专利名称：卤代化合物的制备的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及卤代化合物，尤其是卤代杂环化合物的制备。更具体地说，本发明涉及杂环化合物的氟化。
卤代杂环的制备受到大量的关注，这可归因于许多使用这种基材的合成和工业方法，例如在药物，植物保护和染料工业中。
很少有几种方法可用来在吡啶的2-和/或6-位上引入氟原子。按惯例，合成2-氟吡啶的路线是基于吡啶四氟硼酸重氮盐的多步巴兹谢曼(Balz-Schieman)型分解。包括使氟化物离子源(如SbF5，KF，HF等)与氯代吡啶在升高的温度下进行反应的卤素交换法经常用来制备氟代吡啶。在氟化物离子源存在下吡啶的电化学氟化能获得2-氟吡啶，但只有22％的产率。吡啶与二氟化氙获得氟代吡啶的混合物，同样地，在室温下在醚中氟氧硫酸铯与吡啶反应获得2-氟吡啶，产率61％。
有关含氟杂环(如2-氟喹啉)的制备可用类似的方法，即卤素交换法，氟代去重氮化反应等来完成。
业已报道过与元素氟直接反应制备2-氟吡啶。然而，反应将与侧链氟代发生动力学上的竞争，因而2-氟吡啶的产率是低的。元素氟与喹啉的反应会导致主要是成环芳香环的氟化和杂环的大量裂解。
令人惊奇地发现，当在反应介质中存在另一种卤素时，杂环化合物可被元素氟有选择性地氟化。
按本发明，提供一种在杂环上含至少一个氟取代基的杂环有机化合物的制备方法，该方法包括在另一种卤素存在下使杂环化合物与元素氟进行反应的步骤。
其它卤素可包括氯，溴或碘或包括卤间化合物如一溴化碘或一氯化碘。
用本发明方法进行氟化的杂环化合物可为含氮杂环化合物。杂环化合物可包括含任意取代基的五或六元环。环可连接或稠合到是或不是杂环的另一个或多个环上。
杂环化合物较好地包括含一个或多个氮原子的六元芳香环，如吡啶或有关的杂环如嘧啶，哒嗪或三嗪，或有关的苯并稠合杂环如喹啉，异喹啉，喹喔啉或喹唑啉(quinoazoline)，或二或多环化合物如联吡啶。
未被杂原子占据的用本发明方法氟化的杂环化合物的一个或多个环的位置上可带有取代基。这样，当杂环是吡啶时，在一至五个环位上可带有取代基。当杂环是嘧啶时，在一至四个环位上可带有取代基。当杂环是喹啉或异喹啉时，在一至六个环位上可带有取代基。本身可包含任意取代基的任意的环取代基各选自烷基，烷氧基，卤素，-CN，-OH，-NO2，-NH2，-NH烷基，-N(烷基)2，-NHCO烷基，-COO烷基，-COOH，-CO烷基，-CONH2，-CONH(烷基)，-CON(烷基)2，-COY，-CY13和SO2Y2，其中Y为-H，-F，-Cl，-Br，烷基，-OH或烷氧基Y1为-F或-ClY2为-F，-Cl，-Br，-NH2，-NH烷基或-N(烷基)2。
在这些取代基的每个取代基中，烷基较好地为C1-4烷基，烷氧基较好地为C1-4烷氧基和卤素较好地为-F或-Cl。
当芳香化合物为吡啶时，它较好地为未取代，一取代或二取代。当吡啶为一取代时，它较好地在4-位上被取代。当吡啶为二取代时，它较好地在2-和4-位上被取代。
杂环化合物的较好的取代基选自-OH，-CN，-NO2，-NHCOCH3，-OCH3，-COOCH3，-COOH，-COCH3，-CH3，-F，-Cl，-Br，-CF3和-CONH2及其组合。
若改变实验的化学计量，则连接在杂原子上的碳原子上的所有氢可被氟取代。例如，当使用各为2当量的氟和卤素时，两个氟原子可选择性地引入到杂环上，如吡啶获得2，6-二氟吡啶。用类似的方法，喹喔啉获得2，3-二氟喹喔啉，而嘧啶获得二氟代嘧啶。
在本发明较好的方法中，在反应介质中加入碱。碱可为有机碱如三乙胺或无机碱如氟化钠。令人惊奇地发现，在反应介质中这样加入碱在给定的时间内可使起始杂环转化成氟化产物的转化率很高。
可用本发明方法进行的氟化的例子示于附图的
图1中。R1-R4基团各选自氢和上述氢的各种取代基。
附图的图2给出了其中有两个氟原子引入杂环的用本发明方法进行的氟化的例子。R1-R4基团还各选自氢和上述氢的各种取代基。
卤素与杂环化合物之比可在宽的范围内变化，尽管较好的是其摩尔比为0.2-8.0∶1，特别好的是1.0-1.4∶1(卤素或卤间化合物杂环化合物)。
可以使用的有机碱的例子为三乙胺，三丁胺和N-甲基哌啶。有机碱的例子为氟化钠和氟化钾。
碱与杂环化合物之比可在宽的范围内变化，尽管较好的是其摩尔比为0.2-8.0∶1，特别好的是1.0-1.4∶l(碱杂环化合物)。
本发明的方法可以这样进行，将氟气通入含杂环化合物，卤素和碱(若使用的话)的液体中。该反应可在存在液体的容器中进行，或者液流与氟气流以逆流的方式进行接触。液体可包含常用的惰性有机溶剂如乙腈或氟代有机液体如氟代烷烃(如CF2ClCFCl2)，全氟烷烃，全氟萘烷，氟代醚，全氟醚，或部分氟代烷烃。
该过程可在-20℃至80℃的温度下，较好地在-10℃至30℃的温度下，特别好地在-5℃至25℃的温度下进行。
氟气在使用前较好地与惰性气体如氮气或氦气混和而被稀释。氟的浓度较好地为1％-50％(体积)，更好地为2％-25％，特别好地为5％-15％。
氟与杂环化合物之比可在宽的范围内变化，尽管较好的是氟与芳香族化合物的摩尔比为0.5∶1-6∶1，特别好地为1∶1-4∶1。使用更高的氟与杂环化合物之比可保证一个以上的氟原子有选择性地引入杂环化合物中。
当氟化完成时，用氮气吹扫反应混合物以除去任何残余的氟气分离出氟代产物，随后用过量的水稀释并中和，接着萃取到合适的溶剂中，再蒸馏。可经分馏，色谱法或结晶法从合适的溶剂中分离出氟代杂环产物。
本发明的方法提供直接从母体杂环和元素氟制备氟代杂环的简单方便的路线。这样，在本发明的方法中不需要制备卤素交换反应的氯代杂环或去重氮化反应的胺化杂环。这样，本发明方法提供制备氟代杂环的简单的一步过程。
在反应混合物中加入碱可保证起始物料快速地转变成产物，因此它是本发明特别好的实施方案。
本发明的方法进一步参考下述实施例来说明。
实施例12-氟吡啶的制备将含吡啶(9.5g，120mmol)和碘(30.0g，118mmol)溶于Arklone(商品名)(CFCl2-CFCl2)(150ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约40ml/min的速度使元素氟(165mmol)在干氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(300ml)中，用固体碳酸氢钠中和并连续地用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发获得黄色的油，它由GC鉴定为纯度＞95％的2-氟吡啶(6.5g，56％)；(δH(200MHz，CDCl3，Me4SI)6.9ppm(1H，m)，7.2(1H，m)，7.8(1H，m)，8.2(1H，m)；(C(50MHz，CDCl3，Me4Si)109.4ppm(d，2JC-F37.1，3-C)，121.3(d，4JC-F4.2，5-C)，141.2(d，3JC-F7.7，4-C)，147.5(d，2JC-F14.5，6-C)，163.5(d，1JC-F237.4，2-C)；(δF(235MHz，CDCl3，CFCl3)-67.9ppm(s，2-F)；m/z(E1+)97(M+，100％)，70(68)，69(12)，57(18)，50(29)，39(22).
实施例2在不使用碱的情况下4，7-二氯喹啉的制备将含4，7-二氯喹啉(1.0g，5mmol)和碘(1.28g，5mmol)溶于CF2ClCFCl2(30ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约15ml/min的速度使元素氟(7mmol)在干氮气中的10％(体积)混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(30ml)中，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发获得油(0.98g)。GC/MS分析表明起始物料的转化率为34％。用二氯甲烷洗脱液的硅胶柱色谱获得2-氟-4，7-二氯喹啉(0.33g，87％)白色晶体；其它数据与下述反应相同。
实施例3在使用碱的情况下4，7-二氯喹啉的氟化将含4，7-二氯喹啉(1.0g，5mmol)，碘(1.28g，5mmol)和三乙胺(0.51g，5.1mmol)溶于CF2ClCFCl2(30ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约15ml/min的速度使元素氟(7mmol)在干氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(30ml)中，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发获得棕色油(1.06g)。GC/MS分析表明起始物料的转化率为69％。用二氯甲烷洗脱液的硅胶柱色谱获得2-氟-4，7-二氯喹啉(0.66g，88％)白色晶体；m.p.105-106℃(真空升华的油浴温度为60℃/＜1 mmHg)；RF0.72；(实测值C，49.7；H，1.7；N，6.3.C9H4CI2FN理论值C，50.0；H，1.85；N，6.5％)；δH(400MHz，CDCl3；Me4Si)7.20ppm(1H，d，JH3，F2.4，H-3)，7.58(1H，dd，JH5，H69.0，JH6，H82.2，H-6)，7.95(1H，d，JH6，H82.0，H-8)，8.13(1H，d，JH5，H69.2，H-5)；δF(235MHz，CDCl3；Me4Si)-60.0ppm(s)；δC(100MHz，CDCl3，Me4Si)110.38(d，2J 45.8，C-3)，123.6(d，4J 2.3，C-4a)，125.5(s，C-6)，127.6(d，5J 1.2，C-5)，128.1(d，4J 2.6，C-8)，137.9(s，C-7)，146.4(d，3J 24.6，C-4)，146.6(d，3J18.5，C-8a)，160.9(d，1J 244.1，C-2)；m/z(E1+)215(M+，100％)，217(61，M++2)，219(11，M++4)，182(14)，180(40)，145(18)。
实施例4在使用碱的情况下3-溴喹啉的氟化将含3-溴喹啉(1.0g，4.8mmol)，碘(1.22g，4.8mmol)和三乙胺(0.48g，4.8mmol)溶于CF2ClCFCl2(30ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约15ml/min的速度使元素氟(5mmol)在干氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(30ml)中，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发获得棕色油(0.95g)。GC/MS分析表明起始物料的转化率为56％。用二氯甲烷洗脱液的硅胶柱色谱获得2-氟-3-溴喹啉(0.52g，85％)白色针状物；mp75-76℃(真空升华的油浴温度为50℃/＜1mmHg)；RF0.69(CH2Cl2)；(实测值C，47.5；H，2.1；N，6.2，C9H5NBrF理论值C，47.8；H，2.2；N，6.2％)；δH(400MHz，CDCl3；Me4Si)7.55ppm(1H，dd，JH5，H6＝JH6，H78.0，H-6)，7.74(1H，ddd，JH7，H88.4，JH6，H77.2，JH5，H71.2，H-7)，7.76(1H，d，JH5，H68.0，H-5)，7.91(1H，dd，JH7，H88.4，JH6，H80.8，H-8)，8.42(1H，d，JH4，F8.4，H-4)；δC(100MHz，CDCl3，Me4Si)104.0(d，2J 43.2，C-3)，126.6(s，C-6)，127.0(d，4J2.7，C-8)，128.0(d，5J 1.9，C-5)，128.0(d，4J 2.2，C-4a)，130.9(d，5J 1.1 C-7)，143.5(d，3J 3.7，C-4)，144.2(d，5J 15.1，C-8a)，157.3(d，1J 238.1，C-2)；δF(235MHz，CDCl3，CFCl3)-60.8ppm(s)；m/z(E1+)225(M+，100％)，227(M+，74)，146(56)，126(23)，101(18)，75(14).
实施例54-氯喹啉的氟化将含4-氯喹啉(1.0g，6mmol)，碘(1.55g，6mmol)和三乙胺(0.60g，6mmol)溶于CF2ClCFCl2(30ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，在室温下使用窄的钻孔PTFE管以20ml/min的速度使元素氟(7mmol)在干氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(30ml)中，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发获得棕色油(1.01g)。GC/MS分析表明起始物料的转化率为76％。用二氯甲烷洗脱液的硅胶柱色谱获得2-氟-4-氯喹啉(0.76g，90％)白色针状物；m.p.60-61℃(真空升华的油浴温度为50℃/＜1mmHg)；RF0.78(CH2Cl2)；(实测值C，59.7；H，2.9；N，7.6.C9H5NClF理论值C，59.5；H，2.75；N，7.7％)；δH(400MHz，CDCl3；Me4Si)7.20ppm(1H，d，JH3，F2.4，H-3)，7.62(1H，ddd，JH5，H6＝JH6，H77.4，JH6，H81.2，H-6)，7.78(1H，ddd，JH6，H7＝JH7，H87.8，JH5，H71.2，H-7)，7.96(1H，d，JH7，H88.4，H-8)，8.19(1H，d，JH5，H68.4，H-5)；δF(235MHz，CDCl3，CFCl3)-61.5ppm(s)；δC(100MHz，CDCl3，Me4Si)110.2ppm(d，2J45.8，C-3)，124.2(d，5J 0.8，C-5)，125.1(d，4J 2.6，C-4a)，127.0(d，6J 2.7，C-6)，128.5(d，4J 1.5，C-8)，131.6(s，C-7)，145.9(d，3J 18，C-8a)，146.6(d，3J 12.5，C-4)，160.2(d，1J 242.3，C-2)；m/z(E1+)183(M+，26％)，181(M+，100％)，146(35)，126(15)，75(12)，50(11)。
实施例66-氯喹啉的氟化将含6-氯喹啉(1.0g，6.1mmol)，碘(1.55g，6.1mmol)和三乙胺(0.62g，6.2mmol)溶于CF2ClCFCl2(30ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约15ml/min的速度使元素氟(7mmol)在干氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(30ml)中，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发获得棕色油(1.03g)。GC/MS分析表明起始物料的转化率为79％。用二氯甲烷洗脱液的硅胶柱色谱获得2-氟-6-氯喹啉(0.82g，93％)，RF0.78(CH2Cl2)；δH(400MHz，CDCl3，Me4Si)7.12ppm(1H，dd，JH3，H48.8，JH3，F2.8，H-3)，7.67(1H，dd，JH7，H89.2，JH5，H72.4，H-7)，7.82(1H，d，JH5，H72.4，H-5)，7.87(1H，d，JH7，H89.0，H-8)，8.16(1H，dd，JH3，H4＝JH4，F8.8，H-4)；δC(100MHz，CDCl3，Me4Si)111.1ppm(d，2J 42.3，C-3)，126.3(s，C-5)，127.3(s，C-4a)，129.6(s，C-8)，131.4(s，C-7)，131.9(s，C-6)，141.0(d，3J 9.9，C-4)，144.1(d，3J 16.8，C-8a)，161.2(d，1J 243.8，C-2)；δF(235MHz，CDCl3，CFCl3)-61.5ppm(s)；m/z(E1+)181(M+，100％)，183(M+，32)，146(34)，126(11)。
实施例7在使用碱的情况下菲啶的氟化将含菲啶(1.0g，5.6mmol)，碘(1.4g，5.6mmol)和三乙胺(0.56g，5.6mmol)溶于CF2ClCFCl2(30ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约15ml/min的速度使元素氟(7mmol)在干氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(30ml)中，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发获得棕色油(0.92g)。GC/MS分析表明起始物料的转化率为53％。用二氯甲烷洗脱液的硅胶柱色谱获得6-氟-菲啶(0.39g，67％)，RF0.78(CH2Cl2)；δH(400MHz，CDCl3，Me4Si)7.61ppm(1H，ddd，JH1，H2＝JH2，H3＝7.8，JH2，H41.2，H-2)，7.69(2H，m，H-3和H-9)，7.88(1H，ddd，JH7，H88.4，JH8，H97.2，JH8，H101.4，H-8)，7.97(1H，dd，JH3，H48.0，JH2，H41.2，H-4)，8.21(1H，dd，JH9，H108.0，JH8，H101.4，H-10)；8.45(1H，dd，JH1，H28.0，JH1，H30.8，H-1)；8.52(1H，dd，JH7，H88.4，JH7，H91.2，H-7)；δF(376MHz，CDCl3，CFCl3)，68.2ppm(s)；δC(100MHz，CDCl3，Me4Si)117.3ppm(d，2J35.1，C-6a)，122.2(d，3J 3.8，C-7)，122.2(s，C-1)，123.9(d，4J 1.9，C-10b)，124.2(s，C-10)，126.5(d，6J 2.3，C-2)，127.9(s，C-9)，128.7(d，4J 1.6，C-4)，129.4(s，C-3)，132.1(s，C-8)，136.5(d，3J 7.2，C-10a)，141.5(d，3J 17.9，C-4a)，158.1(d，1J 248.7，C-6)；m/z(E1+)197(M+，100％)。
实施例84-乙基-吡啶的氟化将含4-乙基吡啶(12.8g，120mmol)和碘(30.5g，120mmol)溶于CF2ClCFCl2(150ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约40ml/min的速度使元素氟(165mmol)在干氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(300ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发获得黄色的油(9.54g)，它由GC/MS鉴定为含有乙基吡啶(78％的转化率)，2-氟吡啶和其它少量产物。将油再次溶解在二氯甲烷中，用2N HCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发成透明的油，获得纯度＞95％的2-氟-4-乙基吡啶(6.3g，54％(基于78％的转化率))；δH(200MHz，CDCl3，Me4Si)1.26ppm(3H，t，J 7.6，CH3)，2.69(2H，q，J 7.6，CH2)，6.75(1H，s，H-3)，7.02(1H，dm，J 5.1，H-5)，8.09(1H，d，J 5.1，H-6)；δC(50MHz，CDCl3，Me4Si)14.1ppm(s，CH3)，28.2(d，4JC-F2.7，CH2)，108.5(d，2JC-F36.5，C-3)，121.3(d，4JC-F3.9，C-5)，147.3(d，3JC-F15.2C-6)，159.3(d，3JC-F7.8，C-4)，164.2(d，1JC-F236.3，C-2)；δF(235MHz，CDCl3，CFCl3)69.9ppm(s)；m/z(E1+)125(M+，100％)，110(47)，97(15)，83(13)。
实施例9喹啉的氟化将含喹啉(10.6g，82.5mmol)和碘(21.0g，82.5mmol)溶于CF2ClCFCl2(150ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约40ml/min的速度使元素氟(165mmol)在干氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入偏亚硫酸氢钠水溶液(30ml)中，用碳酸氢钠中和，并用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)有机萃取液并蒸发获得油(7.2g)。蒸馏获得的2-氟喹啉(6.5g，54％)淡黄色油；b.p30.134-136℃(文献，b.p30133℃)；δH(400MHz；CDCl3；Me4Si)7.05ppm(1H，dd，JH3，H48.8，JH3，F2.8 H-3)，7.51(1H，ddd，JH5，H68.0，JH6，H76.8，JH6，H80.8，H-6)，7.71(1H，ddd，JH7，H88.0，JH6，H77.6，JH5，H71.2，H-7)，7.81(1H，d，JH5，H68.0，H-5)，7.94(1H，d，JH7，H88.4，H-8)，8.20(1H，dd，JH3，H4＝JH4，F8.4，H-4)；δF(250MHz；CDCl3；Me4Si)，-63.2ppm；δC(100MHz，CDCl3，Me4Si)110.0ppm(d，2J 42.1，C-3)，126.1(d，4J2.6，C-8)，126.8(d，4J 1.9，C-4a)，127.5(s，C-6)，128.0(d，5J 1.2，C-5)，130.6(d，5J0.8，C-7)，141.9(d，3J 9.9，C-4)，145.7(d，3J 16.7，C-8a)，161.1(d，1J 240.5，C-2)；m/z(E1+)147(M+，100％)。
实施例10在不使用碱的情况下3-溴喹啉的氟化将含3-溴喹啉(1.0g，4.8mmol)和碘(1.22g，4.8mmol)溶于CF2ClCFCl2(30 ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约15ml/min的速度使元素氟(5mmol)在干氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(30ml)中，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发获得棕色油(0.92g)。GC/MS分析表明起始物料的转化率为43％。用二氯甲烷洗脱液的硅胶柱色谱获得2-氟-3-溴喹啉(0.35g，74％)白色针状物；mp75-76℃(真空升华的油浴温度为50℃/＜1mmHg)；RF0.69(CH2Cl2)；(实测值C，47.5；H，2.1；N，6.2，C9H5NBrF理论值C，47.8；H，2.2；N，6.2％)；δH(400MHz，CDCl3，Me4Si)7.55ppm(1H，dd，JH5，H6＝JH6，H78.0，H-6)，7.74(1H，ddd，JH7，H88.4，JH6，H77.2，JH5，H71.2，H-7)，7.76(1H，d，JH5，H68.0，H-5)，7.91(1H，dd，JH7，H88.4，JH6，H80.8，H-8)，8.42(1H，d，JH4，F8.4，H-4)；δC(100MHz，CDCl3，Me4Si)104.0(d，2J 43.2，C-3)，126.6(s，C-6)，127.0(d，4J 2.7，C-8)，128.0(d，5J 1.9，C-5)，128.0(d，4J 2.2，C-4a)，130.9(d，5J 1.1 C-7)，143.5(d，3J 3.7，C-4)，144.2(d，3J 15.1，C-8a)，157.3(d，1J 238.1，C-2)；δF(235MHz，CDCl3，CFCl3)-60.8ppm(s)；m/z(E1+)225(M+，100％)，227(M+，74)，146(56)，126(23)，101(18)，75(14)。
实施例11 4-氯-7-三氟甲基喹啉的氟化将含4-氯-7-三氟甲基喹啉(1.0g，4.3 mmol)和碘(1.1g，4.3mmol)溶于CF2ClCFCl2(30ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约15ml/min的速度使元素氟(5mmol)在干氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(30ml)中，用固体碳酸氢钠中和，并用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发获得黄色固体(1.09g)。GC/MS分析表明 起始物料的转化率为5％。用二氯甲烷洗脱液的硅胶柱色谱获得2-氟-4-氯-7-三氟甲基喹啉(0.05g，86％)白色针状物；m.p.94-95℃(真空升华的油浴温度为50℃/＜1 mmHg)；RF0.69(CH2Cl2)；(实测值C，47.7；H，1.3；N，5.5，C10H4NClF4理论值C，48.1；H，1.6；N，5.6％)；δH(400MHz，CDCl3，Me4Si)7.32ppm(1H，d，JH，F2.4，H-3)，7.79(1H，dd，JH5，H68.8，JH6，H81.6，H-6)，8.23(1H，m，H-8)，8.32(1H，d，JH5，H68.8，H-5)；δC(50MHz，CDCl3，Me4Si)112.3ppm(d，2JCF45.5，C-2)，122.9(m，C-6)，123.4(q，1JCF272.7，CF3)，125.6(s，C-5)，126.2(m，C-8)，126.7(s，C-4a)，133.4(q，2JCF33.2，C-7)，145.2(d，3JCF18.7，C-8a)，146.7(d，3JCF12.9，C-4)，160.9(d，1JCF245.3，C-2)；δF(235MHz，CDCl3，CFCl3)-55.0ppm(1F，s，F-2)，-59.2(3F，s，CF3)；m/z(E1+)249(M+，100％)，251(M+，33)，230(26)，214(18)，201(11)，199(33)，194(12)，145(26)，99(19)。
实施例12在不使用碱的情况下菲啶的氟化将含菲啶(1.0g，5.6mmol)和碘(1.4g，5.6mmol)溶于CF2ClCFCl2(30ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约15ml/min的速度使元素氟(7mmol)在干氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(30ml)中，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液并蒸发获得橙色油(0.91g)。GC/MS分析表明起始物料的转化率为17％。用二氯甲烷洗脱液的硅胶柱色谱获得6-氟-菲啶(0.09g，48％)，RF0.78(CH2Cl2)；δH(400MHz，CDCl3，Me4Si)7.61ppm(1H，ddd，JH1，H2＝JH2，H3＝7.8，JH2，H41.2，H-2)，7.69(2H，m，H-3和H-9)，7.88(1H，ddd，JH7，H88.4，JH8，H97.2，JH8，H101.4，H-8)，7.97(1H，dd，JH3，H48.0，JH2，H41.2，H-4)，8.21(1H，dd，JH9，H108.0，JH8，H101.4，H-10)；8.45(1H，dd，JH1，H28.0，JH1，H30.8，H-1)；8.52(1H，dd，JH7，H88.4，JH7，H91.2，H-7)；δF(376MHz，CDCl3，CFCl3)，-68.2ppm(s)；δC(100MHz，CDCl3，Me4Si)117.3ppm(d，2J 35.1，C-6a)，122.2(d，3J 3.8，C-7)，122.2(s，C-1)，123.9(d，4J 1.9，C-10b)，124.2(s，C-10)，126.5(d，6J 2.3，C-2)，127.9(s，C-9)，128.7(d，4J 1.6，C-4)，129.4(s，C-3)，132.1(s，C-8)，136.5(d，3J 7.2，C-10a)，141.5(d，3J 17.9，C-4a)，158.1(d，1J 248.7，C-6)；m/z(E1+)1 97(M+，100％)。
实施例13喹喔啉的氟化将含喹喔啉(15.6g，120mmol)和碘(30.5g，120mmol)溶于CF2ClCFCl2(150ml)的溶液放在装有用碱石灰填充的干燥管的氟化设备中。然后，使用窄的钻孔PTFE管以约40ml/min的速度使元素氟(165mmol)在氮气中的10％混合物通过搅拌的溶液。加入氟之后，将溶液倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(300ml)中，用碳酸氢钠中和，并连续地用二氯甲烷萃取24小时。干燥有机萃取液并蒸发获得油(13.6g)。GC/MS分析表明喹喔啉的转化率为49％。使用二氯甲烷洗脱液的硅胶柱色谱对该油进行提纯获得纯2-氟喹喔啉(5.30g，62％(基于49％的转化率))淡黄色油；RF0.53；δH(200MHz；CDCl3；Me4Si)7.7ppm(2H，m)，7.9(1H，m)，8.1(1H，m)，8.67(1H，d，JH，F7.9，H-3)；δF(250MHz；CDCl3；Me4Si)，-75.1ppm(s)；δC(50.3MHz，CDCl3，Me4Si)128.4ppm(d，4JC，F1.6，C-8)，129.4(s，C-7)，129.45(s，C-6)，131.6(s，C-5)，136.5(d，2JC，F42.6，C-3)，139.72(d，3JC，F10.9，C-8a)，141.52(d，4JC，F1.8，C-4a)，156.74(d，1JC-F256.0，C-2)；m/z(E1+)148(M+，100)，129(20)，121(12)，103(17)，76(24)，50(17)；和2，3-二氟喹喔啉(0.27g，3％)淡黄色固体；RF0.75；δH(400MHz；CDCl3；Me4Si)7.79ppm(2H，m，Ar-H)，7.99(2H，m，Ar-H)；δC(50MHz，CDCl3，Me4Si)127.8(s，C-8)，130.4(s，C-7)，138.4(dd，3JC-F5.4，C-4a)，146.1(d d，1JC-F261.3，2JC-F39.5，C-2)；δF(235MHz；CDCl3；CFCl3)，-82.8ppm(s)；m/z(E1+)166(M+，100％)，139(11)。
权利要求
1.一种在杂环上含至少一个氟取代基的杂环有机化合物的制备方法，其特征在于该方法包括在另一种卤素存在下使杂环化合物与元素氟进行反应的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中杂环化合物包括任意地含取代基的五或六元杂环。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中杂环化合物包括含一个或多个氮原子的六元芳香环，该环可任意地连接或苯并稠合到一个或多个其它芳香环上。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于杂环化合物选自吡啶，嘧啶，哒嗪，吡嗪，三嗪，喹啉，异喹啉，喹喔啉，喹唑啉和联吡啶。
5.如上述权利要求中任一项权利要求所述的方法，其特征在于其它卤素选自I，Br，Cl和卤间化合物中的一种或多种。
6.如上述权利要求中任一项权利要求所述的方法，其特征在于元素氟是在惰性气体中加入到杂环化合物中去的。
7.如上述权利要求中任一项权利要求所述的方法，其特征在于杂环化合物包含在还包含其它卤素的有机溶剂中，将氟通入该有机溶剂中。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于有机溶剂为氟代有机溶剂。
9.如上述权利要求中任一项权利要求所述的方法，其特征在于反应介质中加入碱。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于碱选自三乙胺，三丁胺，N-甲基哌啶，氟化钠和氟化钾。
全文摘要
一种杂环有机化合物的氟化方法包括在另一种卤素(如I
文档编号C07D239/30GK1170406SQ9519688
公开日1998年1月14日 申请日期1995年12月18日 优先权日1994年12月21日
发明者R·D·钱伯斯, G·桑福德 申请人:F2化学品有限公司