专利名称：头孢烯和异噁头孢烯衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及通过用活化的式III羧酸衍生物
其中R3为低级烷基，并且R1，R2，Y，Z的含义同式I，将式II化合物酰化
来制备式I头孢烯-和异噁头孢烯衍生物的方法
其中R1为三苯甲游基，乙酰基，四氢吡喃基或环戊基；R2为氢，羟基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，低级链炔基，芳基，芳基氧基，芳基-低级烷基，芳基-低级烷氧基，杂环基或杂环基-低级烷基；未取代或至少由下列基团之一取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环链烯基，低级链炔基，芳基-低级烷基，芳基，芳基氧基，芳基-低级烷氧基，杂环基，所述取代基选择羧基，氨基，硝基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，-CONR21R22，-N(R22)COO23，R22CO-，R22OCO-或R22COO-，其中，R21为氢，低级烷基或环烷基；R22为氢或低级烷基；R23为低级烷基，低级链烯基或羧酸保护基；Y为-S-并且Z为-CH2-或Y为-CH2-并且Z为-O-。
以会聚方式，即通过用活化的氨基噻唑衍生物将头孢烯单位酰化，可制备具有下列甲氧基亚氨基-氨基噻唑单位的头孢菌素衍生物。
活化基团可以为J.Antibiotics 1990，43，1564-1572中所描述的苯并噻唑基酯或者可以为EP-A-0 620 228中所描述的混合硫代磷酸酐。
本文所使用的术语“低级烷基”指具有1-8个，优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基等等。
术语“环烷基”指3-7元饱和碳环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等。
术语“低级烷氧基”指具有上述烷基的氧基，其实例包括甲氧基。乙氧基。正丙氧基等等。
本文所使用的术语“低级链烯基”指具有2-8个碳原子，优选2-4个碳原子并且至少具有一个烯烃双键的不饱和或饱和烃链基，例如乙烯基，烯丙基等等。
本文所使用的术语“低级链炔基”指具有2-8个碳原子，优选2-4个碳原子并且至少具有一个烯烃三键的不饱和或饱和烃链基。
本文所使用的术语“卤素”指所有的四种形式，即氯或氯代，溴或溴代，碘或碘代；和氟或氟代。
术语“芳基”指由芳烃通过除掉一个氢原子所衍生的基团并且可以是取代的或未取代的。芳烃可以是单核或多核的。多核芳基的实例包括苯基，甲苯基，二甲苯基，莱基，异丙苯基等等。多核芳基的实例包括萘基，蒽基，菲基等等。菲基可至少含有下列取代基之一，例如所述取代基选择卤素，羟基，氰基，羧基，氨基甲酰基，硝基，氨基，氨基甲基，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基。其实例包括2-氟苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基等等。
术语“芳基-低级烷基”指包含上述芳基的低级烷基，例如苄基。
本文所使用的“芳基氧基”指含有上述芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。
本文所使用的“芳基-低级烷氧基”指含有芳基-低级烷基取代基的氧基(即-O-低级烷基-芳基)。
本文所使用的术语“杂环”指至少包含一个选自氧，氮或硫杂原子的不饱和或饱和，未取代或取代的5-，6-，或7-元杂环。例如，杂环基的实例包括但不限制于下列基团吡啶基，吡啶鎓基，吡嗪基，哌啶基，哌啶子基，N-氧化-哌啶基，嘧啶基，哌嗪基，吡咯烷基，哒嗪基，N-氧化-哒嗪基，吡唑基，三嗪基，咪唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-四唑基，2H-四唑基，噻吩基，呋喃基，六亚甲基亚胺基，oxepanyl，1H-氮杂基，噻吩基，四氢噻吩基，3H-1，2，3-噁噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-oxadithiolyl，异噁唑基，异噻唑基，4H-1，2，4-噁二嗪基，1，2，5-噁噻嗪基，1，2，3，5-噁噻二嗪基，1，3，4-噻二氮杂基，1，2，5，6-噁三氮杂基，噁唑烷基，四氢噻吩基等等。杂环取代基包括低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，三氯乙基，氨基，巯基，羟基，羧基或氨基甲酰基。优选的取代杂环基的实例为单取代的并且包括5-甲基-异噁唑-3-基，N-甲基吡啶鎓-2-基，1-甲基-四唑基等等。
本文所使用的“杂环基-低级烷基”指包含上述杂环基的低级烷基，例如，四唑基-甲基，四氢呋喃基-甲基，噻吩基-甲基或苯并咪唑基-甲基。
杂环基也可以由取代或未取代的苯环，如2，6-二氯苯基取代。优选2，6-二氯苯基-5-甲基-异噁唑基。
杂环的其它取代基为氧代，如2-氧代-噁唑烷-3-基，1，1-二氧代四氢噻吩-3-基。
杂环也可以与苯环稠合。
术语“取代的苯基”指一取代或二取代的苯基。
本发明方法特别适用于分别制备式I头孢烯和异头孢烯衍生物，其中R1为氢，即具有羟基亚氨基，在酰化步骤前，必须将该基团保护起来。保护基必须是便宜，容易除掉和能够回收的并且不因为在保护和脱保护过程中所使用催化剂的污染而需要进一步纯化。此外，保护基不应干扰酰化步骤。
已发现，本发明酰化方法特别适用于用式III氨基噻唑衍生物，将式II头孢烯和异头孢烯衍生物酰化，其中，所述氨基噻唑衍生物被活化为硫代磷酸的混合酸酐并且R1被三苯甲游基，乙酰基或四氢吡喃基，优选三苯甲游基保护。该反应的产量和纯度很好并且保护基容易除掉，得到羟基亚氨基化合物，即式I化合物，其中R1为氢。
优选在极性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷或DMF/异丙醇/水的混合物中，在碱例如三乙胺存在下，在大约-10℃-60℃，优选大约0℃-30℃下，用活化的式III化合物酰化式II化合物。
式III化合物是新的并且是本发明部分。可按照实施例中所描述的方法或其它类似的方法来制备。下列实施例更详细地说明本发明并且不以任何形式限定本发明。
本发明使用下列缩写mp 熔点HPLC 高效液相色谱法如下进行HPLC-分析样品制备 将多相反应混合物溶解在少量DMSO中并且用CH3CN稀释。仪器 HP-1050 HPLC装置。柱 Machery-Nagel Nucleosil 100-5 C18 AB，250×4mm。柱温 50℃。流动相 水+5％CH3CN；C CH3CN；D0.03M磷酸钾缓冲剂PH 3+ 10％CH3CN。梯度(t[min]，A∶C∶D)(0，85∶0∶15)；(8，15∶70∶15)；(19，15∶70∶15)；(19.5，85∶0∶15)。流速 1.2ml/min检测 UV 225nm。
实施例1a)、制备(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯
在氩气环境下，向搅拌下的50g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸(116.4mmol)和130mg 1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)(1.164mmol)在500ml二氯甲烷的悬浮液中加入36ml三丁胺(151mmol)。5分钟后，将红色溶液冷却至2℃。经30分钟的时间，通过注射器加入24.5ml氯硫代磷酸二乙酯(151mmol)。在2℃下连续搅拌1.5小时。大约30分钟后，活化的酯，(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯开始从棕色反应混合物中结晶。将反应物进行HPLC分析。1小时后，起始物质全部消耗。经1.5小时的时间，向多相反应混合物中滴加750ml水(除掉水溶性副产物)并经40分钟的时间滴加500ml正己烷(确保产物沉淀完全)。在2℃下，将悬浮液搅拌1小时，然后过滤。将结晶产物用3×100ml水和3×100ml正己烷/二氯甲烷3∶1洗涤并干燥至恒重。得到活化酯，(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯的褐色固体(64.24g，产率＝94.9％，HPLC＝97.5面积％，mp＝146℃)并在4℃和Ar下贮存。不必进一步纯化，产物即可以分离体的形式用于下面的步骤中。IR(KBr)3444，3092，2983，1770，1618，1541，1490，1024，720.1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.29(dt，J1＝7，J2＝0.8，6H)；4.19(dq，J1＝8.0，J2＝7.0，4H)；6.01(s，br，2H)；6.59(s，1H)；7.26-7.34(m，15H).31P-NMR(100MHz，CDCl3)δ59,05.ISP-MS 582.4(100，[M+H]+).MA 计算C28H28N3O5PS2C57.82，H4.85，N7.22，S11.02，P5.33实测C58.09，H4.96，N7.21，S10.92，P5.35和0.35％水.b)、(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三乙铵盐
在氩气环境和10℃下，向搅拌下的22.78g(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(65.2mmol)在160ml二甲基甲酰胺的悬浮液中加入9.1ml三乙胺(65.2ml)。30分钟后，向溶液中加入48ml 2-丙醇和3.9ml水，引起起始物质部分沉淀。将悬浮液冷却至2℃并经5分钟的时间分次加入36.68g活化酯，(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亚氨基乙酸二乙氧基硫状磷酸酯(66.5mmol)在室温下避光搅拌17小时。将反应物通过HPLC分析。经2分钟的时间，向略混浊的反应混合物中加入9.2ml三乙胺(65.2mmol，1.0eq)，得到澄清、黄色的溶液。加入标准物并且在大约15分钟后，反应混合物开始变混浊，表明结晶开始出现。在室温下连续搅拌60分钟，然后，经90分钟的时间滴加330ml酸乙酯。为了结晶完全，将悬浮液冷却至2℃并在该温度下搅拌3小时。将悬浮液过滤。将结晶产物用3×100ml冰冷的乙酸乙酯洗涤并干燥至恒重。得到头孢菌素，(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三乙铵盐的灰色固体(51.56g，产率＝77％，HPLC＝100面积％)并在4℃和Ar下贮存。不必进一步纯化，产物即可以分离体的形式用于下面的步骤中。1H-NMR(250MHz，DMSO)δ0.20(m，2H)；0.46(m，2H)；0.92(m，1H)；3.14(d，J＝7.0，2H)；3.22-4.09(mm，7H)；3.78，3.82(2d，J＝16.0，2H)；5.16(d，J＝5.0，1H)；5.87(dd，J1＝13.2，J2＝8.3，1H)；6.61(s，1H)；7.23-7.33(mm，16H)；9.90(d，J＝8.3，1H)+signals for NEt3and DMF.
计算 C40H36N6O6S2∶C6H15N∶C3H7NO＝1∶1∶2和0.36％H2OC61.94，H6.50，N12.50，S6.36实测 C61.49，H6.29，N12.17，S6.69.
实施例2a)、制备(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰氧基亚氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯
在氩气环境下，向搅拌下的134.9g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰氧基亚氨基乙酸二水合物(508.6mmol)和570mg 1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)(5.09mmol)在1500ml二甲基乙酰胺的悬浮液中加入158ml三丁胺(661mmol)。将黄色溶液冷却至-20℃并经30分钟的时间，滴加104ml氯硫代磷酸二乙酯(661mmol)。在-20℃下连续搅拌3.5小时。将反应物进行HPLC分析。3小时后，起始物质全部消耗。将反应混合物温热至0℃并经1.0小时的时间，滴加2200ml水。将沉淀的产物过滤，用水洗涤并溶解在800ml二氯甲烷中。用300ml二氯甲烷重新提取水层。将合并的有机层经70g硫酸钠干燥并在减压下浓缩直至产物开始结晶。将残余的溶液冷却至2℃并经1小时的时间滴加1200ml正己烷。将得到的悬浮液在2℃下搅拌1小时，然后过滤。将结晶产物用正己烷洗涤并干燥至恒重。得到(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰氧基亚氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯的白色固体(166.9g，产率＝86％，mp＝128-130℃)并在-20℃和Ar下贮存。不必进一步纯化，产物即可以分离体的形式用于下面的步骤中。IR(KBr)3429，3260，3172，3135，1795，1770，1619，1538，1174，1020.1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.38(dt，J1＝7.0，J2＝0.9，6H)；2.26(s，3H)；4.34(dq，J1＝8.0，J2＝7.0，4H)；6.94(s，1H)；7.50(s，br，2H).31P-NMR(100MHz，CDCl3)δ59.27.ISP-MS404.1(31，[M+Na]+)，382.1(100，[M+H]+).MA计算 C11H16O6N3PS2C34.64，H4.23，N11.02，S16.81，P8.12实测 C34.64，H4.18，N11.07，S16.67，P8.02.b)、制备(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸
在氩气环境和10℃下，向搅拌下的25.6g(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(73.3mmol)在120ml二甲基甲酰胺的悬浮液中加入20ml三乙胺(143mmol)。15分钟后，将溶液冷却至0℃并经5分钟的时间分次加入28.5g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰甲氧基亚氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯(74.8mmol)。在0℃下避光搅拌5小时。将反应物通过HPLC分析。将棕色反应混合物立即倾入550ml 10℃的水中。经30分钟的时间，加入50ml 1N HCl。PH从4.6降至3.2并且产物从反应混合物中沉淀。在0℃下连续搅拌1小时。将悬浮液过滤。将反应产物用冰冷的水洗涤，重新悬浮在水中，在室温下搅拌20分钟，过滤并再次用水洗涤。得到(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的米色、湿润固体。产物不必干燥可直接用于下面的步骤中。
实施例3a)、制备(Z)-(RS)-(2-氨基噻唑-4-基)-〔(四氢吡喃-2-基氧基亚氨基)〕-乙酸二乙氧基硫代磷酸酯
其中THP为四氢吡喃基在氩气环境下，经45分钟的时间，向搅拌下的30g(Z)-(RS)-(2-氨基噻唑-4-基)-〔(四氢吡喃-2-基氧基亚氨基)〕-乙酸(80.5mmol)和90mg 1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)(0.80mmol)在300ml二甲基乙酰胺的悬浮液中加入17ml氯硫代磷酸二酯(104.9mmol)。在0℃下连续搅拌1小时。将反应物进行HPLC分析。经50分钟的时间，向略混浊的反应混合物中滴加450ml水。将沉淀的产物过滤，用水洗涤并溶解在二氯甲烷中。用二氯甲烷重新提取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩直至产物开始结晶。经30分钟的时间，向残余的溶液中滴加正己烷。将得到的悬浮液冷却至2℃，搅拌1小时，然后过滤。将结晶产物用正己烷洗涤并干燥至恒重。得到(Z)-(RS)-(2-氨基噻唑-4-基)-〔(四氢吡喃-2-基氧基亚氨基)〕-乙酸二乙氧基硫代磷酸酯的白色固体(28.01g，产率＝82％)并在-20℃和Ar下贮存。不必进一步纯化，产物即可以分离体的形式用于下面的步骤中。IR(KBr)3423，3261，3169，3145，2946，1772，1614，1541，1388，1241，1204，1156，1110，1020，973，944，908，888，857，827，727，692.1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.37(t，J＝7.1，6H)；1.50-1.95(m，6H)；3.65(dm，J＝11.4，1H)；3.86(tm，J＝11.4，1H)；4.33(dq，J1＝8.0，J2＝7.0，4H)；5.47(s，br，1H)；6.56(s，br，2H)；6.79(s，1H).31P-NMR(100MHz，CDCl3)δ59.33.ISP-MS 446.4(19，[M+Na]+)，424.5(26，[M+H]+)，340.2(100).MA计算 C14H22N3O6PS2C39.71，H5.24，N9.92，S15.14，P7.31实测 C39.87，H5.20，N10.08，S14.99，P7.53.b)、(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔(R，S)-四氢吡喃-2-基氧基亚氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸
在氩气环境和10℃下，向搅拌下的20g(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(57.2mmol)在140ml二甲基甲酰胺的悬浮液中加入16ml三乙胺(114.8ml)。10分钟后，将溶液冷却至0℃并经1分钟的时间分次加入24.72g(Z)-(RS)-(2-氨基噻唑-4-基)-〔(四氢吡喃-2-基氧基亚氨基)〕-乙酸二乙氧基硫代磷酸酯(58.4mmol)。在10℃下避光搅拌6小时。将反应物通过HPLC分析。将反应混合物立即倾入10℃下220ml水和50ml丙酮的混合物中。经30分钟的时间，加入55ml 1N HC。PH从9.6降至3.2并且产物从反应混合物中沉淀。在0℃下连续搅拌30分钟。将悬浮液过滤。将产物用冰冷水洗涤并干燥至恒重。得到(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔(R，S)-四氢吡喃-2-基氧基亚氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的灰色固体(27.7g)。产物以分离体的形式用于下面的步骤中。1H-NMR(250MHz，DMSO)δ0.21(m，2H)；0.46(m，2H)；0.93(m，1H)；1.40-1.90(m，6H)；2.90-3.10(m，2H)；3.16(d，J＝7.1，2H)；3.48(m，2H)；3.50(m，1H)；3.85(m，1H)；3.90(s，2H)；5.21(d，J＝5.0，1H)；5.26(s，br，1H)；5.90(dd，J1＝8.2，J2＝5.0，1H)；6.75(s，1H)；7.23(s，br，3H)；9.69(d，J＝8.2，1H)；13.95(s，br，1H).
实施例4保护基的断裂制备(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸
a)、通过断裂三苯甲游基在2℃下，向搅拌下的30g(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亚氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三乙铵盐(29.2mmol)在60ml二氯甲烷的悬浮液中经15分钟的时间加入7.5ml三乙基硅烷(45.9mmol)并且经90分钟的时间加入23.9ml三氟乙酸(306mmol)。在10℃下连续搅拌2小时。将反应物通过HPLC分析。经90分钟的时间，向反应混合物中加入300ml乙醚，引起产物沉淀。在室温下连续搅拌1小时。将悬浮液过滤。将产物用2×60ml乙醚洗涤，再次悬浮在100ml乙醚中，搅拌15分钟，过滤，用2×40ml乙醚洗涤并干燥至恒重。得到(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯的灰色固体(19.92g，99％，HPLC＝100面积％)并悬浮在400ml水中。在2℃下，经15分钟的时间加入20ml 1N NaOH(20mmol)。PH从1.51升至3.30。在2℃下，将悬浮液搅拌10分钟，然后过滤。为了便于过滤使用大约400mbar的真空。将产物用2×50ml水洗涤，悬浮在250ml水中，在2℃下搅拌15分钟，过滤，用2×50ml水洗涤并再次悬浮在400ml水中。在2℃下，经40分钟的时间，加入30ml 1N NaOH。PH从2.38升至5.6并且大多数产物溶解。将混浊的溶液过滤并使用0.45μm和0.22μm两层膜过滤。在2℃下，经20分钟的时间，向得到的澄清溶液中加入26ml 1N HCl(26mmol)。PH从5.42降至3.30并且产物沉淀。在2℃下，将悬浮液搅拌60分钟，过滤并用100ml水洗涤。将产物干燥(15mbar，24h，35℃)至恒重。分离出(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的灰白色固体(12.1g，产率＝81％，HPLC94面积％)。1H-NMR(250MHz，DMSO)δ0.21(m，2H)；0.46(m，2H)；0.93(m，1H)；2.90(m，1H)；3.10(m，1H)；3.15(d，J＝7.0，2H)；3.48(t，J＝6.0，2H)；3.88(s，2H)；5.18(d，J＝4.9，1H)；5.82(dd，J1＝8.7，J2＝4.9，1H)；6.66(s，1H)；7.14(s，br，2H)；7.22(s，1H)；9.51(d，J＝8.7，1H)；11.33(s，br，1H).分析计算 C21H22N6O6S2C48.64，H4.28，N16.21，S12.36实测 C47.88，H4.36，N15.85，S12.17和2.47％H2O.b)、通过断裂乙酰基在氩气环境和2℃下，经10分钟的时间，向搅拌下的(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亚氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(以湿润的形式使用，大约73.3mmol)在300ml甲醇的悬浮液中加入30ml浓HCl(304mmol)。在2℃下搅拌2小时后，再次向悬浮液中加入10ml浓HCl(101mmol)。将反应混合物升温至室温过夜。将反应物通过HPLC分析。经21小时的总反应时间后，所有的起始物质都消耗掉并得到棕色溶液。将反应混合物立即倾入800ml冰冷的水中。经60分钟的时间，向得到的悬浮液中加入500ml 1N NaOH。PH从0.6升至3.3。在2℃下连续搅拌15分钟。将悬浮液过滤。将产物用水洗涤并干燥至恒重。得到(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的黄色固体(29.8g，产率78％，HPLC90面积％)。c)、通过断裂四氢吡喃基(THP)在室温下，经10分钟的时间，向搅拌下的20g(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔(R，S)-四氢吡喃-2-基氧基亚氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(33.3mmol)在150ml甲醇的悬浮液中加入15ml浓HCl(180mmol)。在45℃下，将黄色溶液搅拌4.5小时。将反应物通过HPLC分析。4小时后，所有的起始物质都消耗掉。将反应混合物冷却至室温并立即倾入500ml水中。经40分钟的时间，向溶液中加入170ml1N NaOH。PH从0.43升至3.1。将得到的悬浮液冷却至2℃，搅拌1小时并过滤。将产物用冰冷的水洗涤并干燥至恒重。得到(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-环丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的黄色固体(12.8g，产率74％，HPLC85面积％)。
权利要求
1.通过用活化的式III羧酸衍生物
其中R3为低级烷基，并且R1，R2，Y，Z的含义同式I，将式II化合物酰化
来制备式I化合物的方法
其中R1为三苯甲游基，乙酰基，四氢吡喃基或环戊基；R2为氢，羟基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，低级链炔基，芳基，芳基氧基，芳基-低级烷基，芳基-低级烷氧基，杂环基或杂环基-低级烷基；未取代或至少由下列基团之一取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环链烯基，低级链炔基，芳基-低级烷基，芳基，芳基氧基，芳基-低级烷氧基，杂环基，所述取代基选自羧基，氨基，硝基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，-CONR21R22，-N(R22)COOR23，R22CO-，R22OCO-或R22COO-，其中，R21为氢，低级烷基或环烷基；R22为氢或低级烷基；R23为低级烷基，低级链烯基或羧酸保护基；Y为-S-并且Z为-CH2-或Y为-CH2-并且Z为-O-。
2.权利要求1制备式I化合物的方法，其中Y为硫并且Z为-CH2-。
3.权利要求1或2制备式I化合物的方法，其中R1为乙酰基或四氢吡喃基。
4.式III化合物
其中R1为三苯甲游基，乙酰基，四氢吡喃基或环戊基并且R3为低级烷基。
全文摘要
本发明涉及通过用活化的式Ⅲ羧酸衍生物，将式Ⅱ化合物酰化，来制备式I化合物的新的方法，其中取代基见说明书，并且本发明进一步涉及式Ⅲ化合物。
文档编号C07D501/00GK1167766SQ9710544
公开日1997年12月17日 申请日期1997年6月9日 优先权日1996年6月10日
发明者T·奥伯豪瑟 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司