专利名称：：治疗化合物-脂肪酸缀合物的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及一系列缀合在一至三个衍生于脂肪酸之酰基上的治疗化合物。这些治疗化合物选自1、皮甾酮类药物；2、类阿片药物(opioids)以及类阿片拮抗剂；3、抗病毒核苷，如AZT；4、环孢多肽以及相关的环肽类药物；5、包括氨甲喋呤的叶酸盐拮抗剂，叶酸和叶酸类似物；6、儿茶酚胺前体，如多巴和多巴胺，以及儿茶酚胺，如肾上腺素、去甲肾上腺素和衍生物；7、包含羧酸基的烷基化剂，如苯丁酸氮芥和苯丙氨酸氮芥。具体而言，本发明涉及通过将上述治疗化合物缀合至一至三个脂肪酸的酰基衍生物上来改变它们的药代动力学分布和释放模式。1、皮甾酮类药物以由肾上腺皮质制造的天然产生的激素为基础的皮甾酮类药物是最常用的治疗药物。主要有两类具有重叠活性的皮甾酮激素糖皮质激素--正常的生物作用是调节碳水化合物的代谢，在较高水平时具有抗炎活性。盐皮质激素--与水和矿物质的代谢有关。皮甾酮不管是天然的还是合成的，都以胆甾醇分子为基础，而且一般具有以下结构特征a)在17位的羟乙基(-CO-CH2OH)b)在3位的酮基(＝O)c)在4和5原子之间的双键这些基团在激素的活性类似物中一般都不经修饰，只有17位的羟乙基上的羟基(即21位的羟基)除外，即形成氢化可的松乙酸酯。糖皮质激素的一个例子是氢化可的松(皮质醇或17-羟基皮甾酮)，而盐皮质激素的例子是醛甾酮本发明特别令人感兴趣的一方面是糖皮质激素(天然激素和合成药物)具有抗炎作用，其非限制性的例子包括可的松氢化可的松氟氢可的松强的松强的松龙甲基强的松龙去炎松地塞米松倍他米松对氟米松肤轻松(fluocinolone)本发明已表明，许多此类药物都可以连接在一至三个脂肪酸酰基衍生物上。据信此类新的缀合物比未缀合的药物在各方面都有提高。而且，据信这些新的化合物有助于这些药物的口腔、透皮、关节腔内、鼻内和/或眼内释放。因此，在第一方面中，本发明由下式的化合物组成其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第二方面中，本发明由下式化合物组成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。在第三方面，本发明由延长或改变皮甾酮类激素或药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第四方面中，本发明由延长或改变皮甾酮类激素或药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。如上所述，X通过羟基与连接基团Y相连。一般地，此羟基处于17或21位，但其也可在其他的位置如16位。本发明所用的连接基团Y将带有羟基的化合物连接在Tris(如果B是CH2O-R3)或间隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，该连接基团包括a)具有两个羧基的连接基团，其中一个羧基连接化合物，另一个羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如二羧酸或酸酐如琥珀酸酐和马来酸酐。b)具有一个羧基和一个醛基的连接基团，其中羧基连接化合物，醛基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如二羟乙酸(在还原剂如NaBH4存在下)。c)具有一个羧基和一个卤代基的连接基团，其中羧基连接化合物，卤代基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如氯乙酸。d)具有一个羧基和一个N＝C＝O基团的连接基团，其中羧基连接化合物，N＝C＝O基团连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如异氰酰基乙酸乙酯。X可以是皮甾酮类化合物的任何一员，但是，X优选为氢化可的松或可的松。在本发明此方面的进一步优选实施方案中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接则是通过21位的羟基。希望R1、R2和R3是氢或脂肪酸的酰基。对于本领域普通技术人员来说明显的是，对于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先决条件是，R1、R2和R3中至少一个为衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的酰基，则优选它们是相同的基团。还优选的是，脂肪酸酰基具有3-18、优选10-18个碳原子。可以理解的是，本领域普通技术人员可对其他类的甾体(类似物)激素中的成员进行改进，如雄和雌激素分子中各个位置上的羟基。本发明还提供包括本发明第一或第二方面之化合物以及药物学上可接受的载体的治疗组合物。该组合物可进一步包括未缀合的皮甾酮类激素或药物。该治疗组合物可通过任何本领域普通技术人员所知晓的适当的途径给药。所述途径包括透皮、关节腔内、口服、鼻内和眼内给药。2、类阿片药物以及类阿片拮抗剂吗啡是阿片止痛药的典型例子，其作用在天然形成的类阿片肽、脑啡肽和内啡肽之CNS受体上，模拟它们的作用。其是非常强的成瘾性药物，用于缓解与如心脏病、癌症、由肾或胆结石引起的绞痛、手术后和严重烧伤有关的中度至严重疼痛。其生物半衰期很短，一般通过口服或注射给药。有关的类阿片止痛药或拮抗剂包括二氢吗啡酮、羟氢吗啡酮、羟甲左吗喃、烯丙左吗喃、可待因、nalmefene、烯丙吗啡、烯丙羟吗啡酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、叔丁啡、环丁羟吗喃和环丁甲羟氢吗啡。吗啡具有如下结构用亲脂性基团对在3或6位上的羟基进行修饰，可改变吗啡吸收和分布速率，特别是在CNS。本发明已显示出，吗啡和相关的类阿片止痛药或拮抗剂(“吗啡类药物”)可以由在3位上的羟基通过间隔基而被酯接在一至三个衍生于脂肪酸的酰基上。据信，此类新的缀合化合物优于未缀合的治疗化合物，而且通过6位上的羟基也可达到类似的连接。因此，在第五方面中，本发明由下式的化合物组成其中，X是吗啡类药物的一员，并通过3或6位上的羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第六方面中，本发明由下式化合物组成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是吗啡类药物的一员，并通过3或6位上的羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。在第七方面，本发明由延长或改变吗啡类药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物其中，X是吗啡类药物的一员，并通过3或6位上的羟基与Y相连Y是连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第八方面中，本发明由延长或改变吗啡类药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是吗啡类药物的一员，并通过3或6位上的羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。本发明所用的连接基团Y将带有羟基的化合物连接在Tris(如果B是CH2O-R3)或间隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，该连接基团包括a)具有两个羧基的连接基团，其中一个羧基连接化合物，另一个羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如二羧酸或酸酐如琥珀酸酐和马来酸酐。b)具有一个羧基和一个醛基的连接基团，其中羧基连接化合物，醛基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如二羟乙酸(在还原剂如NaBH4存在下)。c)具有一个羧基和一个卤代基的连接基团，其中羧基连接化合物，卤代基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如氯乙酸。d)具有一个羧基和一个N＝C＝O基团的连接基团，其中羧基连接化合物，N＝C＝O基团连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如异氰酰基乙酸乙酯。在本发明优选的实施方案中，X是3或6位经修饰的吗啡，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。上述R1、R2和R3是氢或脂肪酸的酰基。对于本领域普通技术人员来说明显的是，对于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先决条件是，R1、R2和R3中至少一个为衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的酰基，则优选它们是相同的基团。还优选的是，脂肪酸酰基具有3-18、优选10-18个碳原子。本发明还提供包括本发明第五或第六方面之化合物以及药物学上可接受的载体的治疗组合物。该组合物可进一步包括未缀合的吗啡类药物。该治疗组合物可通过任何本领域普通技术人员所知晓的适当的途径给药。所述途径包括外用、局部注射、腹腔内和静脉内给药。3、抗病毒核苷如上所述，本发明的一方面涉及AZT(azidothymidine或zidovudine)和其他抗病毒核苷(如无环鸟苷、ganciclovir、阿糖腺苷、碘苷、triphuridine、valaciclovir、famciclovir)的治疗缀合物，而且包括通过连接基团连接在一至三个酰基上的抗病毒药物，还涉及使用这些化合物的方法。具体而言，本发明涉及在连接在一至三个脂肪酸酰基衍生物上时改变这些药物的药代动力学和/或释放模式以及靶向这些药物。AZT是抗病毒药物的一个例子。其具有抗人免疫缺乏病毒(HIV)以及其他哺乳动物逆转录病毒的活性。该药物是胸腺嘧啶核苷类似物，正常的细胞酶可将其转化为三磷酸酯衍生物。在此形式时，它可抑制病毒的逆转录(依赖于RNA的DNA合成)。DNA链被插入的经修饰的胸腺嘧啶核苷终止。AZT广泛用于艾滋病的治疗中，而且因为它的生物半衰期较短，必须每4小时给药一次。在使用该药时可引起许多的副作用，如恶心和抑制新血细胞的形成以及有关病症等。AZT的结构如下本发明显示出，AZT和类似药物(以下称为“抗病毒核苷类药物”)可连接在一至三个脂肪酸酰基衍生物上。据信，此类新的化合物可改善药物在口服、鼻内、透皮、眼内和其他形式的给药后的释放、吸收、半衰期和细胞内的靶向。而且，其可改变药物在体内的分布，增加药物转运到CNS以及淋巴系统中的淋巴细胞的百分数。因此，在第九方面中，本发明由下式的化合物组成其中，X是抗病毒核苷类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第十方面中，本发明由下式化合物组成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是抗病毒核苷类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。在第十一方面，本发明由延长或改变抗病毒核苷类药物的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物其中，X是抗病毒核苷类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第十二方面中，本发明由延长或改变抗病毒核苷类药物的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是抗病毒核苷类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。本发明所用的连接基团Y将带有羟基的化合物连接在Tris(如果B是CH2O-R3)或间隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，该连接基团包括a)具有两个羧基的连接基团，其中一个羧基连接化合物，另一个羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如二羧酸或酸酐如琥珀酸酐和马来酸酐。b)具有一个羧基和一个醛基的连接基团，其中羧基连接化合物，醛基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如二羟乙酸(在还原剂如NaBH4存在下)。c)具有一个羧基和一个卤代基的连接基团，其中羧基连接化合物，卤代基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如氯乙酸。d)具有一个羧基和一个N＝C＝O基团的连接基团，其中羧基连接化合物，N＝C＝O基团连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如异氰酰基乙酸乙酯。在本发明优选的实施方案中，X是AZT、无环鸟苷、ganciclovir、阿糖腺苷、碘苷、三氟胸苷、ddI、ddC、ddA或三唑核苷，但优选X是AZT。还优选的是，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。上述R1、R2和R3是氢或脂肪酸的酰基。对于本领域普通技术人员来说明显的是，对于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先决条件是，R1、R2和R3中至少一个为衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的酰基，则优选它们是相同的基团。还优选的是，脂肪酸酰基具有3-18、优选10-18个碳原子。本发明还提供包括本发明第九或第十方面之化合物以及药物学上可接受的载体的治疗组合物。该组合物可进一步包括未缀合的抗病毒核苷类药物。该治疗组合物可通过任何本领域普通技术人员所知晓的适当的途径给药。所述途径包括口服、鼻内、透皮和眼内给药。4、环孢多肽以及相关的环肽类药物环孢多肽是一类非常相似的环肽类药物，它们具有强的免疫抑制活性。环孢多肽广泛用于器官移植(经常与糖皮质激素如强的松龙合用)中，以防治排斥反应。环孢多肽似乎是以可逆的方式通过抑制白细胞介素和干扰素的生成和/或抑制白细胞介素与T杀伤淋巴细胞上的受体的连接而作用在T辅助淋巴细胞上，由此切断细胞介导的对移植组织或器官之外来细胞的免疫应答。动物研究表明，环孢多肽抑制一系列的应答，包括皮肤的迟发型超敏反应、弗氏(Freund’s)佐剂诱导的关节炎以及T细胞依赖性抗体产生，这就使环孢多肽可用于更广泛的应用，而不只是如目前的应用，例如局部涂覆环孢多肽有益于治疗牛皮癣和关节炎。环孢多肽的结构如下，环孢多肽A、B、C、D和G的不同只在于侧链R本发明建议，该类药物的成员可连接在一至三个脂肪酸的酰基衍生物上。这可通过连接在固定不变的羟基上或变化不定的侧链R上来完成，例如环孢多肽C在R处具有苏氨酸侧链，它就可用作连接点。据信，此类新的化合物可改善环孢多肽类药物释放、吸收、半衰期和/或释放模式。而且，这些新的化合物通过方便它们透过亲脂膜的运送而有助于这些药物的口服、透皮、鼻内、非肠道和/或眼内给药的释放。因此，在第十三方面中，本发明由下式的化合物组成其中，X是环孢多肽类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第十四方面中，本发明由下式化合物组成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是环孢多肽类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。在第十五方面，本发明由延长或改变环孢多肽类药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物其中，X是环孢多肽类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第十六方面中，本发明由延长或改变环孢多肽类药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是环孢多肽类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。如果X是环孢多肽类药物之一，其可通过不同的羟基位和环孢多肽C的苏氨酸侧链的羟基而连接在Y上。或者是，与只通过一个羟基来连接相反，特别的新的类似物可用在该位置上的一系列反应活性侧链来制备。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。本发明所用的连接基团Y将带有羟基的化合物连接在Tris(如果B是CH2O-R3)或间隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，该连接基团包括a)具有两个羧基的连接基团，其中一个羧基连接化合物，另一个羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如二羧酸或酸酐如琥珀酸酐和马来酸酐。b)具有一个羧基和一个醛基的连接基团，其中羧基连接化合物，醛基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如二羟乙酸(在还原剂如NaBH4存在下)。c)具有一个羧基和一个卤代基的连接基团，其中羧基连接化合物，卤代基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如氯乙酸。d)具有一个羧基和一个N＝C＝O基团的连接基团，其中羧基连接化合物，N＝C＝O基团连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如异氰酰基乙酸乙酯。优选的是，X是环孢多肽类药物之一，优选为环孢多肽C。还优选的是，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。上述R1、R2和R3是氢或脂肪酸的酰基。对于本领域普通技术人员来说明显的是，对于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先决条件是，R1、R2和R3中至少一个为衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的酰基，则优选它们是相同的基团。还优选的是，脂肪酸酰基具有3-18、优选10-18个碳原子。本发明还提供包括本发明第十三或第十四方面之化合物以及药物学上可接受的载体的治疗组合物。该组合物可进一步包括未缀合的环孢多肽或相关环肽类药物。该治疗组合物可通过任何本领域普通技术人员所知晓的适当的途径给药。所述途径包括口服、透皮、鼻内、非肠道和眼内给药。5、包括氨甲喋呤的叶酸盐拮抗剂，叶酸和叶酸类似物氨甲喋呤是一种抗代谢药物，是叶酸盐拮抗剂的一个例子。它的作用是通过作为叶酸还原酶的竞争性抑制剂，由此防止维生素叶酸转化为其活性形式亚叶酸，来降低新细胞的增殖。氨甲喋呤主要用于治疗癌症，也可用于降低上皮细胞的增殖以此治疗牛皮癣，而牛皮癣对其他治疗方式是没有应答的。发现低剂量的氨甲喋呤可有效地阻止类风湿关节炎的发展并能缓解其病症，机理可能是抑制了炎性细胞应答。本发明表明氨甲喋呤类药物的成员可连接在一至三个脂肪酸的酰基衍生物上。据信，此类新的化合物可改善这些药物的释放、吸收、在关节区域的持久性、半衰期和/或在CNS中的释放和分布模式。而且认为，这些新的化合物有助于这些药物的口服、透皮、鼻内、肿瘤内(intratumoural)非肠道和/或眼内给药的释放。氨甲喋呤因此，在第十七方面中，本发明由下式的化合物组成其中，X是叶酸盐拮抗剂的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第十八方面中，本发明由下式化合物组成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是叶酸盐拮抗剂的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。在第十九方面，本发明由延长或改变叶酸盐拮抗剂之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物其中，X是叶酸盐拮抗剂的一员，并通过羧基与Y相连Y是连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第二十方面中，本发明由延长或改变叶酸盐拮抗剂之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是叶酸盐拮抗剂的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。本发明所用的连接基团Y将带有羧基的化合物(如氨甲喋呤)连接在Tris(如果B是CH2O-R3)或间隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，该连接基团包括a)具有一个氨基和一个羧基的连接基团，其中氨基连接化合物，羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如氨基酸或抗生素。b)具有一个氨基和一个磺酸基的连接基团，其中氨基连接化合物，磺酸基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如2-氨基乙磺酸(牛磺酸)。c)具有一个羟基和一个羧基的连接基团，其中羟基连接化合物，羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如乙醇酸、乳酸等。d)具有一个羟基和一个磺酸基的连接基团，其中羟基连接化合物，磺酸基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)。e)具有一个羟基和一个反应性卤代基的连接基团，其中羟基连接化合物，卤代基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如2-氯乙醇。f)在带有反应性羧基的化合物与Tris(或氨基酸，如果存在的话)的氨基之间潜在的合适的连接基团的其他例子包括实例性的化合物如对羟基苯甲醛、2-氯乙酸、1，2-溴乙烷和环氧乙烷。在本发明优选的实施方案中，X是氨甲喋呤；Y不存在，或者是氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸；AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。连接可以是酰胺键或酯键，优选为氨甲喋呤之谷氨酰基上的γ-羧基。上述R1、R2和R3是氢或脂肪酸的酰基。对于本领域普通技术人员来说明显的是，对于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先决条件是，R1、R2和R3中至少一个为衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的酰基，则优选它们是相同的基团。还优选的是，脂肪酸酰基具有3-18、优选10-18个碳原子。本发明还提供包括本发明第十七或第十八方面之化合物以及药物学上可接受的载体的治疗组合物。该组合物可进一步包括未缀合的叶酸盐拮抗剂类药物。该治疗组合物可通过任何本领域普通技术人员所知晓的适当的途径给药。所述途径包括口服、透皮、鼻内、肿瘤内、非肠道、关节内和眼内给药。6、儿茶酚胺前体和儿茶酚胺多巴是儿茶酚胺的前体物，是一种重要的药理活性化合物，包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺；具有肾上腺素兴奋剂和血管加压药作用的神经递质胺。多巴和类似物(以下称为“多巴类药物”)降低帕金森氏病的失运动能症，有可能是提高了脑内的多巴胺水平。本发明表明多巴可连接在一至三个脂肪酸的酰基衍生物上。据信，此类新的化合物可改善多巴透过胃肠道和血脑屏障的释放，并提高它的半衰期。而且，这些新的化合物有助于这些药物的口服、透皮、鼻内、非肠道和/或眼内给药的释放。多巴因此，在第廿一方面中，本发明由下式的化合物组成其中，X是多巴类药物的一员，并通过羧基或氨基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第廿二方面中，本发明由下式化合物组成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是多巴类药物的一员，并通过羧基或氨基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。在第廿三方面，本发明由延长或改变多巴类药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物其中，X是多巴类药物的一员，并通过羧基或氨基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第廿四方面中，本发明由延长或改变多巴类药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是多巴类药物的一员，并通过羧基或氨基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。本发明所用的连接基团Y将带有羧基的化合物(如多巴)连接在Tris(如果B是CH2O-R3)或间隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，该连接基团包括a)具有一个氨基和一个羧基的连接基团，其中氨基连接化合物，羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如氨基酸或抗生素。b)具有一个氨基和一个磺酸基的连接基团，其中氨基连接化合物，磺酸基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如2-氨基乙磺酸(牛磺酸)。c)具有一个羟基和一个羧基的连接基团，其中羟基连接化合物，羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如乙醇酸、乳酸等。d)具有一个羟基和一个磺酸基的连接基团，其中羟基连接化合物，磺酸基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)。e)具有一个羟基和一个反应性卤代基的连接基团，其中羟基连接化合物，卤代基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如2-氯乙醇。f)在带有反应性羧基的化合物与Tris(或氨基酸，如果存在的话)的氨基之间潜在的合适的连接基团的其他例子包括实例性的化合物如对羟基苯甲醛、2-氯乙酸、1，2-溴乙烷和环氧乙烷。将带有氨基的化合物(如多巴)连接在Tris(如果B是CH2O-R3)或间隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上的连接基团的非限制性例子包括a)具有二个羧基的连接基团，其中一个羧基连接化合物，另一个羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如二羧酸或酸酐如琥珀酸酐和马来酸酐。也可使用带有二个磺酸基或二个反应性卤代基的类似化合物。b)具有一个羧基和一个磺酸基的连接基团，其中羧基连接化合物，磺酸基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)。或者是磺酸基连接化合物，羧基连接Tris或间隔氨基酸(如果存在的话)。c)具有一个羧基和一个卤代基的连接基团，其中羧基连接化合物，卤代基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如2-氯乙醇。或者是反应性卤代基连接化合物，羧基连接Tris或间隔氨基酸(如果存在的话)。d)具有一个反应性卤代基和磺酸基的连接基团，其中卤代基连接化合物，磺酸基连接Tris或氨基酸(如果存在的话)。或者是磺酸基连接化合物，反应性卤代基连接Tris或间隔氨基酸(如果存在的话)。在本发明优选的实施方案中，X是多巴；Y不存在，或者是氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸；AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。连接可以是在羧基上的酰胺键或酯键。上述R1、R2和R3是氢或脂肪酸的酰基。对于本领域普通技术人员来说明显的是，对于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先决条件是，R1、R2和R3中至少一个为衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的酰基，则优选它们是相同的基团。还优选的是，脂肪酸酰基具有3-18、优选10-18个碳原子。本发明还提供包括本发明第廿一或第廿二方面之化合物以及药物学上可接受的载体的治疗组合物。该组合物可进一步包括未缀合的多巴类药物。该治疗组合物可通过任何本领域普通技术人员所知晓的适当的途径给药。所述途径包括口服、透皮、鼻内、非肠道和眼内给药。7、包含羧酸基的烷基化剂苯丁酸氮芥是此类化合物的一个例子。该药物是双官能烷基化剂，其作为细胞毒性药物使DNA的链交联，由此防止细胞复制。目前，它已被用来治疗何杰金氏病、某些非何杰金氏淋巴瘤、白血病、卵巢和乳腺癌。本发明表明苯丁酸氮芥和类似药物可连接在一至三个脂肪酸的酰基衍生物上。据信，此类新的化合物可改善药物的释放、吸收、半衰期和/或释放模式。而且，据信这些新的化合物有助于这些药物的口服、透皮、鼻内、非肠道、肿瘤内和/或眼内给药的释放。苯丁酸氮芥因此，在第廿五方面中，本发明由下式的化合物组成其中，X是苯丁酸氮芥类药物的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第廿六方面中，本发明由下式化合物组成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是苯丁酸氮芥类药物的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。在第廿七方面，本发明由延长或改变苯丁酸氮芥类药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物其中，X是苯丁酸氮芥类药物的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第廿八方面中，本发明由延长或改变苯丁酸氮芥类药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是苯丁酸氮芥类药物的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。本发明所用的连接基团Y将带有羧基的化合物(如苯丁酸氮芥)连接在Tris(如果B是CH2O-R3)或间隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，该连接基团包括a)具有一个氨基和一个羧基的连接基团，其中氨基连接化合物，羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如氨基酸或抗生素。b)具有一个氨基和一个磺酸基的连接基团，其中氨基连接化合物，磺酸基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如2-氨基乙磺酸(牛磺酸)。c)具有一个羟基和一个羧基的连接基团，其中羟基连接化合物，羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如乙醇酸、乳酸等。d)具有一个羟基和一个磺酸基的连接基团，其中羟基连接化合物，磺酸基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)。e)具有一个羟基和一个反应性卤代基的连接基团，其中羟基连接化合物，卤代基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如2-氯乙醇。f)在带有反应性羧基的化合物与Tris(或氨基酸，如果存在的话)的氨基之间潜在的合适的连接基团的其他例子包括实例性的化合物如对羟基苯甲醛、2-氯乙酸、1，2-溴乙烷和环氧乙烷。在本发明优选的实施方案中，X是苯丁酸氮芥；Y不存在，或者是氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸；AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。连接可以是在羧基上的酰胺键或酯键。上述R1、R2和R3是氢或脂肪酸的酰基。对于本领域普通技术人员来说明显的是，对于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先决条件是，R1、R2和R3中至少一个为衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的酰基，则优选它们是相同的基团。还优选的是，脂肪酸酰基具有3-18、优选10-18个碳原子。本发明还提供包括本发明第廿五或第廿六方面之化合物以及药物学上可接受的载体的治疗组合物。该组合物可进一步包括未缀合的苯丁酸氮芥类药物。该治疗组合物可通过任何本领域普通技术人员所知晓的适当的途径给药。所述途径包括口服、透皮、鼻内、非肠道、肿瘤内和眼内给药。为更清晰地理解本发明的实质，以下将参考实施例描述优选实施方案。所用的简写AZT3′-叠氮基-3′去氧胸苷DCC1，3-二环己基碳化二亚胺DCM二氯甲烷DCUN，N′-二环己脲DIEAN，N′-二异丙基乙胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺多巴(DOPA)3-(3，4-二羟基苯基)-丙氨酸DSCN，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯EtOAc乙酸乙酯Gly甘氨酸GTP1甘氨酸-Tris-单棕榈酸酯GTP2甘氨酸-Tris-二棕榈酸酯GTP3甘氨酸-Tris-三棕榈酸酯HOSuN-羟基琥珀酰亚胺HPLC高效液相色谱17-b氢化可的松17-丁酸酯-氢化可的松MeOH甲醇Mor吗啡MTX氨甲喋呤NMR核磁共振Suc琥珀酸TBDMS特丁基二甲基甲硅烷基TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱TPTUO-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基-uronium四氟硼酸Tris2-氨基-2-羟基-甲基-1，3丙二醇TSTU0-(N-琥珀酰亚胺基)-N，N，N′，N′-四甲基-uronium四氟硼酸Z苄氧羰基分析用HPLC在Waters的HPLC仪上使用C18反向色谱柱(RadialPak)进行。系统I-用于没有脂肪酸的化合物缓冲液A-0.1％TFA水溶液缓冲液B-80％乙腈20％包含0.1％TFA的水梯度图，从30％B-100％B，5′保持到8′；流速2ml/min保留时间-RtI系统II-用于包含脂肪酸的疏水性化合物缓冲液A-50％乙腈50％包含0.1％TFA的水缓冲液B-50％乙腈50％包含0.1％TFA的THF梯度图，从20％B-100％B，5′保持到8′；流速2ml/min保留时间-RtII制备Gly-Tris标题化合物是在Parr氢化器中、在钯碳(10％)存在下，通过将Z-Gly-Tris的乙醇溶液在40pa的压力下氢化来制备的。用HPLC监测Z基团的脱除。通过过滤将催化剂除去，然后用乙醇洗涤。蒸发溶剂，得到标题化合物，产率为95％。Z-Gly-Tris的制备见Whittaker，R.G.，Hayes，P.J.和Bender，V.J.(1993)，PeptideResearch6；125以及澳大利亚专利649242。实施例1氢化可的松-Suc-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n(其中＝1、2或3)的合成I、氢化可的松-琥珀酸酯向氢化可的松(3.65g，10mmol)在乙腈(450ml)中的溶液添加琥珀酸酐(1.65g，15mmol)和DIEA(1.7ml，10mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物36小时。反应混合物的HPLC分析显示得到93％的标题化合物。蒸发除去溶剂，残留物重新溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。减压蒸除乙酸乙酯相，然后在乙醚中研磨残留物，得到4.4g白色粉末，收率为95％。RtI为5.94′。II、氢化可的松-Suc-OSu向氢化可的松-琥珀酸酯(4.0g，8.65mmol)在乙腈(120ml)中的溶液添加在30mlDMF中的DSC(4.43g，17.3mmol)和DIEA(1ml)。30分钟后形成白色沉淀物，HPLC分析表明在6.7′处形成新峰，纯度为90％。过滤沉淀物，得到4g标题化合物(HPLC分析纯度为100％)。蒸发滤液，在乙腈和乙醚中研磨残留物，进一步得到0.6g标题化合物。总收率为95％。RtI为6.7′。III、氢化可的松-Suc-Gly-Tris向氢化可的松-Suc-OSU(3.9g，7mmol)在20mlDMF中的溶液添加在20mlDMF中的Gly-Tris(1.78g，10mmol)，反应混合物在室温下搅拌。4小时后，HPLC分析表明形成标题化合物(RtI为4.98′)，收率为69％。减压蒸除溶剂，残留物重新溶解在50ml乙酸乙酯中，用100ml水洗涤。蒸发水相至20ml，用200ml乙酸乙酯萃取标题化合物(3次)，得到2.4g标题化合物，HPLC分析纯度为95％；收率为56％，RtI为4.98′。IV、氢化可的松-Suc-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n(其中＝1、2或3)向氢化可的松-Suc-Gly-Tris(2.4g，3.85mmol)在100mlDCM和10mlDMF中的溶液添加棕榈酸(2.46g，9.63mmol)和催化剂量的DMAP，然后将反应混合物冷却至0℃。通过滴液漏斗向反应混合物中添加在20mlDCM中的DCC(2.06g，10.02mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌。反应4小时后，形成标题化合物之1、2或3棕榈酸(分别为36％、29％、3.2％)的混合物。蒸除溶剂，残留物重新溶解在DCM中。滤除DCU，滤液蒸发至于。残留物重新溶解在乙腈与THF1∶1的混合物中，通过使用C18柱(40×100mm)的制备型HPLC分离混合物，得到800mg氢化可的松-Suc-Gly-Tris-单棕榈酸酯，1700mg氢化可的松-Suc-Gly-Tris-二棕榈酸酯和230mg氢化可的松-Suc-Gly-Tris-三棕榈酸酯。使用从乙酸乙酯∶石油醚(60∶40)到乙酸乙酯∶甲醇(90∶10)的梯度，在硅胶柱上进一步纯化各缀合物。实施例2合成17-丁酸酯(17-b)氢化可的松-21-Suc-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n(其中n＝1、2或3)I、17-丁酸酯(17-b)氢化可的松-21-琥珀酸酯向17-b氢化可的松(2.16g，5mmol)在乙腈(80ml)中的溶液添加琥珀酸酐(1.25g，12.5mol)和DIEA(0.34ml，5mmol)，在室温下搅拌反应混合物40小时。反应混合物的HPLC表明标题化合物的纯度最多至98％。蒸除溶剂，残留物重新溶解在乙酸乙酯中，然后用水洗涤。减压蒸除乙酸乙酯相，残留物在乙醚中研磨，得到2.6g白色粉末，收率为95％。II、17-b氢化可的松-21-Suc-OSu向17-b氢化可的松-21-琥珀酸酯(1.5g，5mmol)在乙腈(40ml)中的溶液添加在30mlDMF中的DSC(2.16g，7mmol)和DIEA(0.47ml)。HPLC表明，1小时后在室温下形成大约85％的标题化合物(HPLC分析纯度为100％)。蒸除溶剂，未进一步纯化即进行下一步。III、17-b氢化可的松-21-Suc-Gly-Tris向17-b氢化可的松-21-Suc-OSu(2.8mmol)在20mlDMF的溶液中加入在20mlDMF中的Gly-Tris(1.5g，8.4mmol)，在室温下搅拌反应混合物。5小时后形成标题化合物(RtI6.09′)，收率为80％。减压蒸除溶剂，残留物重新溶解在20ml水/乙腈50∶50中，然后用制备型HPLC纯化(WatersPrep4000，用C18柱)，得到0.75g的标题化合物。IV、17-b氢化可的松-21-Suc-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n(其中n＝1、2或3)将棕榈酸(0.57g，2.22mmol)和催化剂量的DMAP加入至17-b氢化可的松-21-Suc-Gly-Tris(0.51g，0.74mmol)在20mlDCM的溶液中，将反应混合物冷却至0℃。将在10mlDCM中的DCC(0.45g，2.22mmol)滴加至反应混合物中。反应在搅拌下于0℃进行30分钟，然后在室温下进行。2小时后，形成标题化合物之1、2或3棕榈酸酯的混合物(HPLC测定分别为7％、47％和46％)。滤除DCU，将滤液蒸发至干。残留物重新溶解在乙腈和THF1∶1的混合物中。HPLC表明，溶液包含标题化合物之比例为7∶16∶69的单∶二∶三棕榈酸酯混合物。通过使用C18柱(40×100mm)的制备型HPLC分离混合物，得到850mg17-b氢化可的松-21-Suc-Gly-Tris-三棕榈酸酯，150mg17-b氢化可的松-21-Suc-Gly-Tris-二棕榈酸酯，和120mg17-b氢化可的松-21-Suc-Gly-Tris-单棕榈酸酯。制备型HPLC纯制后，三棕榈酸酯缀合物是100％纯的，而单和二棕榈酸酯缀合物需要用硅胶色谱以乙酸乙酯∶石油醚(60∶40)到乙酸乙酯∶甲醇(90∶10)的梯度进一步纯化。HPLC分析表明，标题化合物是高纯度的，没有母体药物和其他的衍生物。实施例3吗啡-Suc-Gly-Tris-二和三棕榈酸酯的合成本发明的发明者证实，在吗啡(Mor)的C-3位上的酚羟基可以成功地通过琥珀酸(Suc)连接基团与Gly-Tris-二棕榈酸酯或Gly-Tris-三棕榈酸酯偶联，而对C-6位上的第二羟基不进行保护。Mor-Suc-Gly-Tris-二棕榈酸酯的合成涉及二个步骤，总收率为54％。I、吗啡-琥珀酸酯的制备在0℃、氮氛围下，将三乙胺(9.584ml，69.45mmol)滴加至吗啡硫酸盐(9.286g，27.78mmol)在干燥DMF中的悬浮液中。搅拌10分钟，然后在反应混合物中一部分一部分地加入琥珀酸酐(2.781g，27.78mmol)。反应用TLC(50％EtOH/H2O)和分析型HPLC(吗啡的RtI是5.06′)进行监测。反应在24-48小时内完成，沉淀出产物。沉淀物过滤，并用小体积的冷DMF和THF洗涤。1HNMR和HPLC都表明，产物对下一步反应是足够纯的(Mor-Suc6.11g，收率为57％)。预先的1HNMR表明，琥珀酰化发生在C-3位的酚羟基上。II、吗啡-Suc-Gly-Tris-二棕榈酸酯的制备常规的制备Mor-Suc-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n的方法在0℃、氮氛围下，将DCC(0.506g，2.45mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.308g，2.68mmol)加至Mor-Suc(0.806g，2.23mmol)在干燥THF(44ml)中的悬浮液中。将反应混合物缓慢热至室温，然后过夜回流。反应用HPLC(系统I)监测，活性酯Mor-Suc-OSu的保留时间为5.45分钟。在反应完全后，将混合物冷却至0℃，过滤出沉淀物，并用干燥DCM洗涤。在室温下将滤液直接加至Gly-Tris-二棕榈酸酯(1.459g，2.23mmol)中，同时剧烈搅拌。Mor-Suc-OSu的氨解用HPLC(系统II)和TLC(10％MeOH/DCM)监测。HPLC和TLC都表明，反应在过夜搅拌后完全。真空除去溶剂，残留物重新溶解在DCM中，并用水洗涤几次，直至pH为7。干燥有机相(硫酸镁)，然后蒸发，得到浅黄色的固体。粗产物用闪柱色谱(硅胶，10％MeOH/DCM)纯制，得到标题化合物(2.16g)，收率非常高(94.7％)。III、吗啡-Suc-Gly-Tris-三棕榈酸酯的制备根据上述的常规步骤，Mor-Suc(0.101g，0.26mmol)成功地与GTP3偶联，形成Mor-Suc-GTP3(0.215g)，分离的收率为65.6％。产物用氧化铝闪柱色谱纯制，洗脱液为10％MeOH/EtOAc。HPLC(系统I)证实，Mor-Suc-GTP2和Mor-Suc-GTP3都是高纯的，不含母体药物。实施例4AZT-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n(其中n＝1、2或3)的合成合成路线概述AZT与琥珀酸酐反应，形成AZT-琥珀酸。这是用DCC/HOSu法，使与Gly-Tris-单、二和三棕榈酸酯的混合物反应，该混合物是通过催化氢化Z-GTPn来制备的。用硅胶柱色谱和制备型HPLC分离最终化合物。I、AZT-琥珀酸称重AZT(1.068g，4mmol)、琥珀酸酐(0.40g，4.4mmol)和DMAP(0.015g)，然后放入装有冷凝器的25ml烧瓶中。加入DMF(10ml)，搅拌混合物5分钟，然后浸入预先加热至90℃的油浴中1.5小时，直至HPLC分析表明反应完全。真空蒸除DMF(＜40℃)，而残留物直接用于以后的反应。如果需要的话，残留物可以用硅胶色谱纯制，分离产物的收率为87％，纯度为97％。II、AZT-Suc-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n(其中n＝1、2或3)将AZT-琥珀酸(1.468g，4mmol)溶解在DCM(30ml)中，然后加入HOSu(0.552g，4.8mmol)。混合物搅拌5分钟，然后一次性加入DCC(0.988g，4.8mmol)。继续搅拌1小时，直至HPLC分析表明反应完全。反应混合物过滤，然后用DCM(35ml)洗涤不溶的DCU。在反应容器中收集滤液，然后加入GTPn(2.5g)，并搅拌过夜。反应用HPLC监测。加入多余的GTPn，直至消耗掉所有的活性OSu酯。反应混合物在真空下蒸发。用二氧化硅柱色谱纯制产物，用己烷/乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液，分离AZT-Suc-Gly-Tris-单、二和三棕榈酸酯。产物用制备型HPLC(C18柱)进一步纯制。实施例5制备环孢多肽-Suc-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n(其中n＝1、2或3)的方法一I、环孢多肽-Suc通过在三乙胺的DMF溶液存在下环孢多肽A、B、D和G与琥珀酸酐的反应，制备标题化合物。环孢多肽C的苏氨酸侧链在进行该反应之前需要保护。II、环孢多肽-Suc-Gly-Tris在DCC和HOSu存在下，通过环孢多肽-Suc与Gly-Tris的反应制备标题化合物。III、环孢多肽-Suc-Gly-Tris单、二和三棕榈酸酯在DCC存在下，通过摩尔比为1-2的环孢多肽-Suc-Gly-Tris与棕榈酸的反应制备标题化合物。用制备型HPLC或通过硅胶色谱，用有机溶剂洗脱，分离三种标题化合物。对于环孢多肽C，在纯制前去除侧链保护。制备环孢多肽-Suc-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n(其中n＝1、2或3)的方法二I、制备Suc-Gly-Tris-TriOTBDMS的苄基酯Suc-单苄基酯可以在强碱存在下，通过琥珀酸酐与苄醇的反应来制备。残留的未经修饰的羧基在DCC和HOSu存在下与Gly-Tris反应，生成Bzl-Suc-Gly-Tris。Tris的三个羟基在咪唑存在下通过与TBDMS氯化物的反应进行保护，生成标题化合物。II、环孢多肽-Suc-Gly-Tris-单、二和三棕榈酸酯在钯碳的存在下，用氢将Bzl-Suc-Gly-Tris-TriOTBDMS的苄基酯除去，产生一个未保护的羧基，该羧基可在DCC的存在下与环孢多肽(A、B、D和G；上述的侧链保护对于环孢多肽C是必须的)的羟基反应，生成一个酯键。在该化合物中，Tris的三个TBDMS保护的羟基可通过乙酸的作用而去保护，并在DCC存在下与棕榈酸反应，生成标题化合物的混合物。三个标题化合物可用制备型HPLC或通过硅胶色谱来分离。实施例6氨甲喋呤-Gly-Tris-二和三棕榈酸酯的合成合成路线概述设计的方法涉及氨甲喋呤(MTX)上谷氨酰基的脱除，其是用羧肽酶G进行酶裂解，然后用谷氨酸代之，该谷氨酸的两个羧基以选择性地被酯化(α-特丁基；γ-甲基)。甲基酯的选择性去除为连接Gly-Tris提供了位置，然后在此进行棕榈酸酯化，二棕榈酸酯衍生物(和少量的三棕榈酸酯)用二氧化硅色谱和/或萃取进行分离。I、[{(2，4-二氨基-6-喋啶基)甲基}甲基氨基]苯甲酸如在文献[J.Med.Chem.24，1450-1455(1981)]中所述，通过羧肽酶G将谷氨酸从氨甲喋呤上裂解下来，制备标题化合物。I的收率实际上是定量的。II、α-特丁基γ-甲基谷氨酸酯根据文献[JustusLiebigsAnn.Chem.646，134(1961)]，由γ-甲基L-谷氨酸酯制备标题化合物。收率变化很大，一般为30-50％。得到的化合物II为油状物，立即用于随后的偶联反应。III、α-特丁基γ-甲基氨甲喋呤根据文献[J.Med.Chem.24，1450-1455，(1981)]，从I和II制备标题化合物。收率一般为50-60％。IV、α-特丁基氨甲喋呤根据文献[J.Med.Chem.24，1450-1455，(1981)]，通过II的Ba(OH)2水解制备标题化合物。1HNMR表明，得到化合物IV一般足够纯，无需用离子交换色谱进行纯制。收率一般为75-80％。V、氨甲喋呤-α-特丁基γ-Gly-Tris在IV(100mg，0.20mmol)的DMF/乙腈(1∶1，6ml)溶液中加入HOSu(21mg，0.22mmol)，随后再加入DCC(45mg，0.22mmol)。反应混合物在室温下搅拌，并用HPLC(系统I)监测。OSu酯的制备在5小时后完成＞85％，HPLC分析表明，剩余的是IV，带有一些分解产物。加入Gly-Tris的溶液(在DMF中用10％Pd/C(1.5eq.，在3mlDMF)氢化而得)，用HPLC监测反应。反应在30-60分钟之内完成。反应混合物用水(3-5ml)稀释，静置10分钟，然后过滤掉DCU。从滤液中除去溶剂，残留物用制备型HPLC纯制，在通过冻干除去溶剂后得到亮黄色固体的标题化合物。收率为30mg-23％。在更大规模时，使用800mg的IV，V的收率为69％。HPLC表明产物的纯度大于97％。VI、氨甲喋呤-α-特丁基酯γ-Gly-Tris(棕榈酸酯)n(其中n＝2或3)在V(650mg，0.97mmol)于DCM(50ml)的悬浮液中加入足以影响溶解性的量的DMF(5-10ml)，然后加入DMAP(30mg)、棕榈酸(500mg，2eq.)和DCC(400mg，2eq.)。混合物在室温下搅拌36小时，然后用DCM(80ml)稀释，再用冰冷却10分钟。混合物过滤，滤液用0.01M的盐酸(100ml)萃取，然后再用盐水(2×100ml)萃取。在干燥(硫酸镁)和除去溶剂后，将残留物放入二氧化硅柱，随后用DCM、DCM/5％MeOH、DCM/10％MeOH洗脱，由此制得Tris和黄色带的VI二棕榈酸酯，将该黄色带洗出。合并TLC证明为纯的馏份，除去溶剂，得到亮黄色固状的标题化合物。VII、氨甲喋呤-γ-Gly-Tris-二棕榈酸酯在VI(200mg，0.17mmol)中加入TFA(5ml)。混合物在室温下搅拌20-30分钟，然后到时将溶剂蒸除。残留物在DCM(50ml)和水(50ml)之间分配，在水相中加入TEA，直至pH为大于7。此时加入乙酸，至pH到达3-4。收集有机相，用水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后除去溶剂。产物经TLC(丁醇/乙酸/水，4∶2∶1)证实为纯的，用乙醇洗涤，然后干燥，得到金色固状的标题化合物。实施例7L-DOPA-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n(其中n＝1、2或3)的合成合成路线概述对DOPA的两个酚羟基以及氨基进行保护，然后制备Z3-DOPA的活性酯。全保护化合物之活性酯的形成最好是使用TPTU，这可能是由于该化合物的位阻特性。其与Gly-Tris-二棕榈酸酯反应，生成Z3-DOPA-Gly-Tris-二棕榈酸酯。替代的合成方法是，将Z3-DOPA-Gly-Tris(通过活性酯法，从Z3-DOPA和Gly-Tris制得)棕榈酰化。对这些产物进行氢化，产生所希望的DOPA-Gly-Tris-二棕榈酸酯和DOPA-Gly-Tris-三棕榈酸酯。产率良好。I、N，O′，O′-三苄酯基-L-DOPA[Z3-DOPA]Z3-DOPA的制备方法见Felix等人，1974(J.Med.Chem.17，422-426)。标题化合物的合成方法如下将L-DOPA(7g，35.5mmol)加至1M氢氧化钠溶液(35.5ml)和水(74ml)的溶液中，该溶液在3颈烧瓶中处于氮气氛下，并已预先冷却至-10℃。剧烈搅拌该溶液，同时滴入1M氢氧化钠(100ml)以及苄酯基氯(20.2g，116.5mmol)在乙醚(100ml)中的溶液，时间为1小时，温度为-10℃。继续在-10℃下搅拌1小时，在0℃下搅拌1小时，最后在20℃下搅拌2小时。过滤收集沉淀出的钠盐，用乙醚和水洗涤，然后在乙醚和1M柠檬酸(各100ml)之间分配。乙醚层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，在真空下蒸除溶剂，得到粗的油状的标题产物(18g，收率为84.6％)。进一步用制备型HPLC(反相C18柱)纯制标题产物，得到色谱纯的标题产物，RtII为4.77′。II、Z3-DOPA-Gly-Tris-二棕榈酸酯Z3-DOPA的活性酯是用以下方法制备的于搅拌下，将TPTU(1.68g，5.62mmol)的乙腈(30ml)溶液加至Z3-DOPA(1.68g，2.8mmol)的乙腈(20ml)和DIEA(550μl，pH为8.50)溶液中。反应用HPLC监测，然后在300nm下监测。10分钟后，反应完全，在真空下除去溶剂和碱。残留物重新溶解在DCM中，再蒸发，重复上述步骤两次，以保证完全除去碱。于搅拌、氮气氛和黑暗下，将残留物在DCM(30ml)中的溶液加至GTP2(2.0g，3mmol)在DCM(15ml)中的溶液中。HPLC在260nm下的监测表明，反应在30分钟后反应完全，产生单一的产物。反应混合物用DCM(120ml)稀释，用水(3×120ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。DCM层包含希望的标题产物，该产物在HPLC中只有一个峰(RtII为8.70′)。在真空下蒸除溶剂，残留物重复用冷的乙腈洗涤，制得白色絮状沉淀，3.40g，收率为98％。HPLC、TLC和NMR光谱表明，标题产物是高纯的。在催化剂量的10％钯碳存在下，在乙醇中氢化上述产物5小时，制得L-DOPA-GTP2，RtII为8.50′，最大吸收在285nm处。收率为785mg，83.5％。HPLC分析表明，标题产物的纯度为99％，没有母体药物。III、Z3-DOPA-Gly-Tris的制备Z3-DOPA(800mg，1.33mmol)的干乙腈(10ml)溶液与TPTU(1g，3.4mmol)的乙腈(5ml)和DIEA(350μl，pH为8.3)溶液反应，活性酯的形成用系统II的HPLC在300nm处监测。反应在10分钟后完成，制得的活性酯的收率为89％，HPLC中RtII为5.19′。从DCM中重复蒸发溶剂和DIEA，得到油状残留物，将该残留物重新溶解在乙腈(15ml)中，然后滴加至Gly-Tris(1g，5.6mmol)在新蒸的、干DMF(5ml)中的溶液中，同时搅拌。反应用HPLC在300nm和260nm处监测，这表明在HPLC系统I和II中都形成标题产物(Rt分别为7.11′和3.05′)。在真空下除去溶剂，用制备型HPLC纯制标题产物，得到655mg的Z3-DOPA-Gly-Tris(收率为60.4％)。产物的结构与NMR光谱一致。IV、Z3-DOPA-Gly-Tris-二和三棕榈酸酯如上所述，Z3-DOPA-Gly-Tris(600mg，1mmol)的DCM(10ml)溶液与棕榈酸(312mg，1.22mmol)和DCC(250mg，1.2mmol)进行反应。反应后连接HPLC，添加的棕榈酸按10mg一份添加。在进一步添加40mg棕榈酸后，按1∶1的比例形成Z3-DOPA-Gly-Tris-单和二棕榈酸酯，这是由HPLC测定的。在通过过滤除去DCU后，在真空下除去溶剂，用制备型HPLC(C18柱)分离混合物。在反应进行期间，大部分产物转化为二和三棕榈酸酯的形式，将它们分离，得到260mg的二棕榈酸酯和520mg的三棕榈酸酯，HPLC追踪混合物计算出百分数(21％P2；35％P3)。在Pd/C催化剂的存在下，通过在乙醇中的氢化，得到L-DOPA-GTP2和GTP3，制得希望的标题产物。实施例8苯丁酸氮芥-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n(其中n＝1、2或3)的合成标题化合物的制备方法是制备苯丁酸氮芥的活性酯，然后使之与Gly-Tirs-单、二和三棕榈酸酯(GTPn)(它们是通过氢化Z-GTPn来制备的)的混合物反应。得到的产物用柱色谱和制备型HPLC纯制。I、苯丁酸氮芥-Gly-Tris-(棕榈酸酯)n(其中n＝1、2或3)称重苯丁酸氮芥(0.913g，3mmol)和HOSu(414mg，3.6mmol)，放入装有磁性搅拌子的50ml烧瓶中。加入DCM(15ml)，搅拌溶液5分钟。在5分钟之内加入DCC(742mg，3.6mmol)的DCM(15ml)溶液。分析型HPLC表明，反应在1小时后完全。过滤溶液，残留物用DCM(10ml)润洗。将合并的滤液收集在烧瓶中，搅拌，然后加入固态的GTPn(4g)。继续搅拌过夜，加入新的GTPn(300mg)。2小时后，HPLC证实不存在苯丁酸氮芥-OSu酯，这表明反应完全。在真空下蒸发(＜40℃)混合物。产物用硅胶色谱(使用己烷∶乙酸乙酯)和制备型HPLC纯制，产生高纯的产物。II、苯丁酸氮芥-Gly-Tris-单棕榈酸酯在0℃下，在苯丁酸氮芥(0.972g，3.2mmol)的DCM(32ml)溶液中部分地添加DCC(0.726g，3.5mmol)和HOSu(0.387g，3.3mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。在根据HPLC(系统I)监测表明反应完全后，过滤沉淀物(DCU)，用干DCM(10ml)洗涤。在滤液中部分地加入Gly-Tris-单棕榈酸酯(1.208g，2.9mmol)，同时在室温下剧烈搅拌过夜。在反应完全后，得到的混合物用DCM稀释，然后用水洗涤几次。有机相干燥(硫酸镁)，在真空下蒸发，得到粗产物。粗产物用闪柱色谱(80％乙酸乙酯/己烷，2.5％MeOH/乙酸乙酯)纯制，得到淡黄色的半固体状的标题化合物(0.950g)，收率为46.6％。III、苯丁酸氮芥-Gly-Tris-三棕榈酸酯在0℃下，在苯丁酸氮芥(0.240g，0.789mmol)的DCM(16ml)溶液中添加DCC(0.171g，0.828mmol)和DMAP(0.005g，0.039mmol)，然后加入Gly-Tris-三棕榈酸酯(0.740g，0.828mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤沉淀物，滤液用5％乙酸水溶液洗涤，然后用水洗涤三次，直至pH为7。有机相干燥(硫酸镁)，然后在真空下浓缩。粗产物用闪柱色谱(30％、40％乙酸乙酯/己烷)纯制，然后用乙酸乙酯/己烷进行重结晶，得到白色固状标题化合物(0.45g)，收率为48.2％。实施例9氢化可的松和氢化可的松脂肪酸缀合物在UVB模型中的抗炎作用所用的药物氢化可的松购自SigmaChemicals(LotNo.13H0525.H-4001)。氢化可的松-Suc-GTP2、氢化可的松-Suc-GTP3和17b氢化可的松Suc-GTP3是如上所合成的。UVB红斑测定事先未暴露于UVB的i/bSkh-1种无毛白化体雌性小鼠用于所有的实验中。平均鼠龄为12周。将小鼠以每组3只(平均重量为30g)装入盒中。用带有UVB管的FS40光源诱导红斑的形成(发炎)。小鼠暴露于UVB中15分钟，相当于2MED(最小红斑剂量)的照射。对被照射的小鼠进行后照射(post-irradiation)处理，或是在UVB照射的前几天进行预处理，其方法是用Gilson吸移管将100μl在载体乙醇中的氢化可的松、氢化可的松-Suc-GTP2、或氢化可的松-Suc-GTP3均匀地分散在小鼠的背部。小鼠放置24小时，然后用手持测微计测量皮肤皱褶。实验作为研究的初始部分，首先检查氢化可的松对UVB诱导的炎症的作用。用2MED的UVB照射一组Skh-1小鼠，然后局部涂覆氢化可的松乙醇溶液。24小时后测定净皮肤皱褶厚度的增加(NSFT)。浓度曲线确定对2MEDUVB照射进行最佳抗炎防护所需的氢化可的松的最适剂量。0.5mg/小鼠的剂量对红斑和水肿的防护几乎是100％。该方法用在随后的检查氢化可的松缀合物之作用的实验中。氢化可的松-琥珀酸酯脂肪酸缀合物以及它们对UVB诱导的水肿的防护检查长期局部涂覆氢化可的松-琥珀酸酯脂肪酸缀合物。使用0.5和1(w/v)％(分别相当于0.5mg和1.0mg/小鼠)浓度的氢化可的松。结果如下。测试的缀合物在UV照射前5和3天涂覆。在0天时，在UV照射后涂覆缀合物，以避免UV吸收的可能性(sunscreen效应)。0.5mg/小鼠实验的结果见表1。表10.5mg/小鼠之氢化可的松和缀合物(HC-Suc-GTP2和GTP3以及17-b-HC-Suc-GTP3)的平均净皮肤皱褶厚度(10-2mm)测量值*0.5mg相应于HC的浓度结果三种形式的氢化可的松-琥珀酸酯缀合物，氢化可的松-Suc-Gly-Tris-二棕榈酸酯(HC-Suc-GTP2)、氢化可的松-Suc-Gly-Tris-三棕榈酸酯(HC-Suc-GTP3)以及17-b-HC-Suc-GTP3，在UVB照射后的第0天，将它们涂覆时，它们预防UVB诱导的水肿的活性相当于氢化可的松活性的50％。还观察到，在UVB照射的前3天将缀合物涂覆在小鼠皮肤上，两种缀合物都有预防作用，其中一个看起来比氢化可的松略好一些。对缀合物的应答有一个平缓(延迟)，这表明改变了释放模式。在1mg/小鼠的较高浓度时，氢化可的松缀合物在第3天的预防作用在所有的测试化合物中都增强(表2)。氢化可的松缀合物的作用仍有延迟，表明更持续、更平稳的释放模式。表21(w/v)％之氢化可的松和缀合物的平均净皮肤皱褶厚度测量值*0.5mg相应于HC的浓度结论在小鼠UVB炎症模型中确定了氢化可的松-琥珀酸酯脂肪酸缀合物的效用。总的生物学发现是，合成的氢化可的松脂肪酸缀合物的形式在预防UVB诱导的红斑和水肿之生物作用上与氢化可的松相似。重要的是，脂肪酸缀合物向表皮释放的模式似乎已发生改变，这为第0天时的全部活性延迟所证实。结果表明，对于氢化可的松，使用脂肪酸缀合物分子在提高透皮释放的区域化作用上是有利的。如此之改变的释放模式还降低了在长时间使用氢化可的松时H-P-A轴向下调节所带来的副作用。实施例10接触性超敏反应试验试验所用方法见“CurrentProtocolsinImmunology”(Voll，Section4.2，EdsColigan等人，(1991)NIH)。致敏剂为噁唑酮。该方法简述如下UVB照射。用单FL40SEUVB荧光管(Oliphant)在反射batten中照射小鼠，提供的照射在目标距离用带有UVB检测仪的InternationalLightIL1700辐射计测定为2.6×104W/cm2UVB，所述检测仪的灵敏度在250-315nm。小鼠接受0.1179J/cm2UVB照射，构成一个如前所确定的最小红斑剂量(MED)，每个小鼠连续照射3天，照射时小鼠为自由的，并将笼盖打开。累积剂量导致中等的、未起水泡的红斑。用弹簧测微计(Mercer，St.Albans，UK)在第一次UVB照射后的第24小时，即第三次UVB照射之前，发现此时的反应最大，测量中背部皮肤皱褶厚度，由此定量红斑，作为此反应的水肿组成部分。系统的接触性超敏反应的诱发。在第1、2和3天的相同时间，在小鼠背部照射1MEDUVB(或没有UVB照射)。在第8和9天，通过在腹部皮肤局部涂覆0.1ml的3(w/v)％新制备噁唑酮(SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)乙醇溶液，使小鼠(照射的和未照射的)致敏。在第15天，使用弹簧测微计测量已预先感染之耳部的厚度，然后通过在各耳郭的表面上涂覆5μl新制备噁唑酮乙醇溶液使小鼠感染。在16-24小时重复测量耳厚，并记录下最大的耳厚。计算各处理组中平均预感染和平均后感染的耳厚之间的差，作为净耳肿。用Student’s检验，估算处理组之间的净耳肿差异的统计学显著性。在后UVB照射的10分钟之内，在小鼠上涂覆载体、0.5mg/小鼠HC、0.5mg/小鼠HC-Suc-GTP2、1mg/小鼠17-bHC-Suc-GTP3或17-bHC。使用了总共3MED的未遮蔽UVB。(表3)表3接触性超敏反应结果结果所有测试样品表明了对UVB诱发的免疫抑制(其是通过对致敏剂系统应答而产生的耳厚增加来表现的)之预防作用。这似乎表明母体药物或缀合物之间在改变UVB引起的免疫抑制的能力上没有差异。但重要的是，缀合物在产生系统应答上的活性与母体药物是一样的。实施例11AZT测定AZT和AZT-脂肪酸缀合物的生物活性细胞毒性和抗HIV活性。I、细胞毒性用JURKAT(急性T细胞人白血病)和外周血单核细胞(PBMC)，在体外测试AZT和AZT-脂肪酸缀合物(AZT-Suc-GTP1、P2和P3)的细胞毒性。细胞与药物一起温育，然后通过比色增殖测试测定存活性。方法a)细胞培养条件将JURKAT细胞接种在96孔板中，密度为1.6×104细胞/200μl全RPMI1640培养基±药物，然后培养64小时。通过在Ficoll-Paque(Pharmacia)上的离心，从三位健康的捐献者上分离人外周血单核细胞(PBMC)。将细胞接种在96孔板中，密度为2×105细胞/200μl全RPMI培养基±药物，然后培养40小时。b)药物释放将药物溶解在乙醇中，然后加至培养基中。培养基中乙醇的最终浓度不超过1(v/v)％。c)存活性测定使用Promega的MTS测定法(CellTiter96TM含水非放射性细胞增殖试验(AqueousNon-RadioactiveCellProliferationAssay))确定存活性。将试剂(40μl)加至各孔中，然后在1-4小时后测定在490nm处的吸收值。比较药物与不含药物的培养基(100％存活)对细胞存活性的作用。不含细胞的孔(0％存活)作为背景吸收度的对照。至少测定3个孔的浓度。通过线性回归计算相对对照细胞的细胞生长的50％抑制(IC50)所需的浓度。结果AZT-Suc-GTP1的细胞毒性比母药高40倍(表4)。缀合物对PBMC的细胞毒性也比AZT高。表4AZT和AZT-Suc-GTP1对PBMC和JURKAT细胞的的细胞毒性II、抗HIV活性另外还测试了AZT-Suc-GTP1和AZT-Suc-GTP2的抗HIV活性。感染细胞与化合物一起温育5天。化合物溶解在DMSO中，然后使用稀释5倍的。测定以下参数融合的形成、病毒抗原gp120的产生、细胞存活数。在未感染的细胞中测定了细胞毒性。使用以下两个细胞系感染HIV-IMN的C8166(人T-类成淋巴细胞(lymphoblastoidcell))感染HIV-IU4550的JM(半成熟的来自类成淋巴细胞白血病的人T-细胞)AZT对于JM细胞的活性非常差，这可能是因为磷酰化不足，所以只是用来证实化合物的作用模式。结果表5AZT-Suc-GTP1、AZT-Suc-GTP2、AZT和ddI对JM和C8166细胞之细胞生长和HIV感染(Aggp120的产生)的作用EC50＝在感染的细胞培养基中Aggp120减少50％时的浓度IC50＝细胞生长降低50％时的药物浓度AZT-Suc-GTP1缀合物对两个细胞系的细胞毒性都是AZT的50倍(表5)，这与PMBC和JURKAT(表4)中的发现一致。P2缀合物的细胞毒性在JM和C8166细胞中都观察到(比AZT高25倍)。表6AZT和缀合物的EC50之比(表5的数据在JM细胞系中的病毒对AZT-Suc-GTP1更为敏感，比AZT高12.5倍(表6)对病毒毒性的增加没有反映在HIV感染模型中融合的形成或感染细胞生长模式；该作用只在检测抗原时被观察到。JM细胞系不能象C8166细胞那样代谢AZT，但可以通过P1缀合物更多地释放AZT，使得在细胞中形成高浓度的三磷酸酯。讨论对于PBMC、JURKAT、C8166和JM细胞，AZT-Suc-GTP1的细胞毒性比AZT要大，这表明细胞吸收增加。细胞激酶将AZT转化为AZT-三磷酸酯，它抑制了HIV的反转录酶(RT)，而且以高出100倍的浓度抑制细胞α-DNA聚合酶。看来缀合物增加了细胞吸收，由此也增加了细胞毒性(表5)。在感染的JM细胞中，AZT-Suc-GTP1在降低由HIV产生的Aggp120上更为有力，但是因为该化合物细胞毒性的原因，细胞没有恢复并正常地生长。这些都是非常正面的结果，而且与缀合物被细胞吸收并代谢以释放AZT产生通常方式的作用相一致。它们的细胞毒性(如果是靶向的，这是非常有益的)，虽然超过未经修饰的AZT，但在足够低的水平时是可以使用的。这些发现也说明了目前AZT治疗中的一些主要限制，即快速清除、差的生物利用度、以及向淋巴系统的释放差，而淋巴系统是病毒载体的主要地点。在此引用Charman和Porter的话(1996AdvancedDrugDeliveryReviewsinpress)“与亲脂性前体药物有关的主要机会在于(i)在口服后绕过肝脏的首过代谢，以及(ii)药物向淋巴系统的靶向”。另外，亲脂性前体药物如本发明的AZT-Suc-GTP1应具有持续释放模型的作用。这些特征应使降低副作用所需的AZT总剂量下降，尽管与AZT相比缀合物的细胞毒性一般更高一些。实施例12苯丁酸氮芥在体外用JURKAT细胞(急性T细胞人白血病)测试了苯丁酸氮芥和苯丁酸氮芥脂肪酸缀合物(CGTP1、P2和P3)的细胞毒性。细胞与药物一起温育，然后通过比色增殖测试测定存活性。还测试了对其他细胞系(PC3人前列腺癌细胞、B16鼠黑素瘤细胞和人外周血单核细胞)的细胞毒性。方法a)细胞培养条件将JURKAT细胞接种在96孔板中，密度为1.6×104细胞/200μl全RPMI培养基±药物，然后培养64小时。将在75cm2烧瓶中1∶3分裂的融合PC3细胞接种在96孔板中，在全RPMI培养基中培养48小时。除去培养基，然后在孔中加入全RPMI培养基±药物。细胞进一步培养72小时。将在75cm2烧瓶中1∶8分裂的融合B16细胞接种在96孔板中，在全EMEM培养基中培养48小时。除去培养基，然后在孔中加入全EMEM培养基±药物。细胞进一步培养48小时。通过在Ficoll-Paque(Pharmacia)上的离心，从三位健康的捐献者上分离人外周血单核细胞(PMBC)。将细胞接种在96孔板中，密度为2×105细胞/200μl全RPMI培养基±药物，然后培养40小时。b)药物释放测试两种释放类型i)乙醇。将药物溶解在乙醇中，然后加至培养基中。培养基中乙醇的最终浓度不超过1(v/v)％。该释放用于JURKAT、PMBC、PC3和B16细胞类型的实验。ii)板的涂覆。将药物溶解在乙醇中，然后将等分液(最多至40μl)加至90(v/v)％异丙醇中。再将溶液(50μl)加至96孔板的孔中，在37℃下加热除去溶剂。加入培养基±细胞。该释放用于JURKAT细胞的一些实验。c)存活性测定使用Promega的MTS测定法(CellTiter96TM含水非放射性细胞增殖试验)确定存活性。将试剂(40μl)加至各孔中，然后在1-4小时后测定在490nm处的吸收值。比较药物与不含药物的培养基(100％存活)对细胞存活性的作用。不含细胞的孔(0％存活)作为背景吸收度的对照。至少测定3个孔的浓度。通过线性回归计算相对于对照细胞的细胞生长的50％抑制(IC50)所需的浓度。结果a)细胞毒性对所有的测试细胞，CGTP1的细胞毒性都比苯丁酸氮芥高(表7)表7在不同细胞类型中导致对照细胞的细胞生长50％抑制所需的苯丁酸氮芥和CGTP1的浓度(IC50)()＝PBMC分离的捐献者的数量在JURKAT细胞中观察到活性增加15倍。CGTP1对正常细胞(PBMC)毒性的增加不是非常大(约为5倍)。JURKAT细胞似乎比PBMC更耐苯丁酸氮芥。CGTP1对两种细胞类型的细胞毒性处于相似的浓度。CGTP1缀合物对PC3和B16细胞类型的更大。对JURKAT细胞的毒性，CGTP1比苯丁酸氮芥和CGTP1之等摩尔混合物更大。CGTP1没有活性。这表明苯丁酸氮芥向GTP1的缀合对于观察到的细胞毒性的增加是必须的(表7、8、9)。b)载体的作用在研究剂量范围内，两种载体(乙醇和异丙醇)对细胞都是没有毒性的。通过涂覆板的化合物释放增加了苯丁酸氮芥和CGTP1的IC50值(表8)，但是该释放方法检测到了CGTP2和CGTP3的活性(表9)，而在将这些化合物释放至乙醇中的培养基时，没有观察到该结果。该作用可能是由于降低了P2和P3缀合物在体外测试时在水中的溶解度。表8通过板的涂覆和向培养基中添加乙醇溶液向JURKAT细胞释放的苯丁酸氮芥和CGTP1的IC50值的比较</tables>表9</tables>讨论在各种细胞类型中，苯丁酸氮芥P1缀合物的生物活性都增加了。CGTP2和CGTP3对JURKAT细胞的细胞毒性也有提高。实施例13吗啡使用小鼠测定吗啡(Mo)和脂肪酸缀合物在抗伤害感受性(antinociceptive)测试中的生物活性。方法在实验中使用Quackenbush种小鼠(雄性，5周龄，约30g活重)。在实验前和实验期间，对动物不限制食物和饮水。将动物分成多个组，每组12只，并单独称重。计算每组的平均重量。然后将小鼠放置在加热至50℃的金属块上，测量动物表现出不舒适时的试剂(基线反应，对照)。给小鼠腹膜内注射(ip)各种剂量的吗啡或吗啡-脂肪酸缀合物。吗啡是其水溶液，吗啡-脂肪酸缀合物是包含10％甘油单油酸酯、21％Miglyol、6％乙醇、24％Tween80(33％)和39％水组成的乳液。将0.2ml的合适溶液ip注射至各小鼠中。在注射后的不同时间测定在热板上的反应。在各实验中，测定3个剂量的吗啡和吗啡-脂肪酸缀合物和2个时间点。每种处理用单独一只小鼠，整个实验重复至少3次。摄下所有动物的反应，在一些情况下，让不知道小鼠接受何种处理的独立人员评价小鼠的行为举止。请独立人员根据以下要点给小鼠打分0＝小鼠焦虑不安，痛苦1＝中等的不适2＝没有焦虑不安或不适，仍较机敏3＝平静、温顺，根本没有焦虑平均独立人员的结果。还估测小鼠在处理后的协调性，其方法是将小鼠放置在转速为1.6rpm的Rotor-Rod上。估测动物呆在旋转棒上的能力。结果实验1吗啡和吗啡-Suc-GTP2(5、10和20mg吗啡/kg)在注射后1和4小时时对小鼠的作用重复4次该实验，并通过分析方差来分析结果。在不同剂量的检测药物之间没有显著差异。但是，如果将不同剂量的药物的结果汇集在一起，将能发现差异(表10)。表10在ip注射吗啡或吗啡-Suc-GTP2后1和4小时小鼠的反应和行为得分。所示结果是平均值±SEM，每组有12只小鼠结果是通过分析方差来分析的。时间反应的p＝0.13；行为得分的p＝0.11。时间反应和行为得分的数据表明，吗啡-Suc-GTP2比未缀合的吗啡具有更持久的止痛作用。也对用吗啡-Suc-GTP2处理的小鼠进行了协调性测试。在注射后1和4小时后，它们仍能呆在旋转棒上，与吗啡处理的动物一样。这表明吗啡-Suc-GTP2没有影响测试动物的协调性，而且产生了真正的止痛作用。实验2在5mgMo/kg时，吗啡和吗啡-Suc-GTP2活性的持续时间吗啡由吗啡-Suc-GTP2中缓慢释放表明在注射后1小时几乎没有活性，但在注射后的4和6小时活性增加(表11)。吗啡在1小时时显示最大的活性，但随时间而降低。表11在ip注射吗啡或吗啡-Suc-GTP2(5mgMo/kg)后1和4小时小鼠的平均时间反应(n)＝重复次数实验3吗啡和Mo-Suc-GTP3(1和10mgMo/kg)在注射4和6小时后对小鼠的作用Mo-Suc-GTP3也表现出比吗啡更持久的作用(表12)。表12在ip注射吗啡和Mo-Suc-GTP3(1和10mgMo/kg)后4和6小时小鼠的平均时间反应所示结果是平均时间反应(秒)，而且重复4次该实验。各平均值的标准差＝±2.86。讨论吗啡与GTP2的缀合物具有止痛活性，而且不影响小鼠的总活动性能。吗啡-GTP2具有缓释模式，且比现有药物吗啡具有更为持久的止痛作用。Mo-Suc-GTP3具有相似的作用。实施例14L-DOPA在帕金森氏病的动物模型中测试L-DOPA和L-DOPA-GTP2的生物活性，帕金森氏病是由脑中神经递质多巴胺浓度低下导致的。小鼠用利血平进行预处理，该药物可耗竭多巴胺，并导致动物的紧张症。测定L-DOPA和L-DOPA-GTP2逆转上述病症的能力。方法在实验中使用Quackenbush种小鼠(雄性，5周龄，约30g活重)。在实验前和实验期间，对动物不限制食物和饮水。给小鼠腹膜内注射(ip)利血平(5mg/kg)，4小时后测试紧张症。如果小鼠能在直径为4.5cm的塞子上保持5分钟，将可判断其是紧张症的。然后给紧张症的动物ip注射L-DOPA或L-DOPA-GTP2并观察，这些药物在使用前方悬浮于Miglyol(200-400ul/小鼠)。结果实验1L-DOPA的抗利血平活性在向紧张症小鼠给药L-DOPA后，如果所给剂量为364mg/kg或更高，所有动物都变得活跃(表13)。活跃性比正常小鼠高。动物表现急跳的步态，而且有L-DOPA产生的毒性作用，如直立、流涎和蹦跳。表13L-DOPA的抗利血平活性-＝仍有紧张症；+＝非常活跃</tables>实验2L-DOPA和L-DOPA-GTP2的抗利血平活性如在实验1中所观察到的，L-DOPA使紧张症小鼠变得非常活跃(表14)。只接受miglyol和低剂量的L-DOPA-GTP2(9.1和91mgDOPA/kg)的小鼠没有恢复。接受高剂量L-DOPA-GTP2(364和637mgDOPA/kg)的小鼠在给药后的7和5小时分别显示出恢复的信号。这些动物移动缓慢，而且是间歇性的，但没有显示出高的活性水平和用L-DOPA处理时导致的毒性作用。这些结果表明，L-DOPA-GTP2具有在紧张症小鼠脑中形成多巴胺的能力。反应发生的时间以及反应的性质(在5-8小时的缓慢移动对在20分钟时的过度活跃小鼠)，说明其缓慢释放。表14L-DOPA和L-DOPA-GTP2的抗利血平活性-＝没有反应；+＝非常活跃；M＝移动缓慢(n)＝处理动物的数目讨论在小鼠中，L-DOPA-GTP2具有逆转利血平诱导的紧张症之能力。在给药后显示出缓慢释放的作用，而在L-DOPA中可见的毒性未观察到。实施例15肿瘤细胞毒性模型测试氨甲喋呤和苯丁酸氮芥以及它们的脂肪酸缀合物方法将C57黑鼠分组，首先皮下注射2×105B16黑素瘤细胞。细胞悬浮于没有血清的MEM中。将腹部切开，注射100μl细胞+MEM。在注射后的8-10天，在注射点出可见生长的B16肿瘤斑点。用测微计测量肿瘤，并在注射药物(8-10天)之前照相。将细胞毒性药物和它们的脂肪酸缀合物溶解在或悬浮于4∶1豆油∶油酸乙酯中。将10mg/ml或20mg/ml母体药物或脂肪酸缀合物的溶液制成与母体药物相同的摩尔浓度，然后以0.5mg或1mg的剂量注射到与肿瘤相同的区域中。对肿瘤进行拍照、测量并每2-3天重新注射。肿瘤生长速率见表15，药物以及药物缀合物作用的数理统计分析见表16。表15在C57小鼠中药物和药物缀合物对B16肿瘤大小(mm3)的作用</tables>**MTX＝氨甲喋呤Chlor或(C)＝苯丁酸氮芥**GTP2＝Gly-Tris-二棕榈酸酯**/1-/8表示单个小鼠的数目，如CGTP2/4＝CGTP2的小鼠数为4。表16C57小鼠中B16肿瘤大小的平均值和标准差。在各测量日期的数值相对于最初尺寸的变化进行调整。单位是数理统计学修正的肿瘤尺寸；括号内的数字是SD。所有结果的显著差异在95％的水平，只有MTX与对照组没有显著差异。所有其他的药物都与对照组是显著差异的，但相互之间不是。结果表明1、在载体与氨甲喋呤(MTX)处理的小鼠之间没有显著差异。2、在两个不同浓度时，在载体/MTX和MTXGTP2缀合物之间存在显著差异，但是在两个缀合物组中没有差异。3、在载体和苯丁酸氮芥、CGTP2(0.5mg)和CGTP2(1.0mg)组之间存在显著差异。4、在苯丁酸氮芥组和两个缀合物组或这些组之间没有差异。5、在苯丁酸氮芥测试组(7只小鼠中有3只死亡)观察到高毒性；在其他测试组中没有观察到毒性。6、虽然与苯丁酸氮芥相比，苯丁酸氮芥缀合物的细胞毒性并不是明显有利的，但缀合物的更低毒性对治疗是有利的。结论本发明已经表明，如果通过添加一至三个脂肪酸酰基衍生物来修饰非甾体抗炎药，它们与未经修饰的母体药物相比在透皮给药时具有更长的活性(见国际专利申请No.PCT/AU94/00440，此专利的内容在此引入作为参考)。本发明还表明，如果以类似的方式来修饰其他的治疗药物，这些药物在生物上是积极的，而且与未经修饰的药物相比活性改变。可以理解的是，本领域技术人员在不偏离本发明实质或范围下，对以上具体实施方案所描述的本发明进行诸多改动和/或改进。因此，本发明的实施方案只是说明性的而非限制性的。权利要求1.一种如下式的化合物其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。2.如权利要求1的化合物，其中，X是氢化可的松或可的松。3.如权利要求1或2的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接则通过21位的羟基。4.一种如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。5.如权利要求4的化合物，其中，X是氢化可的松或可的松。6.如权利要求4或5的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接则通过21位的羟基。7.延长或改变皮甾酮类激素或药物的活性的方法，其包括给药下式的化合物其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。8.如权利要求7的方法，其中，X是氢化可的松或可的松。9.如权利要求7或8的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接则通过21位的羟基。10.延长或改变皮甾酮类激素或药物的活性的方法，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。11.如权利要求10的方法，其中，X是氢化可的松或可的松。12.如权利要求10或11的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接则通过21位的羟基。13.一种如下式的化合物其中，X是吗啡类药物的一员，并通过3或6位上羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。14.如权利要求13的化合物，其中，X是在3或6位经修饰的吗啡，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。15.一种如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是吗啡类药物的一员，并通过3或6位上的羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。16.如权利要求15的化合物，其中，X是在3或6位经修饰的吗啡，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。17.延长或改变吗啡类药物的活性的方法，其包括给药下式的化合物其中，X是吗啡类药物的一员，并通过3或6位上的羟基与Y相连Y是连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。18.如权利要求17的方法，其中，X是在3或6位经修饰的吗啡，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。19.延长或改变吗啡类药物的活性的方法，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是吗啡类药物的一员，并通过3或6位上的羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。20.如权利要求20的方法，其中，X是在3或6位经修饰的吗啡，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。21.一种如下式的化合物其中，X是抗病毒核苷类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。22.如权利要求21的化合物，其中，X是AZT。23.如权利要求21或22的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。24.一种如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是抗病毒核苷类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。25.如权利要求24的化合物，其中，X是AZT。26.如权利要求24或25的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。27.延长或改变抗病毒核苷药物的活性的方法，其包括给药下式的化合物其中，X是抗病毒核苷类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。28.如权利要求27的方法，其中，X是AZT。29.如权利要求27或28的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。30.延长或改变抗病毒核苷类药物的活性的方法，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是抗病毒核苷药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。31.如权利要求30的方法，其中，X是AZT。32.如权利要求30或31的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。33.一种下式的化合物其中，X是环孢多肽类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。34.如权利要求33的化合物，其中，X是环孢多肽C。35.如权利要求33或34的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。36.一种如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是环孢多肽类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。37.如权利要求36的化合物，其中，X是环孢多肽C。38.如权利要求36或37的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。39.延长或改变环孢多肽类药物的活性的方法，其包括给药下式的化合物其中，X是环孢多肽类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。40.如权利要求39的方法，其中，X是环孢多肽C。41.如权利要求39或40的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。42.延长或改变环孢多肽类药物的活性的方法，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是环孢多肽类药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。43.如权利要求42的方法，其中，X是环孢多肽C。44.如权利要求43或43的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。45.一种如下式的化合物其中，X是叶酸盐拮抗剂的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。46.如权利要求45的化合物，其中，X是氨甲喋呤，Y为不存在，或是氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接优选为氨甲喋呤之谷氨酰基上的γ-羧基上的酰胺键或酯键。47.一种如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是叶酸盐拮抗剂的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。48.如权利要求47的化合物，其中，X是氨甲喋呤，Y为不存在，或是氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接优选为氨甲喋呤之谷氨酰基上的γ-羧基上的酰胺键或酯键。49.延长或改变叶酸盐拮抗剂的活性的方法，其包括给药下式的化合物其中，X是叶酸盐拮抗剂的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。50.如权利要求49的方法，其中，X是氨甲喋呤，Y为不存在，或是氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接优选为氨甲喋呤之谷氨酰基上的γ-羧基上的酰胺键或酯键。51.延长或改变叶酸盐拮抗剂之一的活性的方法，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是叶酸盐拮抗剂的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。52.如权利要求51的方法，其中，X是氨甲喋呤，Y为不存在，或是氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接优选为氨甲喋呤之谷氨酰基上的γ-羧基上的酰胺键或酯键。53.一种如下式的化合物其中，X是多巴类药物的一员，并通过羧基或氨基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。54.如权利要求53的化合物，其中，X是多巴，Y为不存在，或为氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接为羧基上的酰胺键或酯键。55.一种如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是多巴类药物的一员，并通过羧基或氨基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。56.如权利要求55的化合物，其中，X是多巴，Y为不存在，或为氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接为羧基上的酰胺键或酯键。57.延长或改变多巴类药物的活性的方法，其包括给药下式的化合物其中，X是多巴类药物的一员，并通过羧基或氨基与Y相连Y是任选的连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。58.如权利要求57的方法，其中，X是多巴，Y为不存在，或为氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接为羧基上的酰胺键或酯键。59.延长或改变多巴类药物之一的活性的方法，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是多巴类药物的一员，并通过羧基或氨基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。60.如权利要求59的方法，其中，X是多巴，Y为不存在，或为氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接为羧基上的酰胺键或酯键。61.一种如下式的化合物其中，X是苯丁酸氮芥类药物的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。62.如权利要求61的化合物，其中，X是苯丁酸氮芥，Y为不存在，或为氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接为羧基上的酰胺键或酯键。63.一种如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是苯丁酸氮芥类药物的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。64.如权利要求63的化合物，其中，X是苯丁酸氮芥，Y为不存在，或为氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接为羧基上的酰胺键或酯键。65.延长或改变苯丁酸氮芥类药物的活性的方法，其包括给药下式的化合物其中，X是苯丁酸氮芥类药物的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。66.如权利要求65的方法，其中，X是苯丁酸氮芥，Y为不存在，或为氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接为羧基上的酰胺键或酯键。67.延长或改变苯丁酸氮芥类药物的活性的方法，其包括给药下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是苯丁酸氮芥类药物的一员，并通过羧基与Y相连Y是任选的间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。68.如权利要求67的方法，其中，X是苯丁酸氮芥，Y为不存在，或为氨基酸、乙醇酸、3-羟基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接为羧基上的酰胺键或酯键。全文摘要本发明涉及一系列缀合在一至三个衍生于脂肪酸之酰基上的治疗化合物。这些治疗化合物选自:1、皮甾酮类药物;2、类阿片药物以及类阿片拮抗剂;3、抗病毒核苷,如AZT;4、环孢多肽以及相关的环肽类药物;5、包括氨甲喋呤的叶酸盐拮抗剂,叶酸和叶酸类似物;6、儿茶酚胺前体,如多巴和多巴胺,以及儿茶酚胺,如肾上腺素、去甲肾上腺素和衍生物;7、包含羧酸基的烷基化剂,如苯丁酸氮芥和苯丙氨酸氮芥。这些治疗化合物通过连接基团而缀合在脂肪酸上,所述连接基团包括tromethamine或乙醇胺衍生物。具体而言,本发明涉及通过将上述治疗化合物缀合至一至三个脂肪酸的酰基衍生物上来改变它们的药代动力学分布和释放模式。文档编号C07C237/20GK1178535SQ96192543公开日1998年4月8日申请日期1996年1月15日优先权日1996年1月15日发明者罗伯特·乔治·惠特克,维罗尼卡·朱迪斯·本德尔,韦恩·杰拉德·赖利,米诺·穆加达姆申请人:联邦科学技术研究组织