咪唑基－取代的环己烷衍生物的利记博彩app

专利名称：咪唑基－取代的环己烷衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及咪唑基-取代的环己烷衍生物，它们的制备方法，在医药中的应用，特别是用作抗高血压药和抗动脉粥样硬化。
已知一种蛋白水解酶即血管紧张肽原酶在体内由血管紧张肽原切下十肽血管紧张肽I，而血管紧张肽I本身在肺、肾或其他组织中降解为高血压八肽血管紧张肽II。在使血压升高的意义上血管紧张肽II的各种效应协同地发挥作用，例如，血管收缩、肾中Na+潴留、肾上腺中醛酮的分泌、及交感神经系统的紧张性增强。
此外，血管紧张肽II具有促进细胞生长和繁殖的性质，例如，心肌细胞和平滑肌细胞，这些细胞在各种疾病状态(如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全)下生长速度加快并能繁殖。
除了抑制血管紧张肽原酶活性，介入血管紧张肽原酶/血管紧张肽体系(RAS)的一个可能的起始点是抑制血管紧张肽转化酶(ACE)的活性，以及阻断血管紧张肽II受体。
此外，在下述文献中公开了具有血管紧张肽II抑制作用的咪唑衍生物WO 91/00-281-A，WO 91/00-277-A，EP 253,303A，EP253,310和EP 324,377。
本发明涉及通式(I)咪唑基-取代的环已烷衍生物及其盐
其中，A代表直链或支链烷基或烯基，每个基团具有至多8个碳原子或代表具有3至8个碳原子的环烷基，B代表氢、卤素或具有至多5个碳原子的全氟烷基，D代表下式基团-CH2OR3或-CO-R4其中，R3代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R1代表氢，羟基，卤素，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基，R2代表式-COR5，-CO-NR6R7或下式基团
式中，R5代表羟基或含有多至8个碳原子的直链或支链烷氧基，R6代表氢或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，R7代表式-SO2R9或下式基团
式中，R9代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地由苯基或甲苯基取代，或者代表苯基，该苯基任选地由卤素或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基取代。
R10代表氢，含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或羟基保护基，R8代表氢，含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或三苯甲基。本发明的通式(I)化合物也可以以其盐的形式存在。本文所说的盐通常是与有机或无机碱或酸形成的盐。
在本发明范围内优选生理上可接受的盐。咪唑基取代的环己烷衍生物的生理上可接受的盐，可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的盐有，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸盐。
生理上可接受的盐还可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的实例是钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及由氨或有机胺衍生的铵盐，有机胺的例子有乙胺、二或三乙胺、三或三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。
本发明化合物可以立体异构形式存在，这些异构形式或者互为镜像(对映异构体)，或者不互为镜像(非对映异构体)。本发明涉及对映异构体或非对映异构体或其各自的混合物。外消旋形式可以象非对映异构体一样按照已知方法拆分为立体异构一致的组分[参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]。
在上述定义范围内，羟基保护基代表下列保护基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、苄基、三苯基甲基(三苯甲游基)、一甲氧基三苯甲游基(MMTr)、二甲氧基三苯甲游基(DMTr)、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氢吡喃基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基4-甲氧基苯甲酰基。优选乙酰基。
优选的通式(I)化合物及其盐是下述化合物，式中，A代表各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或者代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基，B代表氢，氟，氯，溴或含有多至4个碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基团，式中，R3代表氢或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢，羟基或含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基，R1代表氢，氟，氯，溴，三氟甲基，羧基或各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，烷氧基或烷氧羰基，R2代表式-COR5，-CONR6R7或下式基团，
式中，R5代表羟基或含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基，R6代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，R8代表式-SO2-R9或下式基团
式中，R9代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选地由苯基或甲苯基取代，或者，R9代表由氟，氯或溴，或由含有多至4个碳原子的直链或支链烷基取代的苯基，R10代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或苄基，R8代表氢，甲基，乙基或三苯甲基。
特别优选的通式(I)化合物及其盐是式中A代表各自含有至多4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或者代表环丙基，环戊基或环己基，B代表氢，氟，氯或含有多至3个碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基团，式中，R3代表氢，或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢，羟基或含有多至4个碳原子的直链或支链烷氧基，R1代表氢，氟，氯，溴，三氟甲基或甲基，R2代表式-COR5，-CONR6R7或下式基团
式中，R5代表羟基或含多至4个碳原子的直链或支链烷氧基，R6代表氢，甲基或乙基，R7代表式-SO2R9或下式基团
式中，R9代表含有多至4个碳原子的烷基，该烷基任选地由苯基或甲苯基取代，或者代表苯基或甲苯基，R10代表氢，甲基或乙基，R8代表氢，甲基或三氟甲基。
此外，已经发现了本发明通式(I)化合物的制备方法，其特征在于在惰性溶剂中，如果需要，在碱存在下，并且，如果需要，在保护性气氛下，使通式(II)环己烷化合物首先与通式(III)咪唑反应，得到通式(IV)化合物，
式中，E代表典型的离去基团，例如，氯，溴，碘，对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，优选溴，R1的定义同前，R11代表直链或支链的C1-4烷氧羰基或三苯甲基-四唑-1-基，
式中，A，B和D的定义如前，
式中，A，B，D，R1和R11的定义如前，如果制备酸(R2＝CO2H)，则将酯水解，并且，如果制备酰胺和磺酰胺，则由相应的羧酸开始，先将其活化，然后在惰性溶剂中用下述通式(V)化合物将产物酰胺化H-NR6R7(V)式中，R6和R7的定义如前，如果必要，加入碱和/或助剂，例如，脱水剂，并且，如果制备游离四唑，用酸，优选用在二噁烷中的三氟乙酸或盐酸除去三苯甲基，并且，如果需要，采用惯用方法，例如，还原，氧化，烷化或水解，引入取代基A，B，D和R1，或者转化为其他的基团，
并且，如果需要，分离异构体，并且，如果制备盐，则与适宜的碱或酸反应。
本发明的方法可用下述反应式举例说明如下
1)三氟乙酸
2)三乙胺/甲磺酰氯3.)DMAP
用于该方法的适宜的溶剂是在该反应条件下保持不变的常用有机溶剂。这些溶剂优选包括醚，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；或烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏份；或卤代烃，如二氯甲烷、三氟甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯；或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
通常可用于本发明方法中的碱是无机或有机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡；碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱土金属碳酸盐，如碳酸钙；或碱金属或碱土金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；或有机胺(三(C1-C6)烷基胺)，如三乙胺；或杂环化合物，如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。也可以使用碱金属如钠或其氢化物如氢化钠作为碱。优选氢化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶和叔丁醇钾。
通常，碱的用量为每摩尔式(III)化合物0.05摩尔至10摩尔，优选1摩尔至2摩尔。
本发明的方法通常在-30℃至+100℃，优选-10℃至+60℃的温度下进行。
本发明的方法一般在常压下进行。但也可以在高压或低压(例如在0.5至5巴)下进行。
用于水解反应的适宜的碱是常用无机碱，优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠；或碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。特别优选使用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
用于水解反应的适宜的溶剂是水或常用于水解反应的有机溶剂，优选包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，丁醇或叔丁醇；或醚，如四氢呋喃或噁烷；或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用上述溶剂的混合物。
水解也可以用酸来进行，如用三氟乙酸、乙酸、盐酸、在二噁烷中的盐酸，氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，优选三氟乙酸或在二噁烷中的盐酸。
水解一般在0℃至+100℃，优选+20℃至+80℃的温度下进行。
水解反应一般在常压下进行。但也可以在低压或高压(例如0.5至5巴)下进行。
进行水解反应时，相对于1摩尔酯，碱的用量一般为每摩尔酯1至3摩尔，优选1至1.5摩尔。特别优选使用摩尔量的反应物。
进行该反应时，第一步得到本发明化合物的羧酸盐中间体，可以将其分离。用常用的无机酸处理该羧酸盐，得到本发明的酸。所用的酸优选包括，如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。在这种情况下，在羧酸的制备中已经证明，最好是在第二步中不分离羧酸盐而酸化水解反应的碱性反应混合物。然后可按常规方法将酸分离。
通式(IV)化合物的酰胺化和磺酰胺化反应通常是在一种上述溶剂中进行，优选四氢呋喃或二氯甲烷。
酰胺化和磺酰胺化反应可以任意地通过酰基卤或混合酸酐的活化步骤来进行，该酰基卤可以通过相应的酸与亚硫酰氯、三氟化磷、五氯化磷、三溴化磷，草酰氯或甲磺酰氯反应来制备。
酰胺化和磺酰胺化反应一般在-50℃至+80℃，优选-30℃至+20℃的温度下，在常压下进行。
除了上述碱外，用于该反应的适宜的碱优选为三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
每摩尔通式(IV)化合物碱的用量为0.5摩尔至10摩尔，优选1摩尔至5摩尔。
用于酰胺化反应的酸结合剂为碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；或有机碱，如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、或双环脒，如1，5-二氮杂双环[3.4.0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮杂双环[3.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。优选三乙胺。
适宜的脱水剂为碳化二亚胺，如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐；或羰基化合物，如羰基二咪唑；或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐；或丙烷膦酸酐；或氯甲酸异丁基酯；或苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐；或二苯基膦酰胺；或甲磺酰氯，如果需要则有碱存在，如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺及N-羟基琥珀酰亚胺[参见J.C.Sheehan，S.L.Ledis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973)；F.E.Frerman等人，J.Biol.Chem.225，507(1982)和N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)]。
相对于1摩尔相应的羧酸，酸结合剂和脱水剂的用量通常为0.5至3摩尔，优选1至1.5摩尔。
取代基A、B、D和R1的上述衍生作用通常是按照文献中的已知方法进行的，下面将举例说明(a)醛或烷氧羰基化合物还原为醇；(b)将醛氧化为羧酸；(c)烷基化a)使烷氧羰基化合物或醛还原为相应醇的反应通常是用氢化物，如氢化铝锂或硼氢化钠，优选氢化铝锂，在惰性溶剂中，如醚、烃或醇或其混合物，优选在醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或醇如乙醇中，在醛的情况下优选用乙醚中的硼氢化钠，在0℃至+150℃，优选+20℃至+100℃的温度下，在常压下进行。
b)将醛氧化为酸的反应，一般在前述某一溶剂，优选在叔丁醇中，采用高锰酸钾，在磷酸氢钠和亚硫酸钠存在下进行反应，反应温度为-30℃至+20℃，优选-20℃至+20℃，反应压力为常压。
c)烷化反应在前述某一溶剂中，采用诸如下述烷化剂来进行(C1- 8)烷基卤化物，磺酸酯类或取代或未取代(C1-6)二烷基或(C1-10)二芳基硫酸酯，优选碘甲烷，对甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
通式(II)环己烷化合物是新化合物，并可由下述方法制得
在氢气氛中，在上述某一溶剂，优选在甲醇中，通过用钯/炭氢化，先将通式(VI)化合物转变为通式(VII)化合物，
式中，R1的定义如前，
式中，R1的定义如前，在第二步反应中，如果R2≠四唑基，则按常规方法酯化，如果R2代表四唑基，则该产物在二氯甲烷中与氯代磺酰异氰酸酯反应，得到相应的氰基化合物，然后，在前述某一碱存在下，优选DMF，在氮气氛中，采用叠氮化钠/三乙胺盐酸盐，来引入唑基，在上述某一溶剂和碱存在下，优选二氯甲烷和三乙胺，再与三苯甲基氯反应，由此引入三苯甲基，并且，在最后一步反应中，如果需要，在催化剂存在下，将次亚甲基溴化。
在0℃至+40℃，优选在+20℃，在1巴压力下，进行双键的还原反应。
酯化反应在前述某一溶剂，优选在甲苯和四氢呋喃中进行，具体方法是先将前述相应的羧酸活化，优选制成酰氯，然后再与相应的烷氧化物反应，反应温度为0℃至+60℃，优选+10℃至+35℃，反应压力为常压。
生成氰基化合物和四唑基化合物的反应，一般在所用溶剂的沸点温度下，于常压下进行。
将三苯甲基引入四唑环的反应一般在0℃下进行。
溴化反应一般在+40℃至100℃，优选在+60℃至+90℃下，在常压下进行。在上述某一溶剂中，优选用四氯化碳，并采用N-溴代琥珀酰亚胺进行反应。
用于溴化反应的引物(催化剂)是例如偶氮二异丁腈或过氧二苯酰，优选偶氮二异丁腈，相对于1摩尔通式(VII)化合物，引物的用量为0.01至0.1摩尔，优选0.01至0.05摩尔。
通式(VI)化合物也是新化合物，并可由下文例举的方法制得，即在前述某一溶剂中(优选甲苯)，在氢醌存在下，使通式(VII)化合物与1，3-丁二烯反应，反应温度为+180℃至230℃，优选200℃，反应压力约为20巴[参见Eur.J.Med.Chem.11，493(1976)]。
通式(VII)化合物是众所周知的化合物，或者可由惯用方法制得[参见Organikum，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin 1977，pages 572ff]。
通式(IV)和(VII)化合物是新化合物，并且可由例如前文所述方法制得。
通式(II)化合物同样是众所周知的化合物[参见例如，EP324,377,Beilstein 25，163；23，45；US4，355，040]或可由常规方法制得。
通式(V)胺是已知化合物，或者可由已知方法制得[参见例如，Beilstein 11/104，R.V.Vitzgert，Uspekhi，Khimii 3，32(1963)；RussianChem.Rev.32，1(1969)；Beilstein 4，87]。
本发明的通式(I)化合物具有出人意料的有用药理作用谱。
本发明化合物具有特异性AII拮抗作用，因为它们竞争性地抑制血管紧张肽II与受体的结合。它们抑制了血管紧张肽II的血管收缩作用和醛甾酮分沁刺激作用。此外，它们还抑制平滑肌细胞的繁殖。
因此，本发明化合物可用于药物中以治疗动脉高血压和动脉粥样硬化。此外，它们还可以用于治疗冠心病、心机能不全、大脑功能紊乱、大脑局部缺血疾病、外周循环紊乱、肾和肾上腺机能障碍。呼吸道的支气管痉挛及血管疾病、钠潴留及浮肿。抑制兴奋剂诱导的收缩的试验将任一性别的家兔在颈部击昏并放血，或者在某此情况下用戊巴比妥纳(约60-80mg/kg，静脉注射)麻醉，并开胸将其处死。取出胸主动脉，去掉粘连的结缔组织，将其分割成1.5毫米宽的环形小段，并在约3.5g的起始负载下将其分别转移到10ml器官浴中，该器官浴含有充有5％二氧化碳-95％氧气的Krebs-Hense leit营养液，该营养液的温度控制在37℃，其组成如下119mmol/l NaCl；2.5mmol/l CaCl2×2H2O；1.2mmol/l KH2PO4；10mmol/l葡萄糖；4.8mmol/l KCl；1.4mmol/lMgSO4×7H2O和25mmol/l NaHCO3。
通过桥式放大器(ifd Müheim或DSM Aalen)借助Statham UC2传感器等长测定收缩，通过模拟/数据转换器(System 570，Keithley Munich)使其数字化并进行评价。每小时一次记录兴奋剂剂量应答曲线(DRC)。对每个DRC，以4分钟间隔对器官浴施用3或4个不同的浓度。在DRC完成和随后的洗涤循环(在每种情况下以约5秒/分用上述营养液洗涤16次)之后，接着是28分钟的搅拌或保温阶段，此过程中收缩通常又达到初始值。
在正常情况下，用第3条DRC的高度作为在进一步的操作中评价待测试验化合物的参照量，并在后面的DRC中每一情况下在保温时间开始时在器官浴中加入剂量递增的试验化合物。在此情况下每个主动脉环全天用同样的兴奋剂刺激。
兴奋剂及其标准浓度(每单剂量的使用体积＝100μl)KCl 22.7；32.7；42.7；52.7 mmol/l1-去甲肾上腺素 3×10-9；3×10-8；3×10-7；3×10-6；g/ml5-羟色胺10-8；10-7；10-6；10-5；g/mlB-HT 92010-7；10-6；10-5； g/ml甲氧胺 10-7；10-6；10-5； g/ml血管紧张肽II3×10-9；10-8；3×10-8；10-7； g/ml
为计算IC50(试验化合物产生50％抑制率的浓度)，在每种情况下的效果都以第三个即次最大兴奋剂浓度为基准。
本发明化合物以依赖于剂量的方式抑制血管紧张肽II诱导的离体家兔主动脉的收缩。由钾去极化或其他兴奋剂诱导的收缩并未被抑制，或者只在高浓度时有很弱的抑制。表A家兔离体主动脉环体外血管收缩的抑制抑制由A II诱导的收缩的IC50(g/ml)实施例号IC50[nM]4 14009 92013240对输注血管紧张肽II的大鼠血压的测定将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠(Moellegard，Copenhagen，Denmark)用戊硫巴比妥钠(100mg/kg，腹膜注射)麻醉。进行气管造口术之后，将用于测量血压的导管插入股动脉，将输注血管紧张肽II的导管和施用化合物的导管插入股动脉，将输注血管紧张肽II的导管和施用化合物的导管插入股静脉。在施用神经节阻断剂安血定(5mg/kg，静脉注射)之后，开始输注血管紧张肽II(0.3μg/kg/分)。血压值达到稳定水平后立即施用试验化合物，或者静脉注射，或者以在0.5％Tylose中的悬浮液或溶液形式给药。在化合物作用下血压的变化列于表中，以平均值±标准偏差表示。在清醒高血压大鼠中抗高血压活性的测定用由于手术而诱发了单侧肾动脉狭窄的清醒大鼠来试验本发明化合物的口服抗高血压活性。为此目的，用内径为0.18mm的银钳将右肾动脉缩紧。在这种类型的高血压中，手术后前六星期内血浆血管紧张肽原酶活性增加。用“尾套”施用化合物，在指定的时间间隔内以无血方式对这些动物的动脉血压进行测量。通过胃管以各种剂量胃内(口服)施用Tylose悬浮液形式的试验化合物。在临床上适用的剂量下，本发明化合物降低了高血压大鼠的动脉血压。
此外，本发明化合物以依赖于浓度的方式抑制放射性血管紧张肽II的特异性结合。本发明化合物与牛肾上腺皮质的膜部分上血管紧张肽II受体的相互作用借助于Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B.)将新摘出的仔细去掉了髓质的牛肾上腺皮质(ACs)在蔗糖溶剂(0.32M)中捣碎，得到粗膜匀浆液，以两次离心步骤将其部分纯化，得到膜部分。
用放射性血管紧张肽II在0.25ml的试验溶剂中对部分纯化的牛ACs膜部分进行受体结合试验，试验溶液含有部分纯化的膜(50-80μg)、3H-血管紧张肽II(3-5nM)、试验缓冲液(50mM Tris，pH 7.2，5mMMgCl2，0.25％BSA)以及试验化合物。在室温保温60分钟后，通过润湿的玻璃纤维滤膜(Whatman GF/C)分离未结合放射性的样品，将蛋白用冰冷的缓冲液(50mM Tris.HCl，pH 7.4，5％PEG 6000)洗涤后，通过分光光度法在闪烁液中测定结合的放射性。用计算机程序对原始数据进行分析得到Ki和/或IC50值(Ki对所用放射性校正后的IC50值；IC50值试验化合物对放射配体的特异性结合产生50％抑制率时的浓度)。表B实施例号Ki[nM]9 12013 7216 440本发明化合物抑制平滑肌细胞繁殖的试验为测定化合物的抗繁殖作用，使用通过介质移出技术[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]由大鼠主动脉得到的平滑肌细胞。将细胞接种在适当的培养皿(一般为96孔板)中，在5％CO2中在培养基199中于37℃培养2-3天，该培养基含有7.5％FCS和7.5％NCS、2mM L-谷氨酰胺和15mM HEPES，pH7.4。然后通过血清缺乏使细胞同步化2-3天，再用血清或其他因子刺激其生长。同时加入试验化合物。16-20小时后加入1μCi3H-胸苷。再过4小时后测定该物质结合到细胞中可用TCA沉淀的DNA中的量。
为测定IC50值，将活性化合物连续稀释并计算对加入1％FCS而产生的胸腺嘧啶核甙掺入作用引起半数最大抑制时活性化合物的浓度。表C实施例号 在10-6时的％抑制641710010 1211 100可以按照已知方法，用惰性无毒的可药用赋形剂或溶剂，将新的活性化合物转化为常用的制剂，如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶剂。在这种情况下，治疗活性化合物在每种情况下的浓度可以是混合物总重量的约0.5％至90％，即足以达到指定剂量范围的量。
这些制剂是通过例如用溶剂和/或赋形剂使活性化合物分散来制备的，如果需要，可以使用浮化剂和/或分散剂，也可以使用有机溶剂作为助溶剂，例如用水作稀释剂时。
按常规方法给药，优选口服或肠胃外给药，特别是经舌给药或静脉内给药。
在肠胃外给药的情况下，可以使用活性化合物在适当液体赋形剂中的溶液。
通常，已证明在静脉内给药的情况下，为达到有效的结果给药剂量为每千克体重约0.001至1mg，优选0.01至0.5mg，在口服给药的情况下，剂量为每千克体重约0.01至20mg，优选0.1至10mg。
尽管如此，也可能需要偏离上述剂量，这主要取决于体重或给药途径、对药物的个体反应、制剂性质以及给药时间或间隔。因此，在某些情况下，用低于上述最小剂量的剂量便足够了，而在另一些情况下，必须超过上述剂量的上限。当给药剂量较大时，可以将在一天内的剂量分成几个单剂量。TLC展开剂混合物A＝二氯甲烷∶甲醇＝5∶1B＝二氯甲烷∶甲醇＝3∶1C＝二氯甲烷∶甲醇＝20∶1D＝二氯甲烷∶甲醇＝10∶1E＝石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1F＝石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1G＝二氯甲烷∶甲醇＝100∶1H＝石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1起始化合物实施例I反式-6-(4-甲苯基)-环己-3-烯-1-羧酸
外消旋按照已知方法[参见Eur.J.Med.Chem.11，493(1976)]，在约200℃，约20巴的压力下，使275g(1.695mol)3-(4-甲苯酰基)丙烯酸(购自Aldrich公司)在加有3g氢醌的480ml甲苯中与580ml 1，3-丁二烯(以缩合形式计算)反应22小时。用甲苯稀释混合物粗品，并用0.5M氢氧化钠水溶液提取。然后用1M盐酸酸化水相，用乙醚提取。用硫酸钠干燥醚溶液，蒸发，再次溶于甲苯中，与5g活性炭一起煮沸15分钟后，趁热抽滤该混合物，蒸除溶剂使之浓缩至约120-160ml；在0-4℃，结晶出124g(573mmol)产物。将滤液进一步稍加浓缩，再次冷却重结晶。重复这一过程又得到42g(194mmol)产物。Rf＝0.39(D)实施例II反式-2-(4-甲苯基)-环己烷-1-羧酸
外消旋将155g(717mmol)实施例I化合物溶解在1升甲醇中，并使在溶液中于20℃，氢气氛下(约1巴)，加入10g 10％钯-炭使之氢化。在总共反应16小时后，滤出结晶，蒸除溶剂，最后进行高真空蒸馏。得量153g(701mmol)。Rf＝0.38(D)实施例III(方法A)反式-2-(4-甲苯基)-环己烷-1-甲酸叔丁酯
外消旋将45.8g(184mmol)实施例II化合物溶解在600ml甲苯中，并使该溶液与49.5ml(387mmol)草酰氯回流反应，2小时后，蒸除溶剂和过量的试剂；为此，根据需要，必须将酰氯粗品反复置于甲苯中并用旋转蒸发器蒸馏多次。将由此得到的产物溶解在500ml四氢呋喃中，于0℃与24.8g(221mmol)叔丁醇钾一起搅拌，另外再在20℃下搅拌20小时。然后加入水和乙醚，并将混合物提取数次。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，残余物经硅胶60(Merck)层析纯化(洗脱剂混合物C)。得量39.6(130mmol)Rf＝0.47(E)(方法B)在20.0g(91.6mmol)实施例II化合物悬浮于100ml乙醚及7ml浓硫酸中，在-30℃下，用80ml(173mmol)异丁烯处理(加压装置)。在封管中将该混合物加热至20℃，反应20小时。然后再次冷却至-30℃，将该装置打开，并将该反应混合物与300ml 3M氢氧化钠溶液/400ml乙醚在20℃下搅拌，用乙醚重复提取水相，用硫酸钠干燥有机溶液，蒸发。得量23.3g(84.9mmol)实施例IV反式-2-(4-溴甲基苯基)-环己烷-1-羧酸叔丁酯
外消旋将11.70g(42.6mmol)实施例III化合物在100ml四氯化碳中与7.59g(42.6mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和1.4g偶氮二异丁腈回流反应。反应4小时后，将混合物冷却，抽滤除去生成的琥珀酰亚胺沉淀，并将滤液蒸发。得量14.2g(40.2mmol)Rf＝0.48(E)实施例V反式-2-(4-甲苯基)-环己烷-1-甲腈
外消旋在1升二氯甲烷中，在煮沸加热下，使100g(458.0mmol)实施例II化合物与溶于100ml二氯甲烷中的84.3g(595.9mmol)氯磺酰异氰酸酯(Chlorosuphonyl isocyanate)反应1小时。然后将72ml(938.9mmol)DMF滴加到该冷却的反应混合物中，并搅拌18小时。将它倒在350g冰上，融化后分相，用二氯甲烷提以水相，用碳酸钾干燥有机相，蒸发，并将它倒在350g冰上，融化后分相，用二氯甲烷提以水相，用碳酸钾干燥有机相，蒸发，并将残余物蒸馏，得到57.8g(290.2mmol)产物。
沸点122-131℃(0.2.毫巴)Rf＝0.81(二氯甲烷)实施例VI5-[反式-2-(4-甲苯基)-环己-1-基]四唑
外消旋在充氮，于230ml DMF，煮沸加热下，使15.34g(69.6mmol)实施例V化合物与22.6g(348mmol)叠氮化钠及47.9g(348mmol)三乙胺盐酸盐反应，20小时后，将该混合物冷却，然后倒入乙醚及1M硫酸中，继之用10％氢氧化钠溶液提取，用1M盐酸，在0℃下将水相调至pH＝1.5，抽滤收集所得沉淀，用水洗涤，然后于高真空条件下，在五氧化二磷和氢氧化钠上干燥；得量11.2g(46.2mmol)。Rf＝0.23(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)实施例VII5-[反式-2-(4-甲苯基)-环己-1-基]-2-三苯甲基四唑
外消旋在0℃，在170ml二氯甲烷中，使11.0g(45.7mmol)实施例VI化合物与13.4g(48.2mmol)三苯甲基氯及7.57ml(54.6mmol)三乙胺反应。将该混合物搅拌约20小时，同时温热至室温，然后用乙醚和柠檬酸水溶液提取，用硫酸钠干燥有机相，蒸发；得量22.1g(45.5mmol)。
Rf＝0.67(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)实施例VIII5-[反式-2-(4-溴甲基苯基)-环己-1-基]-2-三苯甲基-四唑
外消旋在300ml四氯甲烷中，使22.1g(45.5mmol)实施例VII化合物与8.1g(45.5mmol)N-溴代琥珀酰亚胺及0.3g偶氮二异丁腈回流反应，反应3小时后，将该混合物冷却至室温，然后再冷却至0℃，抽滤出沉淀，将滤液蒸发，得到粗产物(26.2g)，后者不经纯化即用于下一步反应。Rf＝0.47(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)。制备实施例实施例1反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-环己烷-1-甲酸叔丁酯
外消旋在10ml DMF中，在约0℃下，将8.16g(43.7mmol)2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑[EP 324，377]与氢化钠(浓度为80％，用石蜡稳定)一起搅拌反应，直到不再释放氢气为止。然后滴加18.4g(43.7mmol)实施例IV化合物在100mlDMF中的溶液，将该混合物在20℃下搅拌20小时。后处理，加入水，用乙醚提取该混合物。用硫酸钠干燥这些有机相，并用旋转蒸发器浓缩。所得残余物经硅胶60(Merck)层析纯化(洗脱剂，E)，得量7.81g(17.0mmol)。Rf＝0.67(F)实施例2反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)苯基]-环己烷-1-甲酸
外消旋使2.7(5.2mmol)实施例1化合物在40ml二噁烷中与16ml浓盐酸反应。在20℃反应18小时后，用乙醚稀释该混合物，加入1M氢氧化钠水溶液，并振荡提取。减压下除去碱性水相(pH＝13-14)中残留的有机溶剂，在0℃下，用2M盐酸调至pH＝2。抽滤出生成的沉淀，用水洗涤，高真空下，经氢氧化钠和五氧化二磷干燥。得量2.0g(5.0mmol)Rf＝0.28(C)按类似于实施例2的方法，制得了表I所示出的化合物表1
实施例号DRf(洗脱剂)3 CH2OH 0.62(A)4COOH0.21(B)实施例5N-(4-甲苯磺酰基)反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)苯基]环己烷-1-甲酰胺
外消旋在-20℃下，在30ml四氢呋喃中，使0.7g(1.5mmol)实施例2化合物与0.127ml(1.65mmol)甲磺酰氯和0.91ml(6.6mmol)三乙胺反应；在该温度下反应2小时后，加入0.73g(6.0mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶和0.31g(1.8mmol)4-甲苯磺酰胺，并将该反应混合物在20℃下搅拌24小时。然后将它倒入1M盐酸中，用乙醚提取数次。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，所得残余物经硅胶60(Merck)层析纯化(洗脱剂G)。得量0.72g(1.3mmol)Rf＝0.72(C)实施例6和实施例7N-(S)(苯乙醇)-[1，2-反式]-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]环己烷-1-甲酰胺
反式在30ml四氢呋喃中，在-30℃下，使1.3g(2.8mmol)实施例2化合物与0.78ml(5.6mmol)三乙胺及0.235ml(3.1mmol)甲磺酰氯反应，于-30℃反应30分钟后，滴加459mg(3.3mmol)(S)-苯乙醇胺和0.34g(2.8mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶在10ml四氢呋喃中的溶液，将该混合物搅拌24小时，同时温热至20℃。将它倒入1M盐酸中，用乙酸提取数次，用硫酸钠干燥有机相，蒸发，残余物经层析拆分(硅胶60，Merck)，得量186mg(0.36mmol)实施例6化合物(非对映异构体A)591mg(实施例6/7化合物(非对映体混合物A+B)230mg(0.44mmol)实施例7化合物(非对映体B)Rf＝0.32(H)实施例6Rf＝0.17(H)实施例7实施例8反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑-1-基甲基)苯基]-环己烷-1-甲酸叔丁酯
外消旋将实施例1化合物(1g，1.9mmol)溶解在10ml乙醇中，在20℃下，与74.2mg(2.0mmol)硼氢化钠反应，1小时后，加入水，用乙醚提取该混合物。用硫酸钠干燥有机相，蒸发。得量0.97g(1.85mmol)Rf＝0.53(H)按照类似于实施例8的方法，制得了表2所示出的化合物表2
实施例号R7Rf洗脱剂
0.27(C)
0.38(C)非对映体A
0.32(C)非对映体A实施例12反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羧基咪唑-1-基甲基)苯基]-环己烷-1-甲酸叔丁酯
外消旋将1.0g(1.9mmol)实施例I化合物溶解在9ml叔丁醇中，并于20℃下，与7.7ml 1.25M磷酸二氢钠水溶液和11.5ml 1M高锰酸钾水溶液反应10分钟后，加入饱和亚硫酸钠水溶液使反应停止，用1M盐酸调至pH＝3.5，并用乙酸乙酯提取，蒸除溶剂后，残余物移至乙醚中，用2M氢氧化钠水溶液提取该混合物，减压下除去水相中残留的溶剂，在0℃下，用1M盐酸调至pH＝1，抽滤出形成的沉淀，用水洗涤，在高真空下经氢氧化钠和五氧化二磷干燥。
得量120mg(0.2mmol)Rf＝0.28(D)经氢氧化钠溶液提取后，醚相含有81％起始物质。实施例13N-(4-甲苯磺酰基)-反式-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羧基-咪唑-1-基甲基)苯基]环己烷-1-甲酰胺
外消旋按类似于实施例12的方法，制得了标题化合物。Rf＝0.11(C)实施例145-[反式-2-(4-{2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基}苯基)-环已基-1-基]-2-三苯甲基-四唑按类似于实施例8的方法，制得了标题化合物
外消旋Rf＝0.72(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)实施例155-[反式-2-(4-{2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基甲基}苯基)-环己烷-1-基]-2-三苯甲基-四唑按类似于实施例8方法，制得了标题化合物
外消旋Rf＝0.23(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)实施例165-{反式-2-(4-{2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基}苯基)-环己-1-基}-四唑
外消旋在2ml四氢呋喃中，使0.2g(0.3mmol)实施例14化合物与1ml水和1ml三氟乙酸反应。于室温下反应2小时后，将该混合物倒入乙醚/水中，并用10％氢氧化钠溶液调至pH＝3，在0℃下，用1M盐酸将水相调至pH＝2，沉淀出产物。抽滤，在高真空下经五氧化二磷和氢氧化钠干燥，得量0.1g(0.2mmol)。
Rf＝0.10(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)实施例175-{反式-2-(4-[2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基甲基)苯基]-环己-1-基}-四唑按类似于实施例16的方法，制得了标题化合物
外消旋Rf＝0.41(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)
权利要求
1.下述通式表示的环己烷化合物
式中R1代表氢，卤素，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基，E是典型的离去基团，例如，氯，溴，碘，对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，并且R11代表直链或支链的C1-4烷氧羰基。
2.权利要求1环己烷衍生物的制备方法，其特征在于在氢气氛中，在上述某一溶剂，优选在甲醇中，通过用钯/炭氢化，先将通式(VI)化合物转变为通式(VII)化合物，
式中，R1的定义如前，
式中，R1的定义如前，在第二步反应中，如果R2≠四唑基，则按常规方法酯化，如果R2代表四唑基，则该产物在二氯甲烷中与氯代磺酰异氰酸酯反应，得到相应的氰基化合物，然后，在前述某一碱存在下，优选DMF，在氮气氛中，采用叠氮化钠/三乙胺盐酸盐，来引入唑基，在上述某一溶剂和碱存在下，优选二氯甲烷和三乙胺，再与三苯甲基氯反应，由此引入三苯甲基，并且，在最后一步反应中，如果需要，在催化剂存在下，将次亚甲基溴化。
全文摘要
由适宜的环己烷衍生物与取代的咪唑反应,继之改变取代基,制得了咪唑基－取代的环己烷衍生物。该咪唑基—取代的环己烷衍生物可用作药物中的活性化合物,尤其是用于治疗动脉高血压和粥样动脉硬化。
文档编号C07C69/75GK1182734SQ9710970
公开日1998年5月27日 申请日期1997年4月16日 优先权日1992年6月26日
发明者U·E·米勒, J·德雷塞尔, P·费, R·汉科, W·胡布什, T·克雷默, M·米勒-格里曼, M·博克, S·卡茨达, A·克诺尔, J·P·施塔什, S·沃尔费尔 申请人:拜尔公司