-甲基-2、4-戊二烯基]-氯化三苯磷鎓溶于500ml异丙醇，并用11g5-羟基-4-甲基-5H-呋喃-2-酮进行处理。把反应混合物冷却至-30℃，逐滴加入120ml 2N KOH水溶液，在-30℃温度条件下，在氩气气氛中再搅拌混合物1小时。随后把反应混合物倒入1.3L冰水中，每一次用500ml己烷/乙酸乙酯混合物(2∶1)抽提，共抽提6次。在用冰冷却同时，通过加入冰冷的3N硫酸来酸化碱性水溶液，然后用乙酸乙酯抽提3次。把有机相用钯和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并进行蒸发。再次将粘性黄色残余物溶于800ml乙酸乙酯，用100g硅胶(Merck0.063-0.2mm)处理，剧烈搅拌同时，在蒸气浴上轻度加热5分钟，并在过滤后于旋转式汽化器上浓缩。用500ml乙腈处理如此得到的黄色晶体的粗产物，在氩气气氛中加热其至50℃。分批加入大约700ml乙腈，得到纯净的黄色溶液。加入1.1g三苯膦和118ml0.125％的硝酸钯(II)溶于乙腈中形成的溶液后，于50℃温度条件下把反应混合物搅拌3小时。一旦将反应溶液冷却至-10℃就将终产物结晶出来。把终产物过滤，用己烷洗涤，在高真空中于40℃温度条件下干燥。从己烷/乙酸乙酯再结晶得到15g(2Z、4E、6E、8E)-(R)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，熔点(m.p.)，180-182℃(分解)，[α]D20＝-49.7(C＝1，二氧杂环己烷)。
实施例2把如实施例1得到的3g羧酸，依次用120ml甲基乙基酮、5.2g磨得很细的碳酸钾、以及7.4g碘乙烷处理，在剧烈搅拌同时，于氩气气氛中回流加热2.5小时。把反应混合物倒入冰/1N盐酸，用乙醚抽提，用水洗涤、干燥并蒸发。在硅胶上过滤油状粗产物(洗脱液∶乙烷/乙酸乙酯＝2∶1)，并从己烷再结晶。得到2.9g黄色晶体状的乙基-(2Z、4E、6E、8E)-(R)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸酯，m.p.93-95℃(分解)，[α]D20＝-45.5(C＝1，二氧杂环己烷)。
实施例3类似于实施例1，通过把10g[(E)、(R)-5-(4-羟基-2、6、6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-甲基-2-戊烯-4-基]-三苯磷鎓氯化物用2.3g5-羟基-4-甲基-5H-呋喃-2-酮处理，在对粗产物进行钯-催化的异构化作用，并从己烷/乙酸乙酯再结晶后，得到3.1g黄色晶体的(2Z、4E、6E、)-(R)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6-三烯-8-酸，m.p.189-190℃(分解)，[α]D20＝-87.3(C＝1，CHCl3)。
实施例4把9g[(2E、4E)-3-甲基-5-(2、6、6-三甲基-5-氧代-1、3-环己二烯-1-基)-2、4-壬烯基]三苯磷鎓溴化物，以及1.7g5-羟基-4-甲基-5H-呋喃-2-酮悬浮于100ml异丙醇中。把反应混合物冷却至-30℃后，逐滴加入20ml 2N氢氧化钠的水溶液。在-30℃温度条件下搅拌30分钟，把反应混合物倒入冰水，用己烷抽提3次，用冰冷的3N硫酸酸化碱性水相，并用乙酸乙酯抽提数次。用水洗涤有机相，干燥并蒸发。通过色谱法于硅胶柱来纯化棕色的粘性油(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝3∶1)。把这样得到的黄色油(大约4g)溶于100ml乙腈，用150mg三苯膦处理，加热至50℃后，逐滴加入10ml 0.125％的硝酸溶于乙腈形成的溶液。加热至50℃，2小时后，把反应混合物冷却至0℃。2小时后，抽滤掉分离的晶体，从己烷/乙酸乙酯再结晶。得到1.4g黄色晶体的(2Z、4E、6E、8E)-9-(5-氧代-2、6、6-三甲基-环己-1、3-二烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，m.p.188℃(分解)。
实施例5把7g[(2E、4E)-3-甲基-5-(2、6、6-三甲基-5-氧代-1-环己烯-1-基)-2、4-戊二烯基]三苯磷 溴化物和1.4g5-羟基-4-甲基-5H-呋喃-2-酮悬浮于100ml异丙醇中。把反应混合物冷却至-30℃后，逐滴向其加入1.76g氢氧化钾于30ml异丙醇中形成的溶液。于-30℃温度条件下搅拌40分钟后，把反应混合物倒入20ml冰水，用己烷/乙酸乙酯混合物(2∶1)抽提6次，用水洗涤有机相，用3N硫酸酸化混合的水相，并以乙酸乙酯抽提数次。将有机相洗涤(H2O)、干燥(Na2SO4)并蒸发。把油状残余物溶于100ml乙酸乙酯，用12g硅胶处理，并于40℃温度条件下、氩气气氛中剧烈搅拌。冷却后过滤掉硅胶，用乙酸乙酯仔细冲洗，蒸发掉溶剂。将残余物溶于30ml乙腈，加入256mg三苯膦后，于50℃温度条件下，用26mg硝酸钯于5ml乙腈中形成的溶液逐滴处理。在50℃温度条件下搅拌下搅拌1小时后，冷却反应混合物至0℃，1小时后将分离的沉淀过滤掉。从己烷/乙酸乙酯再结晶2次，得到1.4g黄色晶体状的(2Z、4E、6E、8E)-3、7-二甲基-9-(2、6、6-三甲基-5-氧代-环己-1-烯基)-壬-2、4、6、8-四烯酸，m.p.，178-179℃。
实施例6在轻度加热同时，把0.5g(2Z、4E、6E、8E)-3、7-二甲基-9-(2、6、6-三甲基-5-氧代-环己-1-烯基)-壬-2、4、6、8-四烯酸溶于25ml乙醇，并在用冰冷却的同时，用100mg氢硼化钠处理。于0℃温度条件下搅拌1小时后，把反应混合物倒入冰水，用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯抽提。洗涤有机相(H2O)、干燥(Na2SO4)并蒸发。在小柱(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)上过滤无定形残余物，并从己烷/乙酸乙酯再结晶，得到0.35g黄色晶体的(2Z、4E、6E、8E)-9-(5-羟基-2、6、6-三甲基-环己--烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，m.p.152-154℃。
实施例7把2.5g如实施例2制备的乙基酯溶于35ml纯(abs.)四氢呋喃，在0℃温度条件下，依次用3.8g三苯膦、2.4g对硝基苯甲酸处理，并逐滴加入2.5g二乙基偶氮二羧酸酯于30ml四氢呋喃中形成的溶液。于室温下搅拌2小时后，蒸发混合物，用乙醚溶解残余物，并在冰箱中存放3小时。除去因此分离出的沉淀(三苯膦氧化物)，浓缩滤液，通过色谱法(硅胶，己烷/己酸乙酯5％)纯化残余物。得到0.68g黄色油，把它溶解于15ml乙醇，加入0.78g氢氧化钾于3ml水中形成的溶液、3ml乙醇和3ml四氢呋喃，然后，于45℃温度条件下搅拌6小时。随后把反应混合物倒入冰水，用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯抽提。洗涤有机相(H2O)，干燥(Na2SO4)并蒸发。于小柱(硅胶，乙酸乙酯)上过滤晶体状残余物，从己烷/乙酸乙酯再结晶后，得到190mg黄色晶体状的(2Z、如4E、6E、8E)-(S)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，m.p.，178-180℃，[α]D20＝＝+48.2(C＝0.66，二氧杂环己烷)。
实施例8把1g实施例4制备的羧酸悬浮于50ml甲基乙基酮，用1.5g磨得很细的碳酸钾和1.3ml碘乙烷处理，回流加热1小时。把冷却了的反应混合物倒入冰水，用1N盐酸中和，再用乙酸乙酸抽提，洗涤(H2O)、干燥(Na2SO4)并蒸发。通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化这样得到的黄色油，得到1.5g相应的黄色油状的乙酯。
把1.18g三氢化钯7H2O溶于25ml甲醇，并且依次用以上乙基酯于5ml甲醇中形成的溶液以及120mg氢硼化钠处理。在已停止发出气体(大约5分钟)后，蒸发混合物，并通过色谱法(硅胶、己烷/乙酸乙酯＝4∶1)纯化橙色残余物，得到相应的黄色油的羟基酯。把这种油溶于25ml乙醇，用1.6g氢氧化钾溶于12ml水形成的溶液处理，于40℃温度条件下氩气气氛中搅拌4小时。把冷却了的反应混合物倒入冰水，用1N盐酸酸化至pH3，并用乙酸乙酯抽提。洗涤有机相(H2O)，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到0.95g橙色无定形残余物。于小柱(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)上过滤并从己烷/乙酸乙酯再结晶，产生橙黄色晶体状的(2Z、4E、6E、8E)-9-(5-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1、3-二烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸，m.p.108-110℃。
实施例A可以如下来生成产硬胶囊成份mg/胶囊1.含有75％化合物I的喷雾干燥的粉末 2.02.二辛基磺基琥珀酸钠 0.23.羧甲基纤维素钠 4.84.微晶纤维素 86.05.滑石8.06.硬脂酸镁1.0共120把以活性成分、明胶和微晶纤维为基础的、并且其活性成份粒子平均大小＜1μm(通过自相关光谱学方法测得)的喷雾干燥粉末，用羧甲基纤维素钠和二辛基磺基琥珀酸钠的水溶液润湿，并捏和。把得到的块粒化、干燥并筛分，并把得到的颗粒与微晶纤维、滑石和硬脂酸镁混合。将粉末充填入0型胶囊。
实施例B可以如下来制备片剂成份 mg/片1.磨得很细的粉末状化合物I 202.乳糖粉末 1003.白色玉米淀粉 604.PovidoneK30 85.白色玉米淀粉 1126.滑石 167.硬脂酸镁 4共320把磨得很细的物质和乳糖以及一份的玉米淀粉混合。用PovidoneK30的水溶液润湿该混合物并捏和，把得到的块粒化、干燥并筛分。把颗粒与剩余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸镁混合并压成大小合适的片剂。
实施例C可以如下来制备洗剂成份1.磨得很细的化合物I 1.0g2.水溶乙烯基聚合物934(Carbopo1934) 0.6g3.氢氧化钠 足量且pH64.乙醇，94％ 50.0g5.软化水 至100.0g避光条件下，把活性成分掺入94％乙醇/水混合物。搅拌加入Carbopo1934直至胶凝作用结束，用氢氧化钠调节pH值。
实施例D可以以本领域已知的方法，由下文中引出的成分来制成乳膏成份 wt％(重量％)结构式I的化合物 0.1-5鲸蜡醇 5.25-8.75Arlacel 165(甘油基/聚乙二醇100硬脂酸酯) 3.75-6.25
Miglyo1818(辛酸/癸酸/亚油酸三甘油酯) 11.25-18.75山梨醇溶液 3.75-6.25乙二胺四乙酸钠(EDTA Na2) 0.075-0.125Carbopol 934P(Carbomer 934P) 0.15-0.25丁基化羟基苯甲醚 0.0375-0.0625羟苯甲酸甲酯 0.135-0.225对羟苯甲酸丙酯 0.0375-0.0625NaOH(10％溶液) 0.15-0.25水，足量 100.00实施例E成份 重量％(wt.％)结构式I的化合物 0.1-5Pluronic L 101(Poloxamer331) 10.00Aerosil 200(二氧化硅)8.00PCL Liquid(脂肪酸酯) 15.00CetiolV(癸基油酸盐) 20.00Neobee oil(中链甘油三酯) 15.00Euhanol G(辛基十二烷醇)，足量100.00可以通过改变实施例D和E中的配料之间比例来改变制剂的物理性质。
权利要求
1.下列通式的化合物及其可药用的羧酸盐
其中X是氧代、或第4或第5位上的OR1基；R1是氢、烷基或酰基；以及R2是氢或烷基；打虚线的键是任选的，并且仅在X在第5位上时，3、4-双键才存在。
2如权利要求1的化合物，它们是下式的化合物
3.如权利要求1的化合物，它们是下式的化合物
4.如权利要求1的化合物，它们是下式的化合物
5.(2Z、4E、6E、8E)-(R)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸。
6.乙基-(2Z、4E、6E、8E)-(R)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸酯。
7.(2Z、4E、6E、8E)-(S)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸。
8.如权利要求1的化合物，它们是下式的化合物
9.如权利要求1的化合物，它们是下式的化合物
10.(2Z、4E、6E、8E)-9-(5-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸。
11.如权利要求1的化合物，它们是下式的化合物
12.(2Z、4E、6E、8E)-9-(5-氧代-2、6、6-三甲基-环己-1、3-二烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6、8-四烯酸。
13.(2Z、4E、6E、8E)-3、7-二甲基-9-(2、6、6-三甲基-5-氧代-环己-1-烯基)-壬-2、4、6、8-四烯酸。
14.如权利要求1的化合物，它们是下式的化合物
15.(2Z、4E、6E)-(R)-9-(4-羟基-2、6、6-三甲基-环己-1-烯基)-3、7-二甲基-壬-2、4、6-三烯-8-酸。
16.用作药物的权利要求1-15的化合物，尤其是用于治疗和预防痤疮、牛皮癣、光损伤和老衰损伤皮肤、以及恶性和恶化前的上皮损害及炎症的化合物。
17.药物制剂，它们含有权利要求1-15的化合物和普通药物载体物质。
18.用权利要求1-15的化合物来生产用于治疗和预防痤疮、牛皮癣、光损伤和老衰损伤皮肤，以及恶性和恶化前的上皮损害及炎症的药物。
19.一种用来制备式I的化合物和其可药用盐类的方法，该方法包括对下列通式的化合物进行反应
其中A是苯基或取代的苯基，Y是阴离子，并且X和打虚线的键具有以上给定的含义，将以上通式的化合物在有碱存在下与5-羟基-4-甲基-5H-呋喃-2-酮反应，使存在于反应产物中的异构体异构化，其中反应中形成的C＝C双键具有与反式异构体相应的顺式构型；如果有必要，可将式I的反应产物进行一种或多种下列处理a)羧基或羟基的酯化；b)羟基的醚化；c)羟基氧化成氧代；d)氧代还原成羟基；e)羟基的空间转化；以及f)羧基转化成盐。
20.上述的，尤其是参考实施例的新的化合物、制剂、方法和用途。
全文摘要
右边通式的视黄醛衍生物及其可药用的羧酸盐(其中X、R
文档编号C07C69/73GK1167752SQ9711036
公开日1997年12月17日 申请日期1997年4月15日 优先权日1996年4月15日
发明者迈克尔·克劳斯, 彼特·莫尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司