专利名称：制备鬼臼亚乙苷的方法
技术领域：
本发明涉及制备广泛用作抗癌剂的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素-β-D-亚乙基葡糖苷(下文中称为鬼臼亚乙苷)及其中鬼臼亚乙苷的官能团被保护的鬼臼亚乙苷衍生物的方法。
EP 0394908A1和EP 0162701B1公开了一种制备式(3)带有被保护官能团的鬼臼亚乙苷的方法
其中R1和R2每一个是羟基的保护基，该方法包括，在存在作为催化剂的三氟化硼二烷基醚配合物的条件下，将式(1)的被保护的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素与式(2)的被保护的葡萄糖衍生物反应
其中，R1和R2如前述定义。在该反应中，象二氯甲烷或氯仿这样的卤素型溶剂用作反应的优选溶剂。EP 0394907A1公开了该反应也可以在除二氯甲烷之外的溶剂中进行，这些溶剂例如有乙酸乙酯、乙醚、丙酮、乙腈等。但是，在EP 0394907A1中的实施例中仅使用了二氯乙烷。
近年来，往往希望在化学反应中使用非卤素型溶剂代替卤素型溶剂，其原因在于卤素型溶剂有引起人类患癌症的危险和对环境的有害影响。尽管有这种需要，但制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的任何已知反应实际上在反应中都不采用非卤素型溶剂，其原因是该反应遇到一些问题反应中所用催化剂失活，起始化合物或反应产物受到非卤素型溶剂的不利影响以及这些溶剂的溶解度低。此外，本发明人的研究表明，当反应在与卤素型溶剂常规用量相同的量的非卤素型溶剂中进行时，与所需的式(3)鬼臼亚乙苷的β-葡糖苷同时副产出大量的式(1)被保护4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素的二聚物和式(3)鬼臼亚乙苷的α-葡糖苷。副产的二聚物和α-葡糖苷降低目的产物的产率和产生的鬼臼亚乙苷的质量。所以希望尽可能减少这些副产物的生成。
本发明人已经深入研究了在代替常规卤素型溶剂的非卤素型溶剂中的、各种条件下的反应情况。结果发现，当把非卤素型溶剂的量、特别是非卤素型脂族溶剂的量降低到不高于常规用于该反应的卤素型溶剂的量的一半时，可以明显防止被保护4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素的二聚物的形成。同样发现，当非卤素型脂族溶剂和非卤素型芳族溶剂在反应中用作混合溶剂时，该混合物是用于防止二聚物形成的极佳反应溶剂。还发现，醚在反应体系中的共存可以显著防止形成不希望有的α-葡糖苷。本发明就是基于这些发现而得以完成的。
也就是说，本发明的第一个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，该方法包括，在存在有每1重量份的式(1)鬼臼亚乙苷衍生物0.1～7倍体积份的非卤素型脂族溶剂以及存在脱水缩合催化剂的条件下，将式(1)的被保护的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素与式(2)的被保护的葡萄糖衍生物反应
其中，式(1)中R1是羟基的保护基，式(2)中R2是非卤素型有机溶剂中羟基用保护基，得到式(3)的被保护的鬼臼亚乙苷
其中，R1和R2如前述定义，以及可选择地从被保护的鬼臼亚乙苷上除去保护基。
本发明的第二个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中一种醚共存于反应体系中。
本发明的第三个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中把三氟化硼二低级烷基醚配合物或三(C1-C4烷基)甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯用作催化剂。
本发明的第四个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中的醚是含有1～5个醚基和2～6个带1～6个碳原子的直链或环状烃基的单醚或多醚。
本发明的第五个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中单醚或多醚由式(4)表示R3-O-(R4-O)n-R5(4)式中n是0～4的整数；R3和R5各自独立地为带1～4个碳原子的烷基；而R4是带2～4个碳原子的直链或支链亚烷基。
本发明的第六个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中把乙腈自身或乙腈与芳族溶剂的溶剂混合物用作非卤素型溶剂。
本发明的第七个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，该方法包括，在存在脱水缩合催化剂的条件下，在非卤素型脂族溶剂和非卤素型芳族溶剂的溶剂混合物中，将被保护的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素(1)与式(2)的被保护的葡萄糖衍生物反应
其中，R1是羟基的保护基，R2是羟基的保护基，得到式(3)的被保护的鬼臼亚乙苷
其中R1和R2如前述定义或为氢原子，以及可选择地从被保护的鬼臼亚乙苷上除去保护基。
本发明的第八个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中非卤素型脂族溶剂选自脂族极性溶剂，优选腈类化合物、酮类化合物和酯类化合物。
本发明的第九个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中用作非卤素型脂族溶剂的有腈类化合物，其脂族烃基选自带1～3个碳原子的烷基和带有1～3个碳原子的亚烷基；酮类化合物，在其两端的脂族烃基选自带1～5个碳原子的烷基和带有1～5个碳原子的亚烷基；酯类化合物，其是乙酸或丙酸与带1～4个碳原子的醇的酯。
本发明的第十个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中非卤素型芳族溶剂是苯或被1～3个取代基取代的苯，这些取代基选自带1～4个碳原子的烷基和硝基。
本发明的第十一个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中非卤素型脂族溶剂的用量范围在每1重量份式(1)化合物0.1～4倍体积份。溶剂混合物的总量范围在每1重量份式(1)化合物1～10倍体积份。
本发明的第十二个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中非卤素型脂族溶剂选自乙腈、丙腈、丙酮、甲基·乙基酮、甲基·异丁基酮、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；非卤素型芳族溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙苯、硝基苯和硝基甲苯；脱水缩合催化剂是三氟化硼带有1～4个碳原子的二烷基醚，用量范围相对式(1)的4′-脱甲基-4-鬼臼亚乙苷为1～15当量。
本发明的第十三个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中非卤素型脂族溶剂是乙腈与苯、甲苯或二甲苯的一种溶剂混合物，乙腈用量范围为每1重量份式(1)化合物O.3～3体积份，溶剂混合物的总量范围是每1重量份式(1)化合物2～6体积份，而用作催化剂的三氟化硼带1～4个碳原子的二烷基醚的用量范围相对于式(1)化合物而言是1～6当量。
本发明的第十四个方面是提供一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，该方法包括，在存在脱水缩合催化剂的条件下、在非卤素型脂族溶剂中，将式(1)的被保护的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素与式(2)被保护的葡萄糖衍生物反应，得到式(3)的被保护的鬼臼亚乙苷，以及可选择地从被保护的鬼臼亚乙苷上除去保护基，其中的非卤素型脂族溶剂是一种腈化合物，其用量范围为每1重量份式(1)化合物1～10倍体积份。
本发明的第十五个方面是提供一种鬼臼亚乙苷，其含有不高于50ppb的卤素化合物。
本发明的第十六个方面是提供一种鬼臼亚乙苷，其基本上不含4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素的二聚物。
本发明的第十七个方面是提供一种鬼臼亚乙苷，其基本上不含α-葡糖苷形式的鬼臼亚乙苷。
在式(1)的被保护的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素中，羟基的保护基R1的典型实例优选是带1～10个碳原子的酰基，例如，低级(C1～C6)烷基羰基、低级(C1～C6)烷氧基羰基、苯甲酰基、苄氧基羰基、被1～3个卤原子取代的低级(C1～C6)烷基羰基、被1～3个卤原子取代的低级(C1～C6)烷氧基羰基、被1～3个卤原子取代的苯甲酰基，以及被1～3个卤原子取代的苄氧基羰基。在这些保护基中，乙酰基或被1～3个卤原子取代的乙酰基是优选的，而其中卤原子的具体例子为氟、氯和溴。特别优选一氯乙酰基和二氯乙酰基作为保护基。
在式(2)的被保护的葡萄糖衍生物中，作为羟基的保护基R2，可以使用上述的R1的保护基，例如，低级烷基羰基、苯甲酰基、被1～3个卤原子取代的低级(C1～C6)烷氧基羰基、被1～3个卤原子取代的低级(C1～C6)烷基羰基、被1～3个卤原子取代的苯甲酰基，以及被1～3个卤原子取代的低级(C1～C6)烷氧基羰基。在这些保护基中，乙酰基或被1～3个卤原子取代的乙酰基是优选的，而其中卤原子的具体例子为氟、氯和溴。特别优选一氯乙酰基和二氯乙酰基作为保护基。
在上述反应中，非卤素型有机溶剂被用作溶剂。非卤素型脂族溶剂和非卤素型芳族溶剂是优选的非卤素型有机溶剂，单独使用或以其混合物的形式使用。优选的非卤素型脂族溶剂包括非卤素型脂族极性溶剂，例如腈类、酮类、酯类及其它化合物，优选那些带1～10个碳原子的化合物。作为腈类化合物，可以使用那些在脂族烃基中有1～3个碳原子的烷基或亚烷基的腈类化合物。这些腈类化合物的具体例子有乙腈、丙腈、丁腈和丙烯腈。至于酮类化合物，可以优选使用的是那些在酮类化合物两端带有脂族烃基的酮类化合物，其中酮类化合物含有带1～5个碳原子的烷基或亚烷基。酮类化合物的具体例子有丙酮、甲基·乙基酮、甲基·丙基酮(2-戊酮)、3-戊酮、甲基·异丁基酮(2-己酮)、3-己酮、甲基·乙烯基酮和乙基·乙烯基酮等等。至于酯类化合物，可以使用任何酯而无特别的限制，只要它能用作溶剂即可。优选的酯是乙酸或丙酸与带1～4个碳原子的醇形成的酯。酯类化合物的具体例子有乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸2-丙酯和丙酸丁酯等等。至于非卤素型芳族溶剂，优选的有苯和被1～3个取代基所取代的苯，其中取代基选自带1～4个碳原子的烷基和硝基。非卤素型芳族溶剂的具体例子包括苯、甲苯、二甲苯、乙苯、丙苯、丁苯、三甲基苯、硝基苯和硝基甲苯。
在上述溶剂体系中，使用非卤素型脂族和芳族溶剂的溶剂混合物对上述反应有利。优选组合的典型实例为选自乙腈、丙腈、丙酮、甲基·乙基酮、甲基·异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯的非卤素型脂族溶剂与选自苯、甲苯、二甲苯、乙苯、硝基苯、硝基甲苯的非卤素型芳族溶剂的混合物。两种溶剂的更优选组合为选自非卤素型脂族溶剂的乙腈和选自非卤素型芳族溶剂的甲苯。
溶剂的量优选为每1重量份式(1)化合物0.1～7体积份、更优选2～6体积份。当使用非卤素型脂族和芳族溶剂的混合物时，其总量可以超过上面给定的上限。但优选的是，把非卤素型脂族溶剂的量保持在上述范围内。因此，非卤素型脂族溶剂优选含量范围为每1重量份式(1)化合物0.1～4倍体积份、更优选为0.3～3倍体积份。
当使用象乙腈这样的腈类溶剂时，溶剂大约在每1重量份式(1)化合物1～10倍体积份。
脱水缩合催化剂的典型实例包括三氟化硼与二烷基醚的配合物或三(C1～C4)烷基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯。三氟化硼与二烷基醚的配合物含有带1～4个碳原子的烷基。二烷基醚的一个优选实例为二乙醚。例如，为起到催化剂的作用，相对于式(1)化合物，配合物通常的用量范围为1～15倍当量、优选1～10倍当量、更优选1～6倍当量。
当反应体系中存在醚时，反应可有利地进行，因为可以把不希望有的α-葡糖苷形式的形成减至最低程度。在这种情形中，醚最好是含1～5个醚基和2～6个带1～6个碳原子的直链或环状烃基的单醚或多醚。更优选的是，单醚或多醚由式(4)表示R3-O-(R4-O)n-R5(4)其中n是0～4的整数；R3和R5各自独立地是带1～4个碳原子的烷基；而R4是带2～4个碳原子的直链或支链亚烷基。
作为在醚化合物分子两端的带1～6个碳原子的直链烃基，象甲基、乙基或丙基这样的低级烷基是优选的。作为在醚化合物分子中间的带1～6个碳原子的直链烃基，可以选择性地支化的低级亚烷基是优选的。低级亚烷基的具体例子有亚甲基、亚乙基和1-甲基亚乙基。环状烃基的例子有苯基和亚苯基。
式(4)的醚化合物的典型例子包括乙二醇、丙二醇、二甘醇和三甘醇每一个的二甲醚、二乙醚和二丙醚。特别优选的是乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和二甘醇二甲醚。其中，乙二醇二甲醚是更为优选的醚化合物。所用醚化合物的量随所用催化剂的量和所用溶剂的量而变化，但以溶剂计，通常在1～50％、优选10～30％的范围内。
式(1)和式(2)化合物都用于反应，其中式(2)化合物相对于式(1)化合物的用量范围通常为1～5当量、优选1.2～3当量。
这个反应通常在低于10℃的低温下进行，优选在0～-30℃、更优选在-5～-20℃的冷却条件下进行。尽可能把反应体系保持在无水状态。如有必要和需要，可以使用象分子筛等等这样的干燥剂。
根据需要，可以把保护基从上述反应中得到的式(3)反应产物中除去。用常规方法可以很容易地除去保护基，例如象水解、醇解等溶剂分解作用，或者采用钯催化剂等等的还原反应。特别是保护基为酰基，特别是卤酰基时，可以通过在有象各种乙酸盐或碱性物质如吡啶这样的常规脱酰催化剂时，在甲醇或含甲醇的非卤素型溶剂混合物中加热式(3)反应产物，可以容易地除去保护基。
上述反应中获得的粗鬼臼亚乙苷可以通过从非卤素型溶剂中重结晶一次或两次或者在其中悬浮一次或两次而进行纯化。非卤素型溶剂例如有象甲醇这样的低级醇、象丙酮这样的低级酮、象乙酸乙酯这样的低级羧酸酯、象异丙醚这样的醚溶剂、象戊烷这样的烃类溶剂或其混合物。
根据本发明的方法，利用高效色谱可以把纯化鬼臼亚乙苷中的卤素化合物含量降低至80ppb或更低，优选50ppb或更低，更优选几个ppb～约30ppb。采用卤素型溶剂常规合成的鬼臼亚乙苷不可避免地含有高于一百或几十个ppm的象卤素型溶剂等等这样的卤素化合物，而用本发明方法得到的鬼臼亚乙苷衍生物中卤素化合物含量急剧降低，足以表明本发明的鬼臼亚乙苷衍生物优于现有技术的鬼臼亚乙苷。这里，卤素化合物含量是指，当体系中存在两种或更多种卤素化合物时，含量是以所有卤素化合物的总量表示的。
所纯化的鬼臼亚乙苷基本上既不含起始的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素的二聚物，也不含鬼臼亚乙苷的α-葡糖苷形式。作为评估用的指标，这些不希望有的副产物的含量例如是1％或更低，优选0.1％或更低。
在本发明中，用任意方法制备的式(1)化合物和式(2)化合物都可不加限制地使用，但优选使用未采用任何卤素型溶剂而合成的式(1)化合物和式(2)化合物。
式(1)化合物的典型实例包括下列这些(1)4′-氯乙酰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCH2Cl)(2)4′-溴乙酰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCH2Br)(3)4′-二氯乙酰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCHCl2)(4)4′-二溴乙酰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCHBr2)(5)4′-三氯乙酰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCCl3)(6)4′-三溴乙酰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COCBr3)(7)4′-β，β，β-三氯乙氧基羰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COOCH2CCl3)(8)4′-β，β，β-三溴乙氧基羰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素(式(1)中，R1＝-COOCH2CBr3)。式(2)所示化合物的典型实例包括下列这些(1)4，6-O-亚乙基-2，3-双-O-氯乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCH2Cl)(2)4，6-O-亚乙基-2，3-双-O-溴乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCH2Br)(3)4，6-O-亚乙基-2，3-双-O-二氯乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCHCl2)(4)4，6-O-亚乙基-2，3-双-O-二溴乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCHBr2)(5)4，6-O-亚乙基-2，3-双-O-三氯乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCCl3)(6)4，6-O-亚乙基-2，3-双-O-三溴乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COCBr3)(7)4，6-O-亚乙基-2，3-双-O-β，β，β-三氯乙氧基-羰基-β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COOCH2CCl3)(8)4，6-O-亚乙基-2，3-双-O-β，β，β-三溴乙氧基-羰基-β-D-吡喃型葡萄糖(式(2)中，R2＝-COOCH2CBr3)。
化合物(1)和化合物(2)的反应提供式(3)的官能团被保护的鬼臼亚乙苷衍生物，其中的保护基相当于式(1)和(2)起始化合物中分别含有的保护基。式(3)鬼臼亚乙苷衍生物的具体例子包括下列这些(1)4′-氯乙酰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素-β-D-2，3-双-O-氯乙酰基-4，6-O-亚乙基-葡糖苷(式(3)中，R1，R2＝-COCH2Cl)(2)4′-二氯乙酰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素-β-D-2，3-双-O-二氯乙酰基-4，6-O-亚乙基-葡糖苷(式(3)中，R1，R2＝-COCHCl2)(3)4′-三氯乙酰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素-β-D-2，3-双-O-三氯乙酰基-4，6-O-亚乙基-葡糖苷(式(3)中，R1，R2＝-COCCl3)(4)4′-溴乙酰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素-β-D-2，3-双-O-溴乙酰基-4，6-O-亚乙基-葡糖苷(式(3)中，R1，R2＝-COCH2Br)(5)4′-氯乙酰基-4′-脱甲基-表鬼臼毒素-β-D-2，3-双-O-β，β，β-三氯乙氧基羰基-4，6-O-亚乙基-葡糖苷(式(3)中，R1＝-COCH2Cl，R2＝-COOCH2CCl3)。
下面，将参照下列实施例更详细地描述本发明。实施例1搅拌下，将1.67g式(2)化合物(3)(式中R2＝COCHCl2)、0.5ml乙腈和2.5ml甲苯彼此混合。把所得混合物冷却至-10℃或更低。向混合物中加入0.55g三氟化硼二乙醚配合物。然后，向反应混合物中加入1.00g式(1)化合物(3)(式中R1＝COCHCl2)。在保持反应温度低于-10℃同时，继续进行反应30分钟。通过向体系中加入0.46g吡啶而终止反应。向反应混合物中加入20ml乙酸乙酯和20ml水之后，搅拌混合物，接着进行分离。重复水洗两次，得到含式(3)化合物(2)(式中R1，R2＝COCHCl2)的有机层。高效液相色谱分析显示，以式(3)目的化合物(2)计，副产生的二聚物的比率为1.31％。实施例2进行实施例1中的相同步骤，所不同的是使用0.5ml丙酮代替实施例1中的0.5ml乙腈。同样的分析显示，以式(3)目的化合物(2)计，副产生的二聚物的比率为6.96％。实施例3进行实施例1中的相同步骤，所不同的是使用0.5ml乙酸乙酯代替实施例1中的0.5ml乙腈。同样的分析显示，以式(3)目的化合物(2)计，副产生的二聚物的比率为4.13％。实施例4进行实施例1中的相同步骤，所不同的是单独使用0.5ml乙酸乙酯代替实施例1中的0.5ml乙腈和2.5ml甲苯。同样的分析显示，以式(3)目的化合物(2)计，副产生的二聚体的比率为11.42％。对比例1进行实施例1中的相同步骤，所不同的是单独使用10ml(10倍重量份，以式(1)化合物计)丙酮代替实施例1中的0.5ml乙腈和2.5ml甲苯。同样的分析显示，以式(3)目的化合物(2)计，副产生的二聚物的比率为110.0％。对比例2进行实施例1中的相同步骤，所不同的是单独使用10ml(10倍重量份，以式(1)化合物计)乙酸乙酯代替实施例1中的0.5ml乙腈和2.5ml甲苯。同样的分析显示，以式(3)目的化合物(2)计，副产生的二聚物的比率为43.99％。实施例5搅拌下，将1.67g式(2)化合物(3)(式中R2＝COCHCl2)、0.5ml乙腈和2.5ml甲苯彼此混合。另外，向其中加入0.5ml乙二醇二甲醚。把所得混合物冷却至-10℃或更低。向混合物中加入0.83g三氟化硼二乙醚配合物。然后，向反应混合物中加入1.00g式(1)化合物(3)(式中Rl＝COCHCl2)。在保持反应温度低于-10℃同时，继续进行反应3小时。通过向体系中加入0.7g吡啶而终止反应。向反应混合物中加入20ml乙酸乙酯和20ml水之后，搅拌混合物，接着进行分离。重复水洗两次，得到含式(3)化合物(2)(式中R1，R2＝COCHCl2)的有机层。向有机层中加入3ml甲醇和1.5g醋酸铵，把混合物在40℃下搅拌8小时，得到含有鬼臼亚乙苷的反应溶液。对反应溶液的高效液相色谱分析显示，反应溶液含有1.11g鬼臼亚乙苷。产率为96.9％。
以鬼臼亚乙苷计，α-葡糖苷为1.65％(每单位面积)。
把上述反应溶液加热至40℃。接着向其中加入水以进行结晶。然后低于25℃冷却。在用水洗涤并过滤之后，得到粗鬼臼亚乙苷。所得到的鬼臼亚乙苷纯度约为97.7％，而α-葡糖苷和二聚体的含量均低于1％。卤素化合物的含量为80ppb或更低。
根据前面详述的本发明，可以获得高纯度的、认为可用作制癌药物的鬼臼亚乙苷，而不会伴有不希望有的副产物而且不采用任何有害的卤素型溶剂。
权利要求
1.一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，该方法包括，在存在有每1重量份鬼臼亚乙苷或其式(1)衍生物0.1～7倍体积份的非卤素型脂族溶剂以及存在脱水缩合催化剂的条件下，将式(1)的被保护的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素与式(2)的被保护的葡萄糖衍生物反应
其中，式(1)中R1是羟基的保护基，式(2)中R2是非卤素型有机溶剂中羟基用保护基，得到式(3)的被保护的鬼臼亚乙苷
其中，R1和R2如前述定义，以及可选择地从被保护的鬼臼亚乙苷上除去保护基。
2.根据权利要求1的制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中一种醚共存于反应体系中。
3.根据权利要求1的制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中把三氟化硼二低级烷基醚配合物或三(C1-C4烷基)甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯用作催化剂。
4.根据权利要求2的制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中的醚是含有1～5个醚基和2～6个带1～6个碳原子的直链或环状烃基的单醚或多醚。
5.根据权利要求4的制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中单醚或多醚由式(4)表示R3-O-(R4-0)n-R5(4)式中n是0～4的整数；R3和R5各自独立地为带1～4个碳原子的烷基；而R4是带2～4个碳原子的直链或支链亚烷基。
6.根据权利要求1的制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中把乙腈自身或乙腈与芳族溶剂的溶剂混合物用作非卤素型溶剂。
7.一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，该方法包括，在存在脱水缩合催化剂的条件下，在非卤素型脂族溶剂和非卤素型芳族溶剂的溶剂混合物中，将式(1)的被保护的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素与式(2)的被保护的葡萄糖衍生物反应
其中，R1是羟基的保护基，R2是羟基的保护基，得到式(3)的被保护的鬼臼亚乙苷
其中R1和R2如前述定义，以及可选择地从被保护的鬼臼亚乙苷上除去保护基。
8.根据权利要求7的制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中非卤素型脂族溶剂选自腈类化合物、酮类化合物和酯类化合物。
9.根据权利要求8的制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中用作非卤素型脂族溶剂的有腈类化合物，其脂族烃基选自带1～3个碳原子的烷基和带有1～3个碳原子的亚烷基；酮类化合物，在其两端的脂族烃基选自带1～5个碳原子的烷基和带有1～5个碳原子的亚烷基；酯类化合物，其是乙酸或丙酸与带1～4个碳原子的醇的酯。
10.根据权利要求8的制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中非卤素型芳族溶剂是苯或被1～3个取代基取代的苯，这些取代基选自带1～4个碳原子的烷基和硝基。
11.根据权利要求7的制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中非卤素型脂族溶剂的用量范围为每1重量份式(1)化合物0.1～4倍体积份，溶剂混合物的总量范围为每1重量份式(1)化合物1～10倍体积份。
12.根据权利要求11的制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中非卤素型脂族溶剂选自乙腈、丙腈、丙酮、甲基·乙基酮、甲基·异丁基酮、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；非卤素型芳族溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙苯、硝基苯和硝基甲苯；脱水缩合催化剂是三氟化硼带有1～4个碳原子的二烷基醚，乙腈用量范围相对式(1)的4′-脱甲基-4-鬼臼亚乙苷为1～15当量。
13.根据权利要求12的制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，其中非卤素型脂族溶剂是乙腈与苯、甲苯或二甲苯的一种溶剂混合物，乙腈用量范围为每1重量份式(1)化合物0.3～3体积份，溶剂混合物的总量范围是每1重量份式(1)化合物2～6体积份，而用作催化剂的三氟化硼带1～4个碳原子的二烷基醚的用量范围相对于式(1)化合物而言是1～6当量。
14.一种制备鬼臼亚乙苷或其衍生物的方法，该方法包括，在存在脱水缩合催化剂的条件下，在非卤素型脂族溶剂中，将式(1)的被保护的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素与式(2)的被保护的葡萄糖衍生物反应，得到式(3)的被保护的鬼臼亚乙苷，以及可选择地从被保护的鬼臼亚乙苷上除去保护基，其中的非卤素型脂族溶剂是一种腈化合物，其用量范围为每1重量份式(1)化合物1～10倍体积份。
15.鬼臼亚乙苷，其含有不高于50ppb的卤素化合物。
16.根据权利要求15的鬼臼亚乙苷，其基本上不含4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素的二聚物。
17.根据权利要求15的鬼臼亚乙苷，其基本上不含α-葡糖苷形式的鬼臼亚乙苷。
全文摘要
在非卤素型有机溶剂中，将被保护的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素与被保护的葡萄糖衍生物(每1重量份被保护的4′-脱甲基-4-表鬼臼毒素使用0.1-7倍体积份)反应，得到在其官能团被保护的式(3)的鬼臼亚乙苷衍生物其中R
文档编号C07H17/04GK1154968SQ9612186
公开日1997年7月23日 申请日期1996年12月4日 优先权日1995年12月4日
发明者房内幸博, 好川博 申请人:日本化药株式会社