用作酶抑制剂的芳族杂环衍生物的利记博彩app

专利名称：：用作酶抑制剂的芳族杂环衍生物的利记博彩app
技术领域：
：一方面，本发明涉及作为凝血酶的强特异性抑制剂的化合物。另一方面，本发明涉及新的肽醛，它们的药学上可接受的盐，和它们的药学上可接受的组合物，此类组合物可用作体外和哺乳动物体内血液凝固作用的强特异性抑制剂。此外，本发明还涉及将这些抑制剂用作治疗哺乳动物中以异常的血栓形成为特征的疾病的方法。
背景技术：
：正常的止血作用是血凝块形成(血液凝固)过程和血凝块溶解(血纤维蛋白溶解)过程之间复杂平衡的结果。血细胞、特异性血浆蛋白和血管表面之间复杂的相互作用维持着血液的流动性，除非发生损伤和失血。血液凝固是一系列反应扩增至最大时的结果，其中，血浆中丝氨酸蛋白酶的几种特异性酶原被限制性蛋白水解作用所激活。Nemerson，Y.和Nossel，H.L.，Ann.Rev.Med.，33479(1982)。由这一系列反应形成稳定初级止血栓所需的不溶性的血纤维蛋白基质。通过内、外血凝路径发生相互作用和扩增的激活反应。这些路径高度的相互依赖并集中到一种丝氨酸蛋白酶，即因子Xa的形成。因子Xa催化凝血作用级联中的倒数第二步，此步骤产生丝氨酸蛋白酶凝血酶。此步骤发生于凝血酶原酶复合物组装完成之后，此复合物由因子Xa、非酶辅因子Va和底物凝血酶原在被粘附的已活化的血小板或全身循环着的膜微粒表面组装而成。酶原因子X经蛋白水解激活成为其有催化活性的形式因子Xa可以通过内或外凝血路径发生。之所以称“内”路径是因为凝血所需的各种物质都在血液之中。Saito，H.，“NormalHemostaticMechanisms”，DisordersofHemostasis，pp.27-29，Grune&amp;Stratton，Inc.(O.D.Ratnoff，M.D.和C.D.Forbes，M.D.编，1984)。此路径包括丝氨酸蛋白酶原(因子IX和XI)和非酶辅因子(因子VIII)。内路径的引发将因子XI激活成XIa。因子XIa催化激活IX成为IXa，后者与位于合适的磷脂表面上的活性形式的因子VIII结合形成tenase复合物。此复合物也催化由酶原，因子X形成丝氨酸蛋白酶(因子Xa)，由后者形成血凝块。之所以称“外”路径是因为与因子VII结合并促使其激活的组织因子来自血液之外。Saito，同上。此路径中的主要组份是丝氨酸蛋白酶原(因子VII)和膜结合蛋白(组织因子)。后者起此酶所必需的非酶辅因子的作用。此路径的引发是通过微量的已激活的因子VII(因子VIIa)激活酶原因子VII的自催化作用，两种因子都与血管损伤部位膜表面上新暴露的组织因子相结合。因子VIIa/组织因子复合物直接催化由酶原(因子X)形成丝氨酸蛋白酶(因子Xa)。血液与受伤组织接触引发通过外路径的凝血作用。因子Xa在组装成有催化活性的凝血酶原酶复合物后催化凝血酶的形成(参见Mann，K.G.等的综述，“Surface-DependentReactionsoftheVitaminK-DependentEnzymeComplexes”，blood，761-16(1990))。此复合物由因子Xa，非酶辅因子Va和底物凝血酶原在合适的磷脂表面上组装而成。有效的催化作用需要大分子复合物使因子Xa不受天然抗凝血机制，例如肝素-抗凝血酶III介导的抑制作用的影响。Teite，J.M.和Rosenberg，R.D.，“ProtectionofFactorXafromneutralizationbytheheparin-antithrombincomplex”，J.Clin.Invest.，711383-1391(1983)。此外，将因子Xa隐含在凝血酶原酶复合物内部还使它能够耐受外源肝素疗法(也需要抗凝血酶III来产生抗凝血作用)的抑制作用。凝血酶是血栓形成中的早期介体。凝血酶直接作用使循环的血纤维蛋白原形成不溶性的血纤维蛋白。此外，凝血酶将酶原因子XIII激活成活性转谷氨酰胺酶因子XIIIa，后者通过使血纤维蛋白链交联来共价地稳定形成中的血栓。Lorand，L.和Konishi，K.，Arch.Biochem.Biopys.，10558(1964)。除了在富血纤维蛋白血凝块的形成和稳定化中的直接作用之外，据报道，此酶还具有尚无解释的对脉管系统和血液中许多细胞组份的生物调节作用。Shuman，M.A.，Ann.NYAcad.Sci.，405349(1986)。凝血酶被认为是血小板激活最有效的激动剂，而且，它已被证明是血小板依赖性的动脉血栓形成的早期病理生理介体。Edit，J.E.等，J.Clin.Invest.，8418(1989)。凝血酶介导的血小板激活引起配体介导的血小板相互凝聚，此凝聚主要是由于粘性配体(例如血纤维蛋白原和纤连蛋白)与血小板整合蛋白受体(例如糖蛋白IIb/IIIa)之间的二价相互反应，它们在凝血酶激活后采取其活性构象。Berndt，M.C.和Phillips，D.R.，PlateletsinBiologyandPathalogy，pp.43-74，Elsevier/NorthHollandBiomedicalPress(Gordon，J.L.编，1981)。凝血酶激活的血小板还可以通过在凝血酶任选地介导的非酶辅因子V和VIII激活后，在完整的活性血小板和血小板衍生的微粒的膜表面组装新的凝血酶原酶和tenase(因子IXa，因子VIIIa和因子X)催化复合物，支持进一步产生凝血酶。Tans，G.等，Blood，772641(1991)。这一正反馈过程在血栓周围局部产生高浓度的凝血酶，由此支持血栓进一步的生长和扩展。Mann，K.G.等，Blood，761(1990)。和促血栓形成作用相对照，还证明凝血酶能影响止血作用的其它方面。这些包括其作为重要的生理抗凝剂的作用。凝血酶在与内皮细胞膜糖蛋白血小板修饰蛋白(thrombomodulin)结合后表现出其抗凝血作用。这被认为引起凝血酶底物特异性的改变，由此使其能够识别并通过蛋白水解作用激活循环的蛋白C成为活性蛋白C(aPC)。Musci，G.等，Biochemistry，27769(1988)。aPC是一种丝氨酸蛋白酶，它选择性地使非酶辅因子Va和VIIIa失活，这种失活作用任选地通过凝血酶原酶和tenase催化复合物而对凝血酶的形成产生降调节作用。Esmon，C.T.，Science，2351348(1987)。没有血小板修饰蛋白时，凝血酶对蛋白C的激活作用很弱。凝血酶还是多种细胞的有效的直接促细胞分裂剂，包括血管平滑肌细胞之类的来自间质的细胞。Chen，L.B.和Buchanan，J.M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，72131(1975)。凝血酶与血管平滑肌的直接相互作用还引起血管收缩。Walz，D.A.等，Proc.Soc.Expl.Biol.Med.，180518(1985)。凝血酶起着直接促分泌素的作用，诱导许多生物活性物质由血管内皮细胞中释放，其中包括组织纤溶酶原激活物。Levin，E.G.等，Thromb.Haemost.，56115(1986)。除了这些对血管细胞的直接作用外，该酶能够在凝血酶介导的激活作用后，通过从无粒血小板(pateletagranules)中释放多种强生长因子(例如血小板衍生生长因子和表皮生长因子)，间接发挥对血管平滑肌细胞的强促有丝分裂活性。Ross，R.，N.Engl.J.Med.，314408(1986)。许多重要的病况与异常的凝血有关。对于冠状动脉脉管系统，已形成的粥样硬化斑块的破裂造成的异常血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛的主要原因。而且，用血栓溶解疗法或经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)治疗闭合性冠状血栓通常伴有患病血管的急性血栓形成性再闭合，需要立刻溶解。对于静脉脉管系统，接受下肢或腹部大手术的病人中有很高百分比发生静脉脉管系统血栓形成，这会引起流向患病肢体的血流减少和肺栓塞的倾向。播散性血管内凝血障碍通常在败血性休克、某些病毒感染和癌症时在血管系统中发生，其特点为凝血因子的迅速消耗和全身性凝血，引起在整个脉管系统中发生危及生命的血栓形成，引起广泛的器官衰竭。动脉脉管系统中的病原性血栓形成是现基医学中的一个主要临床问题。它是急性心肌梗塞(西方国家死亡率的主要原因之一)的主要原因。在闭塞的冠状血管任选地使用溶血栓剂或经皮经腔血管成形术(PTCA)经酶法或机械再通之后，复发性动脉血栓形成也仍然是衰竭的主要原因之一。Ross，A.M.，ThrombosisinCardiovascularDisorder，p.327，W.B.SaundersCo.(Fuster，V.和Verstraete，M.编，1991)。Califf，R.M.和Willerson，J.T.，同上，p389。与静脉脉管系统中的血栓形成不同，动脉血栓形成是血纤维蛋白形成(血液凝固级联所引起)和细胞成份，尤其是构成动脉血栓主要部分的血小板之间复杂的相互作用的结果。肝素，使用最广泛的抗凝血剂(静脉注射给药)治疗和防止急性动脉血栓形成或血栓再形成尚未证明普遍有效。Prins，M.H.和Hirsh，J.，J.Am.Coll.Cardiol.，673A(1991)。除了常发生在PTCA之后的无法预料的复发性血栓形成性再闭塞，在此手术后的1至6个月中，在30％至40％的病人中还发生再通血管的再狭窄(尚无解释)。Califf，R.M.等，J.Am.Coll.Cardiol.，172B(1991)。这些病人需要再次进行PTCA或冠状动脉搭桥术来进一步治疗，以缓解新形成的狭窄。机械损伤的血管的再狭窄不是血栓形成过程，而是周围平滑肌细胞中过度增殖反应的结果，这种增殖在长时间后造成因肌肉体积增加而减小了管腔直径。同上书。至于动脉血栓形成，目前没有防止机械再通后血管再狭窄的有效的药物治疗方法。在一个方面，对安全有效的治疗用抗凝血剂的需求已将注意力集中在丝氨酸蛋白酶凝血酶在血液凝固中的作用。据报道，凝血酶最好的天然底物在P3识别亚部位具有一个不带电的氨基酸。例如，作为凝血酶主要生理底物的血纤维蛋白原其Aa链上的凝血酶酶切部位，据报道，在此位置具有一个甘氨酸残基，而在Bb链上的酶切部位具有一个丝氨酸，如下所示P4P3P2P1P1′Gly-Gly-Val-Arg/Gly血纤维蛋白原Aa链Phe-Ser-Ala-Arg/Gly血纤维蛋白原Bb链已有报道，在P3位具有不带电残基的肽基衍生物据说与凝血酶的活性部位结合，由此抑制血纤维蛋白原向血纤维蛋白的转化以及细胞的激活。这些衍生物具有与P1氨基酸相关的一个醛、氯甲基酮或硼酸官能团。例如，类似底物的肽基衍生物，例如D-苯丙氨酰-脯氨酰-精氨醛(D-Phe-Pro-Arg-al)，D-苯丙氨酰-脯氨酰-精氨酸-氯甲基酮(P-PACK)和乙酰基基-D-苯丙氨酰-脯氨酰-硼精氨酸(Ac-(D-Phe)-Pro-boroArg)已被报道能通过与此酶活性部位的直接结合来抑制凝血酶。Bajusz，S.，SymposiaBiologicaHungarica，25277(1984)，Bajusz，S.等，J.Med.Chem.，331729(1990)和Bajusz，S.等，Int.J.PeptideProteinRes.12217(1970)；Kettner，C.和Shaw，E.，MetodsEnzymol.，80826(1987)，Kettner，C.等，EP293，881(于1988年12月7日公开)，Kettner，C.等，J.Biol.Chem.26518209(1990)。这些分子已被报道是防止富血小板的动脉血栓形成的强抗凝血剂。Kelly，A.B.等，Thromb.Haemostas.，65736，摘要257(1991)。还提出或报道了其它用作凝血酶抑制剂的肽基醛。Bey，P.等，EP363,284(公开于1990年4月11日)和Balasubramanian，N.等，EP526,877(公开于1993年2月10日)。据说是凝血酶活性部位的抑制剂，但其结构不同于那些在P3识别亚部位具有不带电氨基酸的化合物也已有所报道。据报道，化合物Argatroban(又称2R，4R-4-甲基-1-〔N-2-(3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰)-L-精氨酰〕-2-哌啶羧酸)也直接与凝血酶的活性部位结合，而且被认为是该酶的非肽基抑制剂类中最强且具有选择性的化合物。Okamoto，S等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，101440(1981)。Argatroban据报道在几种动脉血栓形成实验模型中是强抗血栓形成剂。Jang，I.K.等，Circulation，81219(1990)和Circ.Res.，671552(1990)。已报道了据说是凝血酶抑制剂、其作用方式被认为是通过与酶的活性部位和另一部位结合的肽基化合物。已有报道，水蛭素和水蛭素的某些肽基衍生物通过同时与凝血酶的活性部位和外侧部位结合，或只与外侧部位结合同时抑制血纤维蛋白原向血纤维蛋白的转化和血小板的激活。Markwardt，F.，Thromb.Haemostas.，66141(1991)。据报道，水蛭素是一个65氨基酸的多肽，最早由水蛭的唾液腺提取物中分离得到。它被说成是已知最有效的凝血酶抑制剂。Marki，W.E.和Wallis，R.B.，Thromb.Haemostas.，64344(1990)。据报道，它通过同时与结合阴离子的外侧部位和催化活性部位(两者互不相同且相距很远)结合来抑制凝血酶。Rydel，T.J.等，Science，249277(1990)。据报道，水蛭素是有效的体内抗血栓形成剂。Markwardt，F.等，Pharmazie，43202(1988)；Kelly，A.B.等，Blood，771(1991)。除了其抗血栓形成作用之外，据报道，水蛭素还能有效抑制粥样硬化的兔股动脉受机械损伤后的平滑肌增生及相关的再狭窄。Sarembock，I.J.等，Circulation，84232(1991)。据报道，Hirugen是从水蛭素的阴离子羧基末端衍生的肽。据报道，它只与凝血酶结合阴离子的外侧部位结合，因此抑制血纤维蛋白的形成但不抑制已与酶的未封闭的活性部位接近的小的合成底物的催化转化。Maraganore，J.M.等，J.Biol.Chem.，2648692(1989)；Naski，M.C.等，J.Biol.Chem.，26513484(1990)。据报道，根据X线晶体分析，水蛭素中由Hirugen基表的结构域直接与凝血酶的外侧部位结合。Skrzypczak-Jankun，E.等，Thromb.Haemostas.，65830，abstract507(1991)。而且，据报道，hirugen的结合加强了凝血酶对某些小的合成底物的催化转化，这表明对外侧位置的占据可能伴随着酶活性部位的构象变化。Liu，L.W.等，J.Biol.Chem.，26616977(1991)。据报道，hirugen还阻滞凝血酶介导的血小板凝聚。Jakubowski，J.A.和Maraganore，J.M.，Blood，75399(1990)。现已有一组合成的嵌合分子被命名为hirulog，它们由甘氨酸间隔区连接到肽D-苯丙氨酰-脯氨酰-精氨酸的hirugen样序列构成，这是根据凝血酶的一个最佳底物识别部位合成的。Maraganore等，U.S.专利5,196,404(March23，1993)。据说，hirugen样序列通过该肽的C末端与肽连接。Maraganone，J.M.等，Biochemistry297095(1990)。已有报道，hirulog类是防止富血纤维蛋白和富血小板性血栓形成的有效抗血栓形成剂。Maraganone，J.M.等，Thromb.Haemostas.，65651，abastract17(1991)。据报道某些苄脒能抑制凝血酶，虽然是非选择性的。也有报道说4-脒基苯基丙酮酸(APPA)作为凝血酶抑制剂具有低的毒性和良好的药物动力学。然而，据报道该化合物是非选择性地抑制胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶和激肽释放酶。Markwardt等，Thromb.Res.，1243-52(1972)。据报道能抑制凝血酶的其它的苄脒衍生结构包括Na-取代的4-脒基苯基丙氨酸和2-氨基-5-(4-脒基苯基)-1-戊酸的环酰胺。据报道这些化合物显示出的抑制常数在微摩尔范围内。Markwardt等，Thromb.Res.，17425-31(1980)。而且，a-氨基与芳基磺酰基通过w-氨基烷基羧酸作为间隔基连接的4-脒基苯基丙氨酸的衍生物也被认为具有抑制效应。其中Na-(2-萘基磺酰基甘氨酰)-4-脒基-苯基丙氨酸哌啶盐(piperidide)(a-NAPAP)具有对凝血酶的亲和力(Ki＝6×10-9M)。Banner等，J.Biol.Chem.，26620085(1991)和Sturzebecher等，Thromb.Res.，29635-42(1983)。据报道某些二苯并脒类能抑制凝血酶。二苯并醚类的抗凝血酶活性随中心链的长度和体容度而增加。然而，这些化合物通常在微摩尔范围内是有毒性的，在该范围内它们也是具有抑制性的。Geratz等，Thromb.Diath.Haemorrh.，29154-67(1973)；Geratz等，J.Med.Chem.，16970-5(1973)；Geratz等，J.Med.Chem.，19634-9(1976)；Walsmann等，ActaBiol.Med.Germ.，35K1-8(1976)；以及Hauptmann等，ActaBiol.Med.Germ.，35635-44(1976)。据报道某些带有脒基的芳环结构(如β-萘脒类)具有合适的抗凝血酶和阻凝剂活性。这类化合物包括非选择性的6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸酯(FUT175)。Fuji等，Biochim.Biophys.Acta，661342-5(1981)；以及Hitomi等，Haemostasis，15164-8(1985)。据报道某些苯基胍类能抑制凝血酶。抑制常数在微摩尔范围内的4-胍基苯基丙氨酸的衍生物能抑制凝血酶。这类化合物包括Na-甲苯磺酸酯化或丹磺酰化的4-胍基苯基丙氨酸哌啶盐(piperidide)。Claeson等，Thromb.Haemostas.，5053(1983)。据报道另一种化合物，[对-(6-胍基己酰氧基)苯甲酸乙酯]甲烷磺酸酯(FOY)，是非选择性的凝血酶的竞争性抑制剂。Ohno等，Thromb.Res.，19579-588(1980)。发明概述本发明涉及新的肽醛类化合物，其中在P1处带有精氨酸或精氨酸类似物以及吡啶酮、嘧啶酮或尿嘧啶基团作为肽链部分。这些化合物是有效的体内和体外凝血酶抑制剂。所以，一方面，本发明涉及具有以下结构式的化合物其中(a)X选自-S(O)2-、-N(R’)-S(O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-P(O)(R″)-和直接连接键，其中的R’是氢、1至约4个碳原子的烷基、约6至14个碳原子的芳基或约6至16个碳原子的芳烷基，R″是NR’、OR’、R’或SR’，条件是R″不是NH、OH、H或SH；(b)R1选自(1)1至约12个碳原子的烷基，(2)被约3至8个碳原子的环烷基取代的1至约3个碳原子的烷基，环碳原子可以任选地被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基所取代，(3)3至约15个碳原子的环烷基，环碳原子可以任选地被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基所取代，(4)4至约10个环原子的杂环烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，环碳原子可以任意地被羟基、1至约3个碳原子的烷氧基或烷基、氨基、胍基或脒基取代，(5)4至约10个环原子的杂环基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，包括基团，其中是3至6个碳原子的5至7员杂环，其中V是-CH2-，-O-，-S(＝O)-，-S(O)2-或-S-，环碳原子可以任意地被羟基、1至约3个碳原子的烷氧基或烷基、氨基、胍基或脒基取代，(6)可以被约3至约8个碳原子的环烷基取代的2至6个碳原子的烯基，环碳原子可以被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基取代，(7)约6至约14个碳原子的芳基，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(8)5至14个原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(9)烷基链上被羟基和卤素任选取地代且芳环上被Y1、Y2和/或Y3任选地单取代、二取代或三取代的约7至15个碳原子的芳烷基，(10)6至11个原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(11)烷基链上被羟基和卤素任选地取代且芳环上可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的约8至15个碳原子的芳烯基，(12)7至12个原子的杂芳烯基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(17)二氟甲基和1至约12个碳原子的全氟烷基，(18)约6至约14个碳原子的全氟芳基，(19)约7至15个碳原子的全氟芳烷基，(20)氢，其中Y1、Y2和Y3是(i)各自选自氢原子、卤原子、氰基、四唑基、氨基、胍基、脒基、甲基氨基和甲基胍基，-CF3、-CF2H、-CF2CF3、-CH(CF3)2，-C(OH)(CF3)2，-OCF3、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC(O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ1、-NHC(O)NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHZ1、-C(O)OZ1、-P(O)3H、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H、-S(O)mZ1、-Z1、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1和-NZ1Z2，其中m是0、1或2，Z1和Z2各自选自1至约12个碳原子的烷基、约6至14个碳原子的芳基、其中有1至约9个碳原子的约5至14个原子的杂芳基、约7至15个碳原子的芳烷基和约6至11个原子的杂芳烷基(其中有约3至9个碳原子)，或(ii)Y1和Y2同为-OC(Z3)(Z4)O-，其中Z3和Z4各自选自氢原子、1至约12个碳原子的烷基、约6至14个碳原子的芳基、具有1至约9个碳原子的约5至约14个原子的杂芳基、约7至15个碳原子的芳烷基、约6至约11个原子的杂芳烷基(其中有约3至9个碳原子)，条件是如果X不是直接连接键，则R1不是氢，(c)R2选自氢原子、1至4个碳原子的烷基或2至4个碳原子的烯基；(d)R3选自和其中W为氮或碳；(e)Het选自和其中(1)R4选自(a)R1，-OR1，-NHR1，-S(O)nR1和卤素，其中n为0，1或2，R1各自独立，如上所定义，条件是R4不是樟脑衍生物或杂环基团，(b)被Z5取代的1至12个碳原子的烷基，其中Z5选自羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)OR8，-S(O)3OH和-S(O)pR8，其中R8为1至6个碳原子的烷基，p为0、1或2，(c)约3至6个碳原子的烯基；(2)R5选自(a)氢，(b)1至约10个碳原子的烷基，(c)被约3至8个碳原子的环烷基取代的1至3个碳原子的烷基，(d)3至6个碳原子的环烷基，(e)4至约6个环原子的杂环烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，(f)4至约6个环原子的杂环基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i各自为0、1或2，通过环碳原子与Het连接，(g)可以被约3至约5个碳原子的环烷基取代的2至6个碳原子的烯基，(h)可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的芳基，(i)5至6个原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，被Y1、Y2和/或Y3任意地单取代、二取代或三取代，(j)芳环上可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的约7至10个碳原子的芳烷基，(k)6至9个原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i是0、1或2，任意地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(1)芳环上任意地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的8个碳原子的芳烯基，(m)7至8个原子的杂芳烯基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(n)卤素，(o)二氟甲基和1至3个碳原子的全氟烷基，(p)全氟苯基，(q)约7至9个碳原子的全氟芳烷基，(r)1至约10个碳原子的烷氧基；(3)R6选自(a)R1，-OR1，-NHR1，-S(O)nR1和卤素，其中n为0，1或2，R1各自独立，如上所定义，条件是R6不是樟脑衍生物或杂环基团，(b)被Z6取代的1至12个碳原子的烷基，其中Z5选自羟基，卤素，-OR9，-NHR9，-C(O)OH，-C(O)OR9，-S(O)2OH和-S(O)pR9，其中R9选自1至约12个碳原子的烷基，在环上被Y1，Y2和/或Y3任意地单取代，二取代或三取代的约6至10个碳原子的芳基，在环上被Y1，Y2和/或Y3任意地单取代，二取代或三取代的约7至12个碳原子的芳烷基，1至约9个碳原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)p，环上被Y1、Y2和/或Y3任意地单取代、二取代或三取代；以及约2至10个碳原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)p-，在环上任意地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代；以及(4)R7各选自R5的取代基，条件是R7不是卤素；以及它们的药学上可接受的盐类。已有报道，肽基精氨醛以平衡结构存在于水溶液中。Bajusz，S.等，J.Med.Chem.，331729(1990)。这些结构，见下文，包括精氨醛A，水合醛B，和两个氨基环醇形式，C和D.R基团基表本发明某一给定的具体化合物的其余部分。本发明的肽醛包括其定义内的所有平衡形式。在诸多因素中，本发明是基于我们的发现，即本发明的新化合物作为体内和体外凝血酶选择性抑制剂具有活性。此外，我们发现，本发明的某些化合物显示特别好的选择性，它们是凝血酶的高效抑制剂，但在抑制血纤维蛋白溶酶方面没有活性或活性明显较低(低几个数量级)并且其抑制胰蛋白酶的活性明显较低。这种抑制凝血酶的选择性使得这些化合物在治疗或预防可能有异常血栓形成的情况的哺乳动物体内的血栓形成方面具有突出的治疗优点。另一方面，本发明涉及含有治疗有效量的本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。再一方面，本发明涉及使用本发明的化合物和药物组合物预防可能有异常血栓形成的情况的哺乳动物体内的血栓形成的方法，此方法包括对所述哺乳动物给以治疗有效量的本发明化合物或含有此化合物的药物组合物。定义根据本发明，在本文中，除非另作说明，以下术语具有以下定义，“烯基”指具有至少一个双键的不饱和脂族基团。“烷基”指直链、支链或环状的饱和脂族基团。“烷基氧”和“烷氧基”指结构式为R-O-的基团，其中的R是烷基。“烷氧羰基”指-C(O)OR，其中的R是烷基。“芳烯基”指经芳基取代的烯基。“芳烷基”指经芳基取代的烷基。合适的芳烷基有苄基、吡啶甲基等，它们可以是被取代的。“芳基”指具有至少一个有共轭π电子体系的环的芳香族基团，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，它们都可以是被取代的。“芳氧基”指结构式为R-O-的基团，其中的R是芳基。“芳烷氧基”指结构式为R-O-的基团，其中的R是芳烷基。“氨基酸”指天然氨基酸、非天然氨基酸，和具有立体异构体的氨基酸的D型和L型立体异构体类似物。天然氨基酸为丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val)。非天然氨基酸包括但不限于氮杂环丁烷羧酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、2，4-二氨基异丁酸、锁链赖氨素、2，2′-二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、羟基赖氨酸、别羟基赖氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、异锁链赖氨酸、别异亮氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-甲基缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸和2-哌啶酸。氨基酸类似物包括被可逆或不可逆地化学保护的，或在N末端氨基或侧链基团被修饰的天然和非天然氨基酸，例如甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸砜、S-(羧基甲基)-半胱氨酸、S-(羧基甲基)-半胱氨酸亚砜和S-(羧基甲基)-半胱氨酸砜。“氨基酸类似物”指C末端羧基或N末端氨基，或者侧链官能团被修饰成其它官能团的氨基酸。例如，天冬氨酸-(β-甲基酯)是天冬氨酸的氨基酸类似物；N-乙基甘氨酸是甘氨酸的氨基酸类似物；或丙氨酸羧酰胺是丙氨酸的氨基酸类似物。“氨基酸残基”指如下结构式的基团(1)-C(O)-R-NH-，其中的R通常是-CH(R′)-，其中的R′是H或含碳的取代基；或(2)其中p是1、2或3，任选地表示氮杂环丁烷羧酸、脯氨酸或2-哌啶酸基。“联芳基”指在与苯环连接点的邻位、间位或对位被在此定义的碳环或杂环芳基取代的苯基。“盐水”指氯化钠饱和水溶液。“樟脑衍生物”是指下列基团和“碳环芳基”指芳香环上的环原子是碳原子的芳香族基团。碳环芳基包括单环碳环芳基，如苯基，萘基和其它多环基团，它们都可以被任意取代。合适的碳环芳基包括苯基和萘基。合适的取代碳环芳基包括为被1至2个取代基(以低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、卤原子、三氟甲基、硝基和氰基为宜)取代的茚和苯基。取代萘基指被低级烷基、低级烷氧基或卤原子取代的1-或2-萘基。“环烯基”指环状烯基。合适的环烯基有，例如环戊烯基和环己烯基。“环烷基”指环状烷基。合适的环烷基有，例如环己基、环丙基、环戊基和环庚基。“环己基甲基”指与CH2连接的环己基。“卤原子”指氟、氯、溴和碘。“杂芳基烯基”指被杂芳基取代的烯基，并且包括“HandbookofChemistryandPhysics”，第49版，1968，R.C.Weast编；TheChemicalRubberCo.，Cleveland，OH中所述的那些杂环体系。特别参见RulesforNamingOrganicCompounds，B.FundamentalHeterocyclicSystems中的C部分。“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基，并包括“HandbookofChemistryandPhysics”，第49版，1968，R.C.Weast编；TheChemicalRubberCo.，Cleveland，OH中所述的那些杂环体系。特别参见RulesforNamingOrganicCompounds，B.FundamentalHeterocyclicSystems中的C部分。“杂芳基”指具有1至9个碳原子，而其它原子为杂原子的芳基，并包括“HandbookofChemistryandPhysics”，第49版，1968，R.C.Weast编；TheChemicalRubberCo.，Cleveland，OH中所述的那些杂环体系。特别参见RulesforNamingOrganicCompounds，B.FundamentalHeterocyclicSystems中的C部分。适宜的杂原子包括氧、氮、S(O)i，其中i为0，1或2，适宜的杂环芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等等。“杂环”指由碳原子、氮原子、氧原子和/或硫原子构成的被还原的杂环体系，并包括“HandbookofChemistryandPhysics”，第49版，1968，R.C.Weast编；TheChemicalRubberCo.，Cleveland，OH中所述的那些杂环体系。特别参见RulesforNamingOrganicCompounds，B.FundamentalHeterocyclicSystems中的C部分。“杂环烷基”指被杂环取代的烷基，并包括“HandbookofChemistryandPhysics”，第49版，1968，R.C.Weast编；TheChemicalRubberCo.，Cleveland，OH中所述的那些杂环体系。特别参见RulesforNamingOrganicCompounds，B.FundamentalHeterocyclicSystems中的C部分。“低级”在此指有机基团或化合物含有少于等于5，以少于等于4为佳，最好是1个或2个碳原子。这种基团可以是直链或支链的。“全氟烷基”指每一个氢原子都被氟原子取代的烷基。“全氟芳基”指每一个氢原子都被氟原子取代的芳基。“全氟芳烷基”指其中芳基部分的每一个氢原子都被氟原子取代的芳烷基。“药学上可接受的盐”指本发明化合物与某有机酸或无机酸组合而成的盐。实际上，使用盐形式即使用碱形式。本发明化合物的游离碱形式和盐形式都可用，两种形式都被认为包括在本发明的范围之内。“Arg-al”指结构式如下的L-精氨醛残基“N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨酸”指结构式如下的化合物此外，以下缩写的意义任选地为“Boc”或“BOC”指叔丁氧基羰基。“BOP”指苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻-六氟磷酸酯。“BzlSO2”指苄基磺酰基。“DCC”指N，N′-二环己基碳化二亚胺。“EDC”指1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐。“HBTU”指2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐。“HCl”指盐酸。“HOBt”指一水合1-羟基苯并三唑。“HPLC”指高压液相色谱。“2-PrPen”指2-丙基戊酰基。“LiAlH4”指氢化锂铝。“LiAlH2(OEt)2”指二乙氧基二氢化锂铝。“NaOH”指氢氧化钠。“NMM”指N-甲基吗啉。“TBTU”指2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐。“THF”指四氢呋喃。“TLC”指薄层色谱。图1是制备本发明的某些化合物的总的反应流程图。图中，i)到iv)是i)N-羟基苯并三唑，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和N-甲基吗啉；ii)氢气，钯碳，乙醇，乙酸和水；iii)3NHCl；iv)乙酸钠，然后用0.1％三氟乙酸在乙腈和水中进行HPLC纯化。图2是制备本发明的某些化合物的总的反应流程图。图中，i)到viii)是i)氢化钠和溴乙酸乙酯；ii)氢气和钯碳；iii)可力丁和R1-SO2-Cl，其中R1的定义如上所述；iv)氢氧化钠和甲醇水溶液；v)Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇，盐酸盐，N-羟基苯并三唑，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐和N-甲基吗啉；vi)氢气，钯碳，乙醇，乙酸和水；vii)3NHCl；viii)乙酸钠，然后用0.1％三氟乙酸在乙腈和水中进行HPLC纯化。图3是制备本发明的某些化合物的总的反应流程图。图中，i)到xiv)是i)R4-C(＝NH)-NH2，其中R4的定义如上所述；ii)氢化钠，烯丙基溴；iii)氢氧化钠；iv)三乙胺，二苯基磷酰基叠氮及加热；v)叔丁醇及加热；vi)三氟乙酸；vii)可力丁和R1-SO2-Cl，其中R1的定义如上所述；viii)N-甲基吗啉-N-氧化物和四氧化锇；ix)高碘酸钠；x)亚氯酸钠；xi)Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇，盐酸盐，N-羟基苯并三唑，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐和N-甲基吗啉；xii)钯碳，乙醇，乙酸和水；xiii)3NHCl；xiv)乙酸钠，然后用0.1％三氟乙酸在乙腈和水中进行HPLC纯化。图4是制备本发明的某些化合物的总的反应流程图。图中，i)到x)是i)1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷和氯三甲基硅烷；ii)在二甲基甲酰胺中加热的R7X，其中R7的定义如上所述，X为卤素；iii)四丁基氟化铵和溴乙酸乙酯；iv)氢气和钯碳；v)可力丁和R1-SO2-Cl，其中R1的定义如上所述；vi)氢氧化钠；vii)Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇，盐酸盐，N-羟基苯并三唑，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐和N-甲基吗啉；viii)钯碳，乙醇，乙酸和水；ix)3NHCl；x)乙酸钠，然后用0.1％三氟乙酸在乙腈和水中进行HPLC纯化。图5是制备本发明的某些化合物的反应流程图。图中，“Boc”是指保护基叔丁氧基羰基；“Cbz”是指保护基苄氧基羰基；“t-Bu”是指保护基叔丁基。图中i)到x)是i)氢化铝锂；ii)乙醇和HCl；iii)氢气和钯碳，1.0NHCl；iv)氢化钠和溴乙酸叔丁酯；v)氢气和钯碳；vi)碳酸氢钠和氯甲酸烯丙酯；vii)三氟乙酸；viii)N-羟基苯并三唑，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐和N-甲基吗啉；ix)六氟磷酸；x)乙酸钠，然后用0.1％三氟乙酸在乙腈和水中进行HPLC纯化。图6表示的是利用活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)测定法在加柠檬酸盐的人血浆中测定的[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基基L-精氨醛的抗凝血作用。人血浆的对照凝固时间(0抑制剂)为29秒。在人血浆中使对照凝固时间增加一倍的本发明的该化合物浓度为7.7微摩尔。其中的数据是两次独立测定的平均值。图7是制备X为直接连接键的化合物的反应流程图。图中，i)-ix)是i)氢气和钯碳；ii)二碳酸二叔丁酯(di-t-butyldicarbonate)和碳酸氢钠；iii)氢化钠和R1碘；iv)氢氧化钠；v)EDC，HOBt和N-甲基吗啉；vi)氢气和钯碳，乙醇，乙酸和水；vii)3N盐酸；viii)乙酸钠，然后用0.1％三氟乙酸在乙腈和水中进行HPLC纯化。图8是制备本发明的某些化合物的反应流程图。图中，i)-vi)是i)碳酸钾，二甲基甲酰胺和溴乙酸叔丁酯；ii)氢氧化锂和四氢呋喃；iii)三乙胺，二苯基磷酰基叠氮，二噁烷及加热(约__℃)；苄基醇及Δ；iv)氢气和钯碳；v)R1SO2Cl和可力丁；vi)三氟乙酸。参见实施例91-96。R1的定义如式(I)中所述。图9是制备本发明的某些化合物(包括图3中的化合物18)的反应流程图。图中，i)-vi)是i)四正丁基氟化铵，二甲氧基乙烷和溴乙酸叔丁酯；ii)氢氧化锂和四氢呋喃；iii)三乙胺，二苯基磷酰基叠氮，二噁烷及加热(约__℃)；苄基醇及Δ；iv)氢气和钯碳；v)R1SO2Cl和4-甲基吗啉；vi)三氟乙酸。参见实施例102-107。R1和R4的定义如式(I)中所述。图10是制备本发明的某些化合物(包括图4中的化合物26)的反应流程图。图中，i)-v)是i)碳酸钾，R7X和二甲基亚砜；ii)氢化钠和溴乙酸叔丁酯；iii)氢气和10％钯碳；iv)R1SO2Cl和4-甲基吗啉；v)三氟乙酸。参见实施例108-111。R1和R7的定义如式(I)中所述。图11是制备本发明的某些化合物的反应流程图。图中，i)-vii)是i)2当量锂二异丙基酰胺，RxX，50％硫酸；iii)三乙胺，二苯基磷酰基叠氮，二噁烷及加热；苄基醇及Δ；iv)氢化钠，二甲基甲酰胺和溴乙酸叔丁酯；v)氢气和钯碳；vi)R1SO2Cl和可力丁；vii)三氟乙酸。参见实施例97-101。R1的定义如式(I)中所述。Rx为任何R4取代基减去一个碳原子，例如甲基如果R1为乙基和X为卤素的话。图12是制备本发明的某些化合物的反应流程图。图中，i)-iv)是i)六甲基二硅叠氮化锂，氯三甲基硅烷，六甲基二硅叠氮化锂和苯甲醛；ii)六甲基二硅叠氮化锂和溴乙酸乙酯；iii)乙酐，10％钯碳，氢气；iv)氢氧化锂。参见实施例114-116。图13是制备本发明的某些化合物的反应流程图。图中，i)-ix)是i)硫脲和甲醇，得到72(实施例135的化合物)，产率为97％；ii)氯气，水，得到73(实施例136的化合物)，产率为90％；iii)锂二(三甲基甲硅烷基)酰胺，四氢呋喃和溴乙酸叔丁酯，得到75(实施例137的化合物)，产率为75％；iv)氢气和钯碳，得到76(实施例138的化合物)，产率为98.5％；v)4-甲基吗啉和乙腈，得到78(实施例139的化合物)，产率为65％；vi)三氟乙酸和二氯甲烷，得到79(实施例140的化合物)；vii)N-羟基苯并三唑，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐，80(Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇)，4-甲基吗啉，在室温下得到81(实施例141的化合物)，产率为55％；viii)氢气(1大气压)，钯碳，乙醇，乙酸，得到82(实施例142的化合物)；ix)6NHCl，室温下，约一小时得到83(实施例143的化合物)，产率为74％。参见实施例135至143。发明详述1.优选化合物本发明化合物具有以下结构式其中(a)X选自-S(O)2-、-N(R’)-S(O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-P(O)(R″)-和直接连接键，其中的R’是氢、1至约4个碳原子的烷基、约6至14个碳原子的芳基或约6至16个碳原子的芳烷基，R″是NR’、OR’、R’或SR’，条件是R″不是NH、OH、H或SH；(b)R1选自(1)1至约12个碳原子的烷基，(2)被约3至8个碳原子的环烷基取代的1至约3个碳原子的烷基，环碳原子可以任意地被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基所取代，(3)3至约15个碳原子的环烷基，环碳原子可以任选地被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基所取代，(4)4至约10个环原子的杂环烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，环碳原子可以任意地被羟基、1至约3个碳原子的烷氧基或烷基、氨基、胍基或脒基取代，(5)4至约10个环原子的杂环基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，包括基团，其中是3至6个碳原子的5至7员杂环，其中V是-CH2-，-O-，-S(＝O)-，-S(O)2-或-S-，环碳原子可以任意地被羟基、1至约3个碳原子的烷氧基或烷基、氨基、胍基或脒基取代，(6)可以被约3至约8个碳原子的环烷基取代的2至6个碳原子的烯基，环碳原子可以被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基取代，(7)约6至约14个碳原子的芳基，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(8)5至14个原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(9)芳环上可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的约7至15个碳原子的芳烷基，(10)6至11个原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(11)芳环上可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的约8至15个碳原子的芳烯基，(12)7至12个原子的杂芳烯基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(17)二氟甲基和1至约12个碳原子的全氟烷基，(18)约6至约14个碳原子的全氟芳基，(19)约7至15个碳原子的全氟芳烷基，(20)氢，其中Y1、Y2和Y3是(i)各自选自氢原子、卤原子、氰基、四唑基、氨基、胍基、脒基、甲基氨基和甲基胍基，-CF3、-CF2H、-CF2CF3、-CH(CF3)2，-C(OH)(CF3)2，-OCF3、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC(O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ1、-NHC(O)NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHZ1、-C(O)OZ1、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H、-S(O)mZ1、-Z1、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1和-NZ1Z2，其中m是0、1或2，Z1和Z2各自选自1至约12个碳原子的烷基、约6至14个碳原子的芳基、其中有1至约9个碳原子的约5至14个原子的杂芳基、约7至15个碳原子的芳烷基和约6至11个原子的杂芳烷基(其中有约3至9个碳原子)，或(ii)Y1和Y2同为-OC(Z3)(Z4)O-，其中Z3和Z4各自选自氢原子、1至约12个碳原子的烷基、约6至14个碳原子的芳基、具有1至约9个碳原子的约5至约14个原子的杂芳基、约7至15个碳原子的芳烷基、约6至约11个原子的杂芳烷基(其中有约3至9个碳原子)，条件是如果X不是直接连接键，则R1不是氢，(c)R2选自氢原子、1至4个碳原子的烷基或2至4个碳原子的烯基；(d)R3选自和其中W为氮或碳；(e)Het选自和其中(l)R4选自(a)R1，-OR1，-NHR1，-S(O)nR1和卤素，其中n为0，1或2，R1各自独立，如上所定义，条件是R4不是樟脑衍生物或杂环基团，(b)被Z5取代的1至12个碳原子的烷基，其中Z5选自羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)OR8，-S(O)3OH和-S(O)pR8，其中R8为1至6个碳原子的烷基，p为0、1或2，(c)约3至6个碳原子的烯基；(2)R5选自(a)氢，(b)1至约10个碳原子的烷基，(c)被约3至8个碳原子的环烷基取代的1至3个碳原子的烷基，(d)3至6个碳原子的环烷基，(e)4至约6个环原子的杂环烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，(f)4至约6个环原子的杂环基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i各自为0、1或2，通过环碳原子与Het连接，(g)可以被约3至约5个碳原子的环烷基取代的2至6个碳原子的烯基，(h)可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的芳基，(i)5至6个原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，被Y1、Y2和/或Y3任意地单取代、二取代或三取代，(j)芳环上可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的约7至10个碳原子的芳烷基，(k)6至9个原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i是0、1或2，任意地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(l)芳环上任意地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的8个碳原子的芳烯基，(m)7至8个原子的杂芳烯基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(n)卤素，(o)二氟甲基和1至3个碳原子的全氟烷基，(p)全氟苯基，(q)约7至9个碳原子的全氟芳烷基，(r)1至约10个碳原子的烷氧基；(3)R6选自(a)R1，-OR1，-NHR1，-S(O)nR1和卤素，其中n为0，1或2，R1各自独立，如上所定义，条件是R6不是樟脑衍生物或杂环基团，(b)被Z6取代的1至12个碳原子的烷基，其中Z5选自羟基，卤素，-OR9，-NHR9，-C(O)OH，-C(O)OR9，-S(O)2OH和-S(O)pR9，其中R9选自1至约12个碳原子的烷基，在环上被Y1，Y2和/或Y3任意地单取代，二取代或三取代的约6至10个碳原子的芳基，在环上被Y1，Y2和/或Y3任意地单取代，二取代或三取代的约7至12个碳原子的芳烷基，1至约9个碳原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)p，环上被Y1、Y2和/或Y3任意地单取代、二取代或三取代；以及约2至10个碳原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)p-，在环上任意地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代；以及(4)R7各选自R5的取代基，条件是R7不是卤素；以及它们的药学上可接受的盐类。较好的X基团包括-SO2-，-NH-S(O)2-，和-N(R′)-S(O)2-。特别好的X基团是-SO2-。较好的R1基团包括烷基、芳烷基和芳基。较好的R1芳基包括取代或未取代的苯基和萘基。较好的取代基包括甲基，甲氧基，氟，氯三氟甲基和-OCF3。以间位和/或邻位的取代为佳。特别好的R1基团包括芳烷基。具体的较好的R1基团包括取代或未取代的苄基和萘基。环己基和环己基甲基是其它的尤其好的R1基团。特别好的R2基团包括氢。较好的R3基团包括和较好的R3基团包括(i)氢，(ii)1至6个碳原子的烷基或被Z5取代的1至6个碳原子的烷基，其中Z5选自羟基、卤素、-C(O)OH、-C(O)OR8、-S(O)3OH和-S(O)pR8，其中R8是1至6个碳原子的烷基，p为0、1或2，(iii)被3至5个碳原子的环烷基取代的1至3个碳原子的烷基，(iv)约3至6个碳原子的烯基，(v)约3至5个碳原子的环烷基，(vi)5个原子的杂芳基，(vii)6个原子的杂芳烷基。较好的R5基团包括氢、卤素、1至约5个碳原子的烷基、三氟甲基和1至4个碳原子的烷氧基。氢是特别优选的R5基团。较好的R6基团包括(i)氢，(ii)1至12个碳原子的烷基或被Z6取代的1至12个碳原子的烷基，其中Z6选自羟基、卤素、-OR9、-NHR9、-C(O)OH、-C(O)OR9、-S(O)2OH和-S(O)pR9，其中R9的定义如上所述；(iii)被6至8个碳原子的环烷基取代的1至约3个碳原子的烷基；(iv)可被约3至8个碳原子的环烷基或约3至10个碳原子的芳基任意取代的2至6个碳原子的烯基；(v)如上所定义的芳烷基或取代的芳烷基；(vi)如上所定义的杂芳烷基或取代的芳烷基；(vii)约8至15个碳原子的芳烯基，该芳烯基可以在环上如前所述被Y1，Y2和/或Y3任意地单取代、二取代或三取代；(viii)如上所定义的杂芳烯基或取代的杂芳烯基。当R4和R5为氢或甲基时，更好的R6基团选自约8至13个碳原子的芳烷基，以及约7至12个碳原子的-O-芳烷基、-NH-芳烷基和-S(O)p-芳烷基。较好的芳烷基的芳基部分包括未取代的和取代的苯基或萘基。较好的芳环上的取代基包括甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基。苯基乙基、苯基丙基、氢、环己基乙基和环己基丙基是特别优选的R6基团。较好的R7基团包括氢、甲基、二氟甲基和三氟甲基。氢是特别优选的R7基团。较好的Het基团包括和当R5和R6任选地选自氢或甲基时，特别优选的Het为其中R4选自氢、甲基、乙基、丙烯基、烯丙基、丙基、异丙基、丁基、R-仲丁基、S-仲丁基、异丁基、1-戊基、R-2-戊基、S-2-戊基、3-戊基、S-1-(2-甲基)-丁基、R-2-(3-甲基)-丁基、1-(3-甲基)-丁基、R-1-(2-甲基)-丁基、环戊基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-己基、S-2-己基、R-2-己基、R-3-己基和S-3-己基。在此特别优选的Het中的R4为氢或甲基。一类特别好的结构式I化合物中，X是-S(O)2-，R1是取代或未取代的芳基或芳烷基，R3是Het为一类很好的化合物中R1是取代或未取代的苄基或苯基。较好的化合物包括3-[(苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛(实施例90，化合物B)，3-[(2-萘基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛(实施例90)，3-(环己基氨基磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)-乙酰基-L-精氨醛(实施例90)，3-(苯基氨基磺酰基)氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(苯氧基羰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(环己基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(环己基甲基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛(实施例121H)，3-[(苯乙基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛(实施例121G)，3-[(2-甲氧基羰基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(3-甲氧基羰基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(4-甲氧基羰基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(2-三氟甲基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛(实施例90)，3-[(3-三氟甲基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛(实施例90)，3-[(4-三氟甲基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛(实施例90)，3-[(2-甲氧基羰基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(3-甲氧基羰基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(4-甲氧基羰基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(2-三氟甲基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛(实施例90)，3-[(3-三氟甲基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛(实施例121L)，3-[(4-三氟甲基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-L-精氨醛(实施例10)，[3-[(苄基磺酰基)氨基]-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-L-精氨醛(实施例19和实施例113，化合物C)，5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基-乙酰基-L-精氨醛(实施例29b)，2-甲基-5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酰基-L-精氨醛(实施例40和113，化合物D)，5-苄基磺酰基氨基-尿嘧啶基乙酰基-L-精氨醛，5-苄基磺酰基氨基-1-甲基-尿嘧啶基乙酰基-L-精氨醛(实施例54和实施例113，化合物E)，3-[(2-三氟甲基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-3-[3-哌啶基-(N-胍基)]丙氨醛，以及[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-D，L-3-脒基苯基丙氨醛。另一方面，本发明涉及式I化合物的盐。“盐”根据其定义包括与有机酸或无机酸组合而成的本发明化合物的盐。实际上，使用盐形式即使用碱形式。本发明化合物既可以以游离碱的形式使用也可以以盐形式使用，两种形式都被认为包括在本发明范围之内。这些盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐以及其它合适的酸加成盐。2.优选化合物的制备图1例举了制备用于合成本发明的某些化合物的优选反应流程图。Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇盐酸盐2与R1磺酰氨基杂环1的末端羧基偶联，得到3。特别优选的偶联剂有在乙腈中的N-羟基苯并三唑与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。用氢气和钯碳使3加氢，以去除Ng-硝基基团，得到4。然后用强酸处理4，用在溶剂中的三氟乙酸经HPLC纯化得到精氨醛5。本发明的化合物可以用图2至5中所示的优选反应流程图进行制备。实施例5至10提供了图2中的优选反应流程图的细节，实施例20至29提供了图3中的优选反应流程图的细节，实施例41至47提供了图4中的优选反应流程图的细节，实施例55至63提供了图5中的优选反应流程图的细节。在这些反应流程图中，包括图1至图5中所示的9、18、26和36的中间体任选地与精氨醛或精氨醛类似物部分偶联，最终生成本发明化合物。实施例1至4提供了制备图2至4中所用的精氨醛部分的前体的细节。实施例55至57提供了制备当存在氢化敏感基团时所用的精氨醛前体的细节。实施例64至71提供了制备本发明的在P1位置具有3-[3-哌啶基-(N-胍基)]精氨醛的化合物的细节。优选的化学偶联方法(例如，图2中的9至10偶联或图3中的18至19偶联)包括本领域已知的利用常规偶联剂形成肽键。参见Bodanszky，N.，PeptideChemistry，pp.55-73，Springer-Verlag，NewYork(1988)和在此引用的参考文献。化学偶联可以是一步偶联也可以是两步偶联。在一步偶联中，两部分直接偶联。用于一步偶联的较好的偶联剂有DCC和HOBt，EDC和HOBt，HBTU或TBTU。在两步偶联中，在与偶联的另一方偶联之前，先由偶联一方的C末端羧基形成被活化的酯或酸酐。例如，如图2所示，使6的吡啶环上的氮烷基化得到7。然后将硝基还原成胺，再与磺酰氯(用R1-S(O)2-Cl表示)反应，得到8。R1的定义如上所述。用氢氧化钠在甲醇中的水溶液进行处理，以去除8的乙酯，得到羧酸9。该羧酸9通过碳化二亚胺偶联剂与Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇盐酸盐偶联，得到10。根据实施例11至19制备6-烷基化吡啶基化合物。用氢气和钯碳使10加氢，以去除Ng-硝基基团，得到11。11在含水酸中水解，得到12。图3提供了制备本发明的嘧啶基化合物的优选反应流程图。实施例21至29叙述了该制备过程。用烯丙基溴使嘧啶14烷基化，然后用在甲醇中的氢氧化钠使该酯水解，得到1-烯丙基嘧啶酮15。然后用三乙胺和二苯基磷酰基叠氮处理15，生成酰基叠氮，经过库尔提斯重排。与叔丁醇反应生成BOC保护的5-氨基嘧啶酮16。用酸处理去除BOC基团。然后将该胺与烷基磺酰氯反应，得到17。17经三步氧化生成18，进行如上所述的偶联。图9提供了一种可供选择的用于制备图3的中间体化合物18的优选反应流程图。在实施例102至107中叙述了通过该可供选择的线路合成18的过程。图4提供了制备本发明的尿嘧啶基化合物的优选反应流程图。实施例41至54叙述了该制备过程。如图4所示，5-硝基尿嘧啶22与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷和氯三甲基硅烷反应，得到5-硝基尿嘧啶二(三甲基甲硅烷基)醚，然后与溴甲基甲基醚反应，得到甲氧基甲基尿嘧啶23。然后使该化合物与溴乙酸乙酯反应，得到尿嘧啶基乙酸乙酯24。然后用氢气和钯碳使硝基还原成胺。然后用2，4，6-可力丁和R1SO2Cl处理该胺，得到酰胺25。经在甲醇中的氢氧化钠处理，将乙酯转变成酸26。将该酸26与Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇盐酸盐(根据实施例1至4制备)偶联。用氢气和钯碳在乙醇、乙酸和水混合物中处理，使加合物27脱保护。用3N盐酸使28水解，然后用含0.1％三氟乙酸经HPLC纯化，得到精氨醛29。图10提供了一种可供选择的用于制备图4的中间体化合物26的优选反应流程图。在实施例108至111中叙述了通过该可供选择的线路合成26的过程。图5提供了用于制备本发明的在P4位置具有氢化敏感部分的化合物的优选反应流程图。该方法对L-’精氨醛部分使用二-N-叔丁氧基羰基保护基。该流程图中有作为氢化敏感部分的氨基甲酸烯酯。实施例55至63叙述了该制备过程，其中使用六氟磷酸以去除BOC保护基。该一般方法可用于制备其它的氢化敏感化合物。如实施例58所述，用氢化钠处理3-硝基-2-羟基吡啶33，然后用溴乙酸叔丁酯处理，得到34。用氢气和钯碳处理，使34的硝基还原成胺。在碳酸氢钠的存在下使该胺与氯甲酸烯丙酯缩合，得到35。用三氟乙酸去除35的叔丁基，得到36。将α-N-叔苄氧基羰基-ω，ω’-二-N-叔丁氧基羰基精氨酸溶解在乙腈中，用羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理，生成α-N-苄氧基羰基-ω，ω’-二-N-叔丁氧基羰基-L-精氨酸内酰胺。用LiAlH4在四氢呋喃中-70℃处理，使该内酰胺30开环，得到α-N-苄氧基羰基-ω，ω’-二-N-叔丁氧基羰基-L-精氨醛31。用乙醇和HCl处理，将该醛作为二乙基乙缩醛保护。经氢气和钯碳处理，去除N-苄氧基羰基保护基，得到ω，ω’-二-N-叔丁氧基羰基-L-精氨醛二乙基乙缩醛，盐酸盐32。然后可用N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐将该保护的L-精氨醛部分与所需的羧酸偶联，如图36所示。用六氟磷酸在乙腈中0℃处理，去除二乙基乙缩醛和二-BOC保护基。用2.5M乙酸钠水溶液调节至pH4，使反应立即停止。使用在10-40％乙腈水溶液中的0.1％CF3COOH制备的HPLC提供了所需的取代的L-精氨醛化合物38的三氟乙酸盐。为了制备本发明的某些带有氢化敏感取代基的化合物，最好避免使用氢气和钯碳。制备本发明的带有氢化敏感基团(如被卤素、氰基、硝基或-S-Z1-取代的烯基或芳基部分)的化合物的另一种方法是使用三(三氟乙酸)硼(B(OCOCF3)3)来切除精氨酸基团中的Ng-硝基。此试剂由BBr3和CF3COOH在二氯甲烷中0℃反应制备。此试剂也可购置。通常，Ng-硝基化合物与三(三氟乙酸)硼在0℃在三氟乙酸中反应。参见例如Fieser，M.和Fieser，L.F.，ReagentsforOrganicSynthesis，p.46，JohnWiley&amp;Sons，NewYork(1974)；Pless，J.，和Bauer，W.Angew.Chem.，Internat.Ed.，12，147(1973)。此外，选择性切除硝基的另一种较好的试剂是三氯化钛。此试剂是可购置的。Ng-硝基化合物与三氯化钛在含乙酸铵缓冲液的甲醇水溶液中反应，再令此反应混合物与空气或二甲基亚砜接触。Freidinger，R.M.，Hirschmann，R.，和Veber，D.F.，J.Org.Chem.，43，4800(1978)。图7说明制备X为直接连接键的化合物的优选反应流程图。在实施例83至88中对该图作了说明。如图7所示，吡啶酮7的硝基经氢气和钯碳处理而还原。然后用Boc基团保护该胺而形成39。然后用氢化钠处理该受Boc保护的胺39，并用R1碘化物烷基化，其中R1的定义如上所述。用氢氧化钠使乙酯转化成酸40。然后用标准偶联技术，利用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、一水合1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啉，使酸40与实施例4的化合物偶联，得到41。用钯碳催化氢化，以去除Ng-硝基，得到42。经HCl处理，然后用乙酸钠处理，去除Boc保护基，并使精氨醛去屏蔽。用0.1％三氟乙酸进行HPLC纯化，得到图7中的最终产物43。图8提供了制备实施例16中所述的中间体化合物的另一种可供选择的反应流程图。在实施例91至96中对该可供选择的合成路线作了说明。图11提供了制备6-取代的吡啶酮的优选反应流程图。在实施例97至101中对该合成路线作了说明。图12提供了制备4-(羟基取代的)烷基或芳烷基吡啶酮类优选反应流程图。在实施例113至115中对该合成路线作了说明。图13提供了制备本发明的优选化合物[3-(2-氟苄基磺酰基)氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-L-精氨醛的反应流程图，在实施例135至143中对该合成路线作了说明。化合物83的总产率为19％。本发明的另一方面是用于使3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯化合物在环4位烷基化的方法，包括(a)在无水条件下，使该化合物与锌盐溶液和烷基格利雅化合物化合，生成3-硝基-2-氧基-4-烷基-1，2，3，4-二氢吡啶基乙酸酯中间体，(b)使该中间体与氧化剂接触，(c)回收4-烷基-3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯产物。上述方法提供了合成含六元杂环，在其四位有烷基和三位有硝基的化合物时所用的中间体的有效途径。实施例134列举了一些这样的化合物。在步骤(a)中可以使用的锌盐包括氯化锌、溴化锌和碘化锌，较好的是氯化锌和溴化锌，特别好的是氯化锌。烷基格利雅化合物是由金属镁与烷基或芳基溴化物、氯化物或碘化物反应得到的。镁插入卤素和碳键之间，生成格利雅化合物。根据本发明的这一方面，(a)中的烷基格利雅化合物是由[R1]中定义的原料化合物合成的。优选的烷基格利雅化合物是3-苯基丙基溴化镁。步骤(a)可以通过使该化合物与锌盐化合，然后加入烷基格利雅化合物而进行，或者通过使锌盐与格利雅化合物化合，然后加入该化合物而进行。较好的方法是使该化合物与锌盐化合，然后加入烷基格利雅化合物。步骤(b)氧化步骤可以通过使用氧化剂(如氧、催化再次氧化的钯、在回流二甲苯中的二氯二氰醌以及在热THF中的乙酸钯)而进行。优选的氧化剂是在热THF中的乙酸钯。实施例127至129叙述了用于使3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯化合物在环4位烷基化的方法的较好方面，包括(a)使该化合物与氯化锌化合，然后在无水条件下加入烷基格利雅化合物，生成3-硝基-2-氧基-4-烷基-1，2，3，4-二氢吡啶基乙酸酯中间体，(b)使该中间体与在热THF中的乙酸钯接触，和(c)回收4-烷基-3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯产物。实施例129的化合物是合成诸如实施例134的化合物的中间体。在该优选方法中，3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯化合物为[3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酸叔丁酯，而4-烷基-3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯产物为[3-硝基-2-氧基-4-(3-苯基丙基)-1，2-二氢吡啶基]乙酸叔丁酯。本发明还有一方面是用于使3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯化合物在环4位烷基化的方法，包括(a)在无水条件下，使该化合物与锌盐溶液和烷基格利雅化合物化合，生成3-硝基-2-氧基-4-烷基-1，2，3，4-二氢吡啶基乙酸酯中间体，(b)使该中间体与还原剂接触，(c)回收4-烷基-3-氨基-2-氧基-哌啶基乙酸酯产物。上述方法提供了合成含六元杂环，在其四位有烷基和三位有氨基的化合物时所用的中间体的有效途径。在步骤(a)中可以使用的锌盐包括氯化锌、溴化锌和碘化锌，较好的是氯化锌和溴化锌，特别好的是氯化锌。(a)中的烷基格利雅化合物是由[R1]中定义的原料化合物合成的。优选的烷基格利雅化合物是3-苯基丙基溴化镁。步骤(a)可以通过使该化合物与锌盐化合，然后加入烷基格利雅化合物而进行，或者通过使锌盐与格利雅化合物化合，然后加入该化合物而进行。较好的方法是使该化合物与锌盐化合，然后加入烷基格利雅化合物。步骤(b)还原步骤可以通过使用还原剂(如氢，它是优选的)而进行。使3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯化合物在环4位烷基化的较好方法包括(a)使该化合物与氯化锌化合，然后在无水条件下加入烷基格利雅化合物，生成3-硝基-2-氧基-4-烷基-1，2，3，4-二氢吡啶基乙酸酯中间体，(b)使该中间体与氢接触，(c)回收4-烷基-3-氨基-2-氧基-哌啶基乙酸酯产物。3.优选化合物的筛选如下文所述，本发明的化合物就其抑制某些或所有凝血酶、因子Xa、血纤维蛋白溶酶、重组组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(rt-PA)、活性蛋白C(aPC)、胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的能力进行筛选。某些优选化合物的特殊之处在于它们能够抑制凝血酶，而基本上不抑制某些或所有因子Xa、血纤维蛋白溶酶、t-PA、aPC、胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶。对凝血酶及这里所述的其他酶，本文中“基本上不抑制”指给定的化合物对血纤维蛋白溶酶、t-PA、aPC、胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的IC50(或Ki)大于或等于它对凝血酶的IC50(或Ki)。将本发明化合物溶解在缓冲液中，形成0至100μM的试验浓度。在凝血酶、血纤维蛋白溶酶、t-PA、aPC、胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的试验中，在含有待测化合物的溶液中加入生色合成底物，利用分光光度法测定靶酶及其残留催化活性。由被测的特异性酶引起的底物转化率测定本发明化合物的IC50。IC50是被测化合物对底物转化率产生50％抑制作用的浓度。同样，由不同酶浓度时被测特异性酶引起的底物转化率测定本发明化合物的Ki。Ki是被测化合物对底物转化率产生50％抑制作用的浓度。实施例A和B给出了用于筛选本发明化合物的体外试验实例。本发明某些优选化合物在凝血酶试验中的Ki约为0.001至200nM。较好的优选化合物的Ki约为0.001至50nM。更好的优选化合物的Ki约为0.001至10nM。某些较好的本发明化合物对因子Xa、血纤维蛋白溶酶、t-PA、aPC、胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的IC50至少是其对凝血酶IC50的10倍。尤其好的化合物其对因子Xa、血纤维蛋白溶酶、rt-PA、aPC、胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的IC50是其对凝血酶IC50的约20至约100,000倍。更好的化合物其对因子Xa、血纤维蛋白溶酶、rt-PA、aPC、胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的IC50是其对凝血酶IC50的约100至约1,000,000倍。如果本发明某化合物其对因子Xa、血纤维蛋白溶酶、rt-PA、aPC、胰凝乳蛋白酶或胰蛋白酶的IC50高于被测化合物的最高浓度，就将化合物的最高浓度作为其IC50。实施例B也通过了一种用于鉴定和筛选本发明的化合物的方法，这些化合物与抑制凝血酶相比，更大程度地抑制因子Xa、血纤维蛋白溶酶、t-PA、aPC、胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶，因此作为这些蛋白酶的抑制剂具有实用性。4.药物组合物另一方面，本发明包括制备后用于保存和使用的药物组合物，其中含有包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物的治疗有效量取决于给药途径、受治哺乳动物的种类和具体考虑的哺乳动物的身体特征。决定此用量的这些因素及其相互关系是医学领域熟练开业医师所熟知的。为了获取最佳的药效，可改变此用量和给药方法，但这取决于体重、饮食、合并疗法及其它医学领域熟练医师所知道的因素。本发明化合物的治疗有效量根据要求的效果和治疗适应症而大不相同。通常，剂量为约0.01mg/kg体重至100mg/kg体重，较好的是约0.01mg/kg体重至10mg/kg体重。用于治疗的药学上可接受的载体是医药领域所熟知的，并且在例如Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(A.R.Gennaro编，1985)中有所记述。例如，可以使用生理pH值的无菌盐水和磷酸盐缓冲的盐水。可以在药物组合物中加入防腐剂、稳定剂、着色剂、甚至赋味剂。例如，作为防腐剂，可加入苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。同上书1449。此外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。同上书。本发明药物组合物的配制和使用可以是口服的片剂、胶囊或酏剂；直肠用栓剂；注射用无菌溶液和悬浮液；等等。为了获取最佳的药效，可改变用量和给药方法，但这取决于体重、饮食、合并疗法及其它医学领域熟练医师所知道的因素。非肠胃给药时，例如每日的静脉注射，可将注射用药物组合物制备成常规形式，液体溶液或悬浮液，适于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或是乳剂。合适的赋形剂是，例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。此外，如有必要，注射用药物组合物可以含有小量的无毒助剂，例如湿润剂，pH缓冲剂等。如有必要，可以使用吸收加强剂(例如脂质体)。5.用途和方法如本文所述制备和筛选后，本发明化合物是有效的体外和体内凝血酶抑制剂。即，这些化合物可用作体外诊断药以防止血液凝固，和体内的药物以预防抑制和/或削弱可能有异常血栓形成的情况的哺乳动物体内血栓形成。本发明的化合物用做诊断试剂用于抑制抽血试管中的血液凝结。使用内为真空的加塞试管将静脉穿刺抽取的血液抽入试管中，在医学是众所周知的。Kasten.B.L.，“SpecimenCollection”，LaboratoryTestHandbook，第2版，Lexi-CompInc.，Clevelandpp.16-17(编者Jacobs，D.S.等，1990)。这种真空管可能没有抗凝添加剂，此时，它们被用于从哺乳动物血液中分离血清。或者，它们可能含有抗凝添加剂(如肝素盐、EDTA盐、柠檬酸盐或草酸盐)，此时，它们被用于从哺乳动物的血液中分离血浆。本发明化合物是凝血酶的有效抑制剂，即，可以加入血液收集管中防止抽入其中的哺乳动物的血液凝固。本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合，或与其它已知的抗凝剂组合用于血液收集试管中。加入试管的量应足以在哺乳动物的血液被抽入其中时抑制血凝块的形成。可以利用本领域众所周知的方法将化合物加入这类试管中，例如引入其液体组合物，以固体组合物加入，或冻干成固体的液体组合物。本发明化合物加入血液收集管中的量为，与2至10ml哺乳动物血液混合时，化合物的浓度足以抑制血凝块的形成。通常，要求浓度为约1至10,000nM，较好的是10至1000nM。本发明化合物可以被用作预防、抑制和/或减弱可能有异常血栓形成的情况的哺乳动物体内血栓形成的药剂。异常血栓形成的情况在医学领域是众所周知的，包括涉及哺乳动物动脉和静脉脉管系统的那些。在冠状动脉脉管系统中，异常血栓形成(血栓形成)的特点是已形成的粥样硬化斑块破裂，这是引起急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛的主要原因，以及由血栓溶解疗法或经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)引起的闭塞性冠状血栓形成。在静脉脉管系统中，异常血栓形成的特点是可在一般因静脉脉管系统内血栓形成导致患肢血流量减少和肺栓塞倾向的、接受下肢或腹部大手术的病人中观察到的情况。异常血栓形成的另一特点是播散性血管内凝血，通常在败血性休克、某些病毒感染和癌症时，在两种血管系统中都会发生，其间发生凝血因子的迅速消耗和全身性凝血，引起遍及整个微血管系统的危及生命的血栓形成，引起广泛的器官衰竭。本发明涉及对可能有异常血栓形成的情况的哺乳动物进行预防的方法，即对所述哺乳动物给以治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。本发明的化合物和药物组合物是体内给药的，一般适用于哺乳动物，更适用于人。体内使用时，化合物或药物组合物可以通过多种途径对哺乳动物给药，其中包括口服、肠胃外给药、静脉内、皮下、肌内、结肠、直肠、经鼻或腹腔内，同时可使用多种剂型。较好的是肠胃外给药，如每日静脉注射。或者，以口服为佳，如每日服用片剂、胶囊或酏剂。在本发明方法的实施中，本发明的化合物或药物组合物可以单独给药，或相互组合给药，或与其它已知治疗剂或体内诊断用剂组合给药。对医学领域的熟练技术人员来说显而易见的是，本发明化合物或药物组合的“治疗有效量”取决于年龄、体重和受治哺乳动物的种类、具体使用的化合物、具体的给药方式和要求达到的效果和治疗适应症。由于决定此用量的这些因素及其相互关系在医学上是众所周知的，所以本领域熟练技术人员将能够决定治疗有效剂量水平和获取要求的防血栓形成效果所需的量。典型情况下，从低剂量水平开始给以本发明的化合物或药物组合物，同时不断提高剂量水平，直至获得要求的抑制体内血栓形成效果，以此定义为治疗有效量。对于本发明的化合物，单独使用或作为药物组合物的一部分使用时，此剂量约为0.01mg/kg体重至100mg/kg体重，较好的是约0.01mg/kg体重至10mg/kg体重。为了帮助理解，将通过以下实施例进一步说明本发明。这些与本发明相关的实施例当然不应被视为是对本发明的具体限定，对本发明的改变，不论是本领域熟练技术人员现在已知或将会发现的，都被认为属于本发明的说明和后文权利要求的范围之内。实施例实施例1制备N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨酸内酰胺通过将溶液加热至50℃使N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基精氨酸(2.00g，6.3mmol)溶解在四氢呋喃(100ml)中。将溶液冷却至室温。加入N-甲基哌啶(0.84ml，6.9mmol)，并将溶液在冰浴中冷却。加入氯甲酸异丁酯(0.83ml，6.3mmol)并将反应混合物在0℃搅拌6小时。将反应混合物搅拌18小时同时使杜瓦瓶中的冰熔化过夜。在真空中除去溶剂。将粗产物溶解在20％乙酸乙酯/二氯甲烷(10ml)中，用20％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液在3×5cm的硅胶柱上用快速色谱法纯化之。收集到125ml洗脱液。在真空中除去溶剂，得到1.39g(74％粗产率)白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.44(硅胶，5％异丙醇在二氯甲烷中)。含有异丁醇杂质。该化合物可用二氯甲烷/己烷或乙醇/水进一步重结晶纯化。实施例2制备N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨醛(a)步骤1向在冰浴中冷却的经搅拌的LiAlH4在四氢呋喃中的溶液(3.8ml1.0M的溶液，3.8mmol)中滴加乙酸乙酯(0.43ml，3.8mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。将该溶液在0℃搅拌30分钟以生成LiAlH2(OEt)2。将该LiAlH2(OEt)2溶液滴加至实施例1化合物(0.92g，3.1mmol)在四氢呋喃(5ml)中的经搅拌的溶液中。30分钟后，用1.0NHCl/四氢呋喃(2ml1∶1混合物)中止反应。加入1.0NHCl(20ml)，并用乙酸乙酯对该溶液萃取3次(每次20ml)。用水(5ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(5ml)、和盐水(两次，每次5ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空中除去溶剂，得到0.94g(100％产率)灰白色固态标题化合物。(b)步骤2或者，标题化合物也可通过下列步骤制得在强氮气流中火焰干燥一个顶上装有搅拌装置的12升四颈圆底烧瓶。该烧瓶冷却后，在氮气氛中加入120.0gN-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨酸(376mmol，l当量)，随后通过套管加入6升无水四氢呋喃(Aldrich保证密封)。接着在烧瓶中装上温度计，边搅拌边用加热枪将形成的悬浮液加热至50℃。用冰浴将反应混合物冷却至5℃，并用冰/丙酮浴将其进一步冷却至-5℃。在将该溶液冷却至-5℃期间，在一个500ml烧瓶中称取36.66g盐酸N-甲基-O-甲基羟胺(376mmol，1.0当量)，并将其悬浮在300ml二氯甲烷中。该悬浮液用氮气冲洗5分钟，冷却至0℃并在氮气氛中通过注射器加入46mlN-甲基哌啶(1.0当量)。在氮气氛中对混合物进行短暂的声处理使之完全溶解/形成游离碱，并用冰浴将其再次冷却至0℃。生成的游离碱溶液备用。当上述精氨酸溶液冷却至-5℃时，用注射器加入45mlN-甲基哌啶，5分钟后再加入46ml氯甲酸异丁酯(0.95当量)。在-5℃将生成的溶液搅拌15分钟。随后，用套管在约15分钟内加入上面生成的N-甲基-O-甲基羟胺的游离碱溶液。在-5℃再搅拌1.5小时，此时薄层色谱(硅胶，1∶10∶90乙酸/甲醇/二氯甲烷)表明反应已经完成。在冷却下过滤反应混合物，用400ml冷四氢呋喃洗涤得到的盐，在旋转式蒸发器上在真空中浓缩滤液，得到黄色泡沫状物。将粗中间体加至300ml二氯甲烷中，随后施加至硅胶柱(70-230目，7×50cm)中。先用2升二氯甲烷，随后用2升2％甲醇在二氯甲烷中的溶液淋洗该柱。再用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液淋洗该柱直至洗出所有产物为止(检查洗脱液的UV活性，一旦出现UV活性则再收集5份1升的洗出液)。合并含纯产物的洗出液，在真空中浓缩之，并抽真空过夜，得到120.1g(88％产率)浅黄色泡沫状N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨酸-(N-甲基-N-甲氧基酰胺)。将该泡沫状物溶解在300ml二氯甲烷、300ml甲苯中，再在真空中除去挥发性物质，以除去任何残留的水分或甲醇。将120.1gN-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨酸-(N-甲基-N-甲氧基酰胺)(331.4mmol)溶解在2.8升无水(Aldrich保证密封)四氢呋喃中，并将其转移至一个装有机械搅拌器和低温温度计的干燥的5升4颈圆底烧瓶中。用冰/丙酮浴将该溶液冷却至-70℃，通过用套管从数个100mlAldrich保证密封的瓶中直接移取的方法加入300ml1MLiAlH4在四氢呋喃中的溶液。用注射器再加入50ml1MLIAlH4在四氢呋喃中的溶液(总共331ml)。在加料期间，将反应温度保持在低于-60℃。将反应混合物在-70℃搅拌0.5小时，移去冷却浴，使反应混合物缓慢地温热至0℃(约2.5小时)。在-30℃～-20℃之间形成浓稠的淤浆。当反应混合物到达0℃时，取出一小部分在乙酸乙酯/2M硫酸氢钾之间分配。用薄层色谱法(硅胶，乙酸乙酯)分析有机层。当判定反应已经完成后，将其冷却至-70℃，通过滴液漏斗以足够慢的速率加入503ml2M硫酸氢钾以便使反应温度保持在低于-30℃。移去冷却浴，在2小时内使反应混合物升温至0℃，随后滤去白色沉淀。用500ml冷四氢呋喃洗涤固体。在旋转蒸发器上在真空下浓缩滤液，直至除去大部分四氢呋喃，残余的白色残渣主要是含水的。将粗产物溶解在1.5升乙酸乙酯中，并用0.2MHCl(2×200ml)洗涤之。用400ml乙酸乙酯反萃HCl萃取液，合并有机层并用碳酸氢钠饱和水溶液(2×200ml)萃取之。再用400ml乙酸乙酯反萃碳酸氢钠萃取液。合并有机层并用盐水(200ml)洗涤之，随后用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，在旋转蒸发器上在真空下浓缩之并抽真空过夜，得到白色固态标题化合物的粗产物(89.0g)。用硅胶色谱纯化该化合物，用0-10％甲醇在二氯甲烷中的梯度溶液洗脱。合并纯洗出液，蒸发后得到白色固态标题化合物(75g，74％)。实施例3制备N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇将实施例2的化合物(41.60g，0.137mol)溶解在乙醇(200ml)中，加入浓盐酸(1ml)。用TLC(硅胶，10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)确定反应完成后，在真空下除去溶剂。使用0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液通过硅胶柱(230-400目)用快速色谱法纯化粗产物。合并的洗出液生成36.88g(81％)浅黄色泡沫状标题化合物。Rf＝0.62(硅胶，5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)。实施例4制备Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇的盐酸盐在0℃向实施例3化合物(35g)在500ml无水乙醇中的溶液中缓慢地加入500mlHCl(g)饱和无水乙醇溶液。将该混合物温热至25℃并用薄层色谱检查之。出现强极性的产物就是要求的化合物。用无水氮气流除去大部分HCl，在真空下除去有机溶剂。生成的33g黄白色固态标题化合物不用进一步纯化即可使用。实施例5制备(3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯用己烷将氢化钠(4.08g60％在矿物油中的分散液，0.10mol)洗涤3次(每次10ml)并将其悬浮在二甲基甲酰胺(50ml)中。在冰浴中冷却经搅拌的悬浮液，随后在45分钟内分小批加入3-硝基-2-羟基吡啶(13.0g，0.093mol)。加料完成后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，随后在室温搅拌30分钟。在冰浴中再次冷却反应混合物。加入溴乙酸乙酯(0.75ml，0.097mol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，随后在室温搅拌1.5小时。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取水相。用水(4×100ml)、盐水洗涤合并的有机萃取液，并用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂。用0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液用硅胶色谱纯化残余物，得到15.7g(75％产率)黄色固态标题化合物。Rf＝0.30(硅胶，20％乙酸乙酯在二氯甲烷中溶液)。实施例6制备(3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯在气球压力下在10％Pd/C(2.25g)存在下将实施例5化合物(44.5g，0.197mol)在乙醇(200ml)中的经搅拌的溶液氢化16小时。加入硅藻土，用在600ml玻璃漏斗(5cm深)中的硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤之。在真空下除去溶剂，用乙酸乙酯(200ml)和甲苯(200ml)稀释之，在真空中除去溶剂，得到定量产率的粗的(3-氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯(40.0g，0.204mol)。在冰浴中冷却(3-氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯(40.0g，0.204mol)和2，4，6-可力丁(54ml，0.408mol)在四氢呋喃(200ml)中的经搅拌的溶液。在50分钟内加入苄基磺酰氯(38.9g，0.204mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液。加料完成后，在0℃将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯(1.2升)稀释反应混合物，用1.0NHCl(洗涤至水相pH为1)、水(50ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)和盐水(2×50ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物用氯仿重结晶。析出39g标题化合物。向母液中加入硅胶。将溶液离心，随后用烧结玻璃漏斗过滤，用50％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗涤。从滤液中除去溶剂，残余物用氯仿重结晶。离析出另外13g标题化合物，总共得到52.00g(75％产率)棕黄色固态标题化合物。Rf＝0.32(硅胶，20％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)；m.p.48-49℃。实施例7制备(3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸在10分钟内向实施例6化合物(50.89g，0.145mol)在甲醇(500ml)中的冷却(℃)的悬浮液中加入1.0NNaOH(327ml)。加料完成后，将溶液在1.5小时内温热至室温。通过加入NaOH使溶液变得均匀。在反应过程中形成了沉淀。在真空中除去溶剂，残余物用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯(2×150ml)洗涤。水相用2.0NHCl酸化至pH为1，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有机萃取液依次用水、盐水(两次)洗涤。产物结晶。合并两份产物，得到44.54g(95％)灰白色晶体状标题化合物。Rf＝0.17(硅胶，1％乙酸，10％甲醇在二氯甲烷中)；m.p.186-187℃。实施例8制备(3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇向实施例7化合物(23.3g，77mmol)、实施例4化合物(Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇的盐酸盐，24.76g，92mmol)和N-羟基苯并三唑(11.79g，77mmol)在乙腈(400ml)中的经搅拌的冷却至0℃的悬浮液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的盐酸盐(EDC，17.76g，92mmol)。30分钟后，溶液接近均匀，滴加N-甲基吗啉(25.4ml，231mmol)。加料完成后，将反应混合物在室温搅拌3小时。在真空下除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(600ml)中，用每次50ml的2.0NHCl(至pH为1)、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。提取液用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。用600ml玻璃漏斗作为色谱柱将粗产物分三批用硅胶(7cm深)纯化，得到标题化合物(29.40g，74％)。HPLC分析得到tR＝12.8分钟(20-60％CH3CN，25mmVydacC-18柱)。Rf＝0.28(硅胶，5％乙醇在二氯甲烷中)。实施例9制备(3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛乙基环醇的乙酸盐在10％钯炭(1.80g)的存在下将实施例8化合物(5.60g，11mmol)在乙醇/乙酸/水(4∶1∶1，60ml)中的溶液在20psi氢化4小时。加入硅藻土，用0.2微米的过滤器过滤溶液，用乙醇/乙酸/水(4∶1∶1，60ml)洗涤固体。向滤液中加入10％钯炭(1.80g)，在20-25psi将溶液氢化40小时。加入硅藻土，用0.2微米的过滤器过滤溶液，用水(200ml)洗涤固体。在减压下将溶剂减少至200ml体积，随后用乙酸乙酯(50ml)洗涤。除去水相中的溶剂以除去挥发性物质，随后将水相冻干，得到4.88g(85％产率)标题化合物。HPLC分析得到tR＝9.5分钟(20-60％CH3CN，25mmVydacC-18柱)。实施例10制备(3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐将实施例9化合物(4.88g，9.2mmol)悬浮在3.0NHCl(100ml)中。搅拌3小时后，用2.5M乙酸钠水溶液中止反应并将反应混合物的pH调节至3.5-4，随后用2微米过滤器过滤。滤液分两批用预制的HPLC(WatersPrepPak柱体，Delta-PakC18，300埃柱，含有0.1％三氟乙酸的0-40％乙腈/水)纯化。合并纯洗出液，得到2.05g(40％产率)标题化合物。快原子轰击质谱分析确认463的理论分子量。实施例11制备6-甲基吡啶-2-酮-3-腈在1小时内向甲醇钠(46.5g，860mmol)在二乙醚(950ml)中的经搅拌并冷却在冰浴中的混合物中滴加丙酮(46.5g，800mmol)和甲酸乙酯(59.6g，800mmol)。加料完成后，移去冷却浴，在1小时内将混合物温热至室温。用不超过60℃的油浴蒸去挥发性物质。向固态残余物中加入氰基乙酰基胺(67g，800mmol)在水(400ml)和乙酸哌啶(140mmol，通过将哌啶加至8.0ml乙酸在20ml水中的溶液中，直至溶液的pH大于7制得)中的溶液。在烧瓶中装上回流冷凝器，将混合物加热回流2小时。将混合物冷却至室温并用乙酸酸化至pH为5。在室温静置过夜，将混合物在冰浴中冷却45分钟。滤得黄色固态产物，用冰水将其洗涤4次，在80℃在真空下干燥过夜。在50％(v/v)乙醇中结晶得到黄色固态标题化合物(52.6g，49％产率)。Rf＝0.29(硅胶，95∶5氯仿∶甲醇)。快原子轰击质谱确认134的理论分子量。实施例12制备6-甲基吡啶-2-酮-3-羧酸在密封弹内在140-145℃将实施例11的化合物(16.9g)在20％NaOH(w/w，63ml)中的悬浮液加热过夜。用浓盐酸将冷却的反应混合物酸化至pH约为8，并用二氯甲烷萃取(三次)之。水相酸化后沉淀出黄色固体，过滤，固体用水洗涤，在真空烘箱中在约80℃干燥过夜。干燥的标题化合物(15.68g，81％产率)无需进一步纯化。快原子轰击质谱确认153的理论分子量。实施例13制备3-苄氧基羰基氨基-6-甲基吡啶-2-酮边搅拌边向实施例12化合物(11.8g，0.077mol)在二噁烷(260ml)中的悬浮液中快速滴加三乙胺(11.3ml，0.081mol)，随后滴加二苯基磷酰基叠氮(16.7ml，0.077mol)。使用预热至120℃的油浴将悬浮液加热回流4小时。随后加入苯甲醇(24.1ml，0.23mol)并将混合物搅拌回流过夜。冷却和蒸发反应混合物。将残余物悬浮在水(600ml)中并过滤之。滤饼用10％HCl(两次)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。使用20-30％乙酸乙酯/氯仿对粗产物进行色谱纯化，得到标题化合物。实施例14制备(3-苄氧基羰基氨基-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酸乙酯将实施例13的化合物(1.80g，7.0mmol)加至在无水二甲基甲酰胺(50ml)中的经搅拌的氢化钠(0.33g，8.4mmol)悬浮液中。45分钟后，加入碘乙酸乙酯(1.43g，6.7mmol)，将混合物搅拌过夜，用10％盐酸(300ml)稀释并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取之。有机层用盐水洗涤两次，干燥并蒸发。生成的黄色蜡状固体进行色谱纯化，用3％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到标题化合物(1.28g，53％产率)。Rf＝0.52(硅胶，5∶95甲醇∶二氯甲烷)。快原子轰击质谱确认344的理论分子量。实施例15制备[3-[(苄基磺酰基)氨基]-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酸乙酯在气球压力下在10％Pd/C(0.25g)存在下将实施例14化合物(2.50g)在乙醇(25ml)中的经搅拌的溶液氢化5小时。加入硅藻土，用硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤之。在真空下除去溶剂，用乙酸乙酯(20ml)和甲苯(20ml)稀释之，在真空中除去溶剂，得到粗的(3-氨基-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯。在冰浴中冷却(3-氨基-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯(0.55g，2.6mmol)和2，4，6-可力丁(1.2ml，5.2mmol)在四氢呋喃(10ml)中的经搅拌的溶液。在15分钟内加入苄基磺酰氯(0.50g，2.6mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。加料完成后，在0℃将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，用1.0NHCl(洗涤至水相pH为1)、水(10ml)、碳酸氢钠饱和溶液(10ml)和盐水(2×10ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物用0∶100-20∶80的乙酸乙酯∶二氯甲烷作为洗脱液通过硅胶进行色谱纯化，得到标题化合物。实施例16制备(3-[(苄基磺酰基)氨基]-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸使用相似于上面实施例7所述的步骤从实施例15化合物制得标题化合物。另一可使用的制备标题化合物的方法在实施例91-96中描述。实施例17制备(3-[(苄基磺酰基)氨基]-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇使用相似于上面实施例8所述的步骤从实施例16化合物制得标题化合物。实施例18制备(3-[(苄基磺酰基)氨基]-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛乙基环醇的乙酸盐使用相似于上面实施例9所述的步骤从实施例17化合物制得标题化合物。实施例19制备(3-[(苄基磺酰基)氨基]-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐使用相似于上面实施例10所述的步骤从实施例18化合物制得标题化合物。另外可使用实施例113(化合物C)所述的方法制备标题化合物。实施例20制备嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(10.1ml，50mmol)乙酸甲脒(10.4g，100mmol)在乙醇(10ml)中回流24小时。使反应混合物冷却至室温过夜，并将其悬浮在乙酸乙酯(30ml)和1.0NHCl(20ml)中。将悬浮液过滤，依次用1.0NHCl、水和乙酸乙酯洗涤滤饼，空气干燥后得到棕黄色固态标题化合物(3.33g，40％产率)。Rf＝0.21(硅胶，10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)；m.p.187-188℃。实施例21制备1-烯丙基-嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯将实施例20化合物(4.3g，26mmol)加至在无水二甲基甲酰胺(50ml)中的经搅拌的氢化钠(1.13g，28mmol)悬浮液中。45分钟后，加入烯丙基溴(2.21ml，26mmol)，将混合物搅拌过夜，用10％盐酸(300ml)稀释并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取之。有机层用盐水洗涤(两次)，干燥并蒸发。残余物用硅胶色谱纯化，用0-10％异丙醇/二氯甲烷洗脱，分离得到标题化合物。实施例22制备1-烯丙基-嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸边搅拌边向冷却在冰浴中的实施例21化合物(5.00g，0.024mol)在甲醇(25ml)中的悬浮液中快速滴加1.0NNaOH(29ml，0.029mol)。16小时后，在真空中除去溶剂，残余物用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(2×15ml)洗涤，用2.0NHCl将水层的pH值酸化至1，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。依次用水、盐水(两次)洗涤合并的有机萃取液。在真空中除去溶剂得到标题化合物。实施例23制备1-烯丙基-5-叔丁氧基羰基氨基-6-氧基-1-嘧啶-6(1H)-酮边搅拌边向实施例22化合物(10.0g，0.056mol)在二噁烷(260ml)中的悬浮液中快速滴加三乙胺(8.1ml，0.058mol)，然后加二苯基磷酰基叠氮(12.0ml，0.077mol)。使用预热至120℃的油浴将悬浮液回流加热4小时。随后加入叔丁醇(12.3g，0.17mol)并将混合物搅拌回流过夜。冷却和蒸发反应混合物。将残余物悬浮在水(600ml)中并过滤之。滤饼用1.0NHCl(两次)、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。用0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷对粗产物进行色谱纯化，得到标题化合物。实施例24制备1-烯丙基-5-氨基-6-氧基-1-嘧啶-6(1H)-酮的三氟乙酸盐用在二氯甲烷中的50％三氟乙酸溶液(50ml)对实施例23的化合物(5.00g)处理35分钟。将该溶液边旋转边滴加至二乙醚(500ml)中，滤出沉淀，用二乙醚洗涤。在真空中干燥该粉末，得到标题化合物。实施例25制备1-烯丙基-5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1-嘧啶-6(1H)-酮将实施例24化合物(5.00g，18.9mmol)溶解在1M碳酸钾中制得实施例24化合物的游离碱溶液。随后用二氯甲烷萃取之，萃取液干燥并蒸发，得到1-烯丙基-5-氨基-6-氧基-1-嘧啶-6(1H)-酮。在冰浴中冷却1-烯丙基-5-氨基-6-氧基-1-嘧啶-6(1H)-酮和2，4，6-可力丁(8.3ml，38mmol)在四氢呋喃(25ml)中的经搅拌的溶液。在15分钟内加入苄基磺酰氯(3.59g，18.9mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液。加料完成后，在0℃将溶液搅拌1小时。用乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物，用1.0NHCl(洗涤至水相pH为1)、水(25ml)、饱和碳酸氢钠溶液(25ml)和盐水(2×25ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。得到标题化合物。实施例26制备5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙醛向实施例25化合物(5.00g，16.4mmol)在四氢呋喃(50ml)和水(7ml)中的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(3.20g，16.4mmol)和四氧化锇(1.0ml4％水溶液，0.16mmol)。将反应混合物搅拌18小时后，加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.47g，2.8mmol)。将反应混合物搅拌4小时后，加入硫基硫酸钠(2.5ml饱和水溶液)和硅藻土(7g)，并将混合物搅拌30分钟。过滤该混合物并在真空下蒸发之，得到一油状物。将该油状物溶解在乙醇(60ml)中，加入高碘酸钠(7.00g，33mmol)在水(10ml)中的溶液。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤该溶液，干燥并蒸发后得到标题化合物。实施例27制备5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酸向实施例26的化合物(5.00g，15.6mmol)在叔丁醇(40ml)和2-甲基-2-丁烯(33ml)中的溶液中加入亚氯酸钠(13g，14mmol)和磷酸二氢钠单水合物(15.1g，109mmol)在水(40ml)中的溶液。将反应混合物搅拌3小时，然后在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释并用1.0NNaOH萃取。用1.0NHCl将水层酸化至pH为1，随后用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取液干燥并蒸发后得到标题化合物。实施例28制备5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酰基-Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇使用相似于上面实施例8所描述的步骤，从实施例27化合物制得标题化合物。实施例29a制备5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酰基-L-精氨醛乙基环醇的乙酸盐使用相似于上面实施例9所述的步骤，从实施例28化合物制得标题化合物。实施例29b制备5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐使用相似于上面实施例10所述的步骤，从实施例29a化合物制得标题化合物。实施例302-甲基-嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯将盐酸乙酰脒(37.16g，0.39mol)在乙醇钠的乙醇(73ml，21％溶液，0.20mol)溶液中搅拌5分钟。加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(31.5ml，0.15mol)，将反应混合物回流5小时。使反应混合物冷却至室温过夜，并用二氯甲烷(100ml)稀释。将溶液过滤，用二氯甲烷洗涤固态滤饼。在减压下浓缩滤液。残余物溶解在二氯甲烷(150ml)和2.0NHCl(30ml)中。水层的pH值为1。依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将残余物溶解在热二氯甲烷(50ml)中。加入乙酸乙酯(50ml)。产物沉淀析出。将溶液沸腾5分钟，冷却至室温，加入己烷(50ml)。滤出生成的晶体，随后依次用乙酸乙酯(20ml)和己烷(50ml)洗涤，得到灰白色晶体状标题化合物(7.22g，27％)。Rf＝0.27(硅胶，10％异丙醇在二氯甲烷中)；该标题化合物也可用实施例102所述的途径制得。实施例31制备1-烯丙基-2-甲基-嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯使用相似于实施例21所述的步骤，用实施例30化合物制得标题化合物。实施例32制备1-烯丙基-2-甲基-嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸使用相似于实施例22所述的步骤，用实施例31化合物制得标题化合物。实施例33制备1-烯丙基-2-甲基-5-叔丁氧基羰基氨基-6-氧基-1-嘧啶-6(1H)-酮使用相似于实施例23所述的步骤，用实施例32化合物制得标题化合物。实施例34制备1-烯丙基-2-甲基-5-氨基-6-氧基-1-嘧啶-6(1H)-酮的三氟乙酸盐使用相似于实施例24所述的步骤，用实施例33化合物制得标题化合物。实施例35制备1-烯丙基-2-甲基-5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1-嘧啶-6(1H)-酮使用相似于实施例25所述的步骤，用实施例34化合物制得标题化合物。实施例36制备5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙醛使用相似于实施例26所述的步骤，用实施例35化合物制得标题化合物。实施例37制备5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酸使用相似于实施例27所述的步骤，用实施例36化合物制得标题化合物。另一种制备标题化合物的方法描述在实施例102-107。实施例38制备2-甲基-5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酰基-Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇使用相似于实施例8所述的步骤，用实施例37化合物制得标题化合物。实施例39制备2-甲基-5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酰基-L-精氨醛乙基环醇的乙酸盐使用相似于实施例9所述的步骤，用实施例38化合物制得标题化合物。实施例40制备2-甲基-5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐使用相似于实施例10所述的步骤，用实施例39化合物制得标题化合物。制备标题化合物的另一种方法描述在实施例113(化合物D)中。实施例41制备5-硝基-1-甲氧基甲基尿嘧啶将5-硝基尿嘧啶(10.00g，64mmol)、1，1，1-3，3，3-六甲基二硅氮烷(40ml，190mmol)和三甲基氯甲硅烷(4.0ml，32mmol)加热回流24小时。在减压下浓缩溶液，得到5-硝基尿嘧啶二(三甲基甲硅烷基)醚。在80℃油浴中将5-硝基尿嘧啶二(三甲基甲硅烷基)醚(10.0g，24mmol)、二甲基甲酰胺(50ml)和溴甲基甲基醚(5.9ml，73mmol)加热24小时。加入冰水(500ml)，将混合物搅拌30分钟，随后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩后得到标题化合物。实施例42制备5-硝基-1-甲氧基甲基-3-尿嘧啶基乙酸乙酯将实施例41化合物(10.0g，50mmol)溶解于氟化四丁基铵(120ml，1.0M在四氢呋喃中的溶液，0.124mol)中。加入溴乙酸乙酯(8.3ml，75mmol)。在室温搅拌反应混合物。浓缩反应混合物，随后将其在二氯甲烷和水中进行分配。用二氯甲烷萃取水相。依次用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，用无水硫酸镁干燥之。在真空中除去溶剂后得到标题化合物。实施例43制备5-苄基磺酰基氨基-1-甲氧基甲基-3-尿嘧啶基乙酸乙酯在气球压力下在10％Pd/C(1.00g)存在下将实施例42化合物(10.0g，35mmol)在乙醇(100ml)中的经搅拌的溶液氢化8小时。加入硅藻土，用硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤之。在真空下除去溶剂，得到粗的5-氨基-1-甲氧基甲基-尿嘧啶基乙酸乙酯。在冰浴中冷却5-氨基-1-甲氧基甲基-尿嘧啶基乙酸乙酯(8.0g，31mmol)和2，4，6-可力丁(13.7ml，62mmol)在四氢呋喃(50ml)中的经搅拌的溶液。在30分钟内加入苄基磺酰氯(5.93g，31mmmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。加料完成后，在0℃将溶液搅拌1小时，随后在室温搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1.0NHCl(洗涤至水相pH为1)、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤之。有机层用无水硫酸镁干燥，除去溶剂。离析出标题化合物。实施例44制备5-苄基磺酰基氨基-1-甲氧基甲基-3-尿嘧啶基乙酸在10分钟内向实施例43化合物(10.0g，24mmol)在甲醇(50ml)中的冷却的(0C)悬浮液中加入1.0NNaOH(49ml)。加料完成后，将溶液在1.5小时内温热至室温。在真空中除去溶剂，残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤两次。水相用2.0NHCl酸化至pH为1，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液依次用水、盐水(两次)洗涤。除去溶剂得到标题化合物。实施例45制备5-苄基磺酰基氨基-1-甲氧基甲基-3-尿嘧啶基乙酰基-Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇向实施例44化合物(10.0g，26mmol)、Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇的盐酸盐(8.38g，31mmol)和N-羟基苯并三唑(4.0g，26mmol)在乙腈(200ml)中的经搅拌的冷却至0℃的悬浮液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的盐酸盐(6.0g，31mmol)。滴加N-甲基吗啉(8.6ml，78mmol)。加料完成后，将反应混合物在室温搅拌3小时。在真空下除去溶剂，生成的残余物溶解在二氯甲烷中，用2.0NHCl(至pH为1)、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤之。提取液用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。粗产物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。实施例46制备5-苄基磺酰基氨基-1-甲氧基甲基-3-尿嘧啶基乙酰基-L-精氨醛乙基环醇的乙酸盐在10％钯炭(0.30g)的存在下将实施例45化合物(1.00g)在乙醇/乙酸/水(4∶1∶1，10ml)中的溶液在20psi氢化4小时。加入硅藻土，用0.2微米的过滤器过滤溶液，用乙醇/乙酸/水(4∶1∶1，10ml)洗涤固体。向滤液中加入10％钯炭(0.30g)，在20-25psi将溶液氢化至经分析性HPLC观察不到原料存在为止。加入硅藻土，用0.2微米的过滤器过滤溶液，用水洗涤固体。在减压下将溶剂减少至80ml体积，随后用乙酸乙酯洗涤。除去水相中的溶剂以除去挥发性物质，随后将样品冻干，得到标题化合物。实施例47制备5-苄基磺酰基氨基-3-尿嘧啶基乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐将实施例46化合物(1.00g)溶解在3.0NHCl(20ml)中。3小时后，用乙酸钠水溶液中止反应并将反应混合物的pH调节至3.5，随后用2微米过滤器过滤。滤液用制备性HPLC(5×25cmVydacC-18柱，0-20％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水)纯化。合并经过分析性HPLC分析过的纯洗出液，得到标题化合物。实施例48制备5-硝基-1-甲基尿嘧啶将5-硝基尿嘧啶(10.00g，64mmol)、1，1，1-3，3，3-六甲基二硅氮烷(40ml，190mmol)和三甲基氯甲硅烷(4.0ml，32mmol)加热回流24小时。在减压下浓缩溶液，得到5-硝基尿嘧啶双(三甲基甲硅烷基)醚。在80℃油浴中将5-硝基尿嘧啶双(三甲基甲硅烷基)醚(10.0g，24mmol)、二甲基甲酰胺(50ml)和碘甲烷(3.0ml，49mmol)加热24小时。加入冰水，将混合物搅拌30分钟，随后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩后得到标题化合物。也可用实施例108所述的另一方法制备该标题化合物。实施例49制备5-硝基-1-甲基-3-尿嘧啶基乙酸乙酯使用相似于实施例42所述的步骤，由实施例48化合物制得标题化合物。实施例50制备5-苄基磺酰基氨基-1-甲基-3-尿嘧啶基乙酸乙酯使用相似于实施例43所述的步骤，由实施例49化合物制得标题化合物。实施例51制备5-苄基磺酰基氨基-1-甲基-3-尿嘧啶基乙酸使用相似于实施例44所述的步骤，由实施例50化合物制得标题化合物。也可使用实施例111所述的方法制备该标题化合物。实施例52制备5-苄基磺酰基氨基-1-甲基-3-尿嘧啶基乙酰基-Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇使用相似于实施例45所述的步骤，由实施例51化合物制得标题化合物。实施例53制备5-苄基磺酰基氨基-1-甲基-3-尿嘧啶基乙酰基基基-L-精氨醛乙基环醇的乙酸盐使用相似于实施例46所述的步骤，由实施例52化合物制得标题化合物。实施例54制备5-苄基磺酰基氨基-1-甲基-3-尿嘧啶基乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐使用相似于实施例47所述的步骤，由实施例53化合物制得标题化合物。也可用实施例113(化合物E)所述方法制备该标题化合物。实施例55制备α-N-苄氧基羰基-ω，ω-二-N-叔丁氧基羰基-L-精氨酸内酰胺将α-N-t-苄氧基羰基-ω，ω’-二-N-叔丁氧基羰基精氨酸(2.10g，4.1mmol)溶解在乙腈(25ml)中。连续地加入羟基苯并三唑(0.63g，4.1mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的盐酸盐(0.79g，4.1mmol)。将反应混合物搅拌1小时。除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤之。溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，在真空中除去溶剂。得到1.90g(94％产率)标题化合物。Rf＝0.37(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)。实施例56制备α-N-苄氧基羰基-ω，ω’-二-N-叔丁氧基羰基-L-精氨醛将实施例55化合物(33.69g，69mmol)在四氢呋喃(350ml)中的溶液冷却至-70℃。在将温度保持在低于-60℃的同时滴加LiAlH4(69ml，1M在四氢呋喃中的溶液)。将反应混合物在-60～-65℃搅拌30分钟后，将其冷却至-70℃。滴加2.5M硫酸氢钾(92ml)以淬灭过量的氢化锂铝。将溶液温热至0℃，用硅藻土过滤溶液，用乙酸乙酯洗涤之。滤液依次用冷的1.0NHCl(75ml)、冰水(50ml)、冷的碳酸氢钠饱和溶液(50ml)和冷盐水(50ml)洗涤。提取液用二氯甲烷(200ml)稀释，随后用无水硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到28.23g(83％)标题化合物。Rf＝0.37(5％异丙醇/二氯甲烷)。实施例57制备ω，ω’-二-N-叔丁氧基羰基-L-精氨醛二乙基乙醛盐酸盐将实施例56的化合物(300mg，0.61mmol)溶解在乙醇(3.0ml)中，加入浓盐酸(51μl)。在室温下搅拌过夜，加入l0％Pd/C(30mg)。将混合物氢化4小时。用TLC确定反应完成后，加入硅藻土，过滤反应混合物。用水将溶液稀释至50ml体积。将标题化合物(190mg，73％产率)冻干成黄色固体。Rf＝0.26(10％甲醇/二氯甲烷)。实施例58制备(3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸叔丁酯用己烷将氢化钠(1.57g60％在矿物油中的分散液，0.039mol)洗涤3次(每次10ml)并将其悬浮在二甲基甲酰胺(25ml)中。在冰浴中冷却经搅拌的悬浮液，随后在25分钟内分小批加入3-硝基-2-羟基吡啶(5.00g，0.036mol)。加料完成后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，随后在室温搅拌30分钟。再在冰浴中冷却反应混合物。加入溴乙酸叔丁酯(5.25ml，0.036mol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，随后在室温搅拌1.5小时。用乙酸乙酯(80ml)稀释反应混合物，随后加入冰(80g)。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取水相，用水(4×100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机萃取液，并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂。用硅胶色谱纯化残余物用10％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液，合并纯洗出液，在真空中除去溶剂，得到6.77g(75％产率)黄色固态标题化合物。Rf＝0.30(硅胶，20％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)。实施例59制备(3-氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸叔丁酯在气球压力下在10％Pd/C(0.23g)存在下将实施例58化合物(2.00g，7.9mmol)在乙醇(50ml)中的经搅拌的溶液氢化3小时。加入硅藻土，用硅藻土垫过滤反应混合物，用甲醇/乙酸乙酯洗涤之。在真空下除去溶剂，得到定量产率的标题化合物(1.90g)。Rf＝0.56(硅胶，10％乙醇在二氯甲烷中的溶液)。实施例60制备3-[(烯丙基氧基羰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸乙酯将实施例59化合物(1.7g，7.85mmol)溶解在50％二噁烷水溶液(30ml)中并将其冷却至0℃。一次加入碳酸氢钠(2.0g，24mmol)。搅拌5分钟后，在5分钟内滴加氯甲酸烯丙基酯(1.67g，16mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液。搅拌30分钟后，除去溶剂将体积减至10ml，并用二氯甲烷(50ml)萃取之。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。除去溶剂离析出标题化合物。实施例61制备3-[(烯丙基氧基羰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸在0℃用50％三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液(10ml)将实施例60化合物(1.00g)处理1小时，并在室温处理3小时。用50ml甲苯稀释该溶液，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。实施例62制备3-[(烯丙基氧基羰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基ω，ω’-二-N-叔丁氧基羰基-L-精氨酸醛二乙基乙醛向实施例57化合物(500mg，1.98mmol)、实施例61化合物(1.12g，2.37mmol)和N-羟基苯并三唑(300mg，1.98mmol)的经搅拌的冷却至0℃的悬浮液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的盐酸盐(457mg，2.38mmol)。滴加N-甲基吗啉(0.65ml，5.9mmol)。加料完成后，将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，用1.0NHCl(至pH为1)、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤之。提取液用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。得到标题化合物。实施例63制备3-[(烯丙基氧基羰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐将实施例62化合物(1.0g)悬浮在50％乙腈水溶液(20ml)中并用冰浴冷却之。缓慢地加入六氟磷酸(60重量％，10ml)，并移去冰浴。30分钟后，再用冰浴冷却反应混合物并用乙酸钠水溶液(2.5M溶液)中止反应并将pH值调节至4，随后用2微米过滤器过滤之。使用制备性HPLC纯化滤液。用分析性HPLC(0.1％三氟乙酸/10-40％乙腈水溶液)分析各部分的纯度，合并之，在减压下除去乙腈。冻干残余的水分。回收到标题化合物。实施例64制备N-(叔丁氧基羰基)-3-(3-吡啶基)-L丙氨酸甲酯向N-(叔丁氧基羰基)-3-(3-吡啶基)丙氨酸(5.0g，18.8mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(2M在二氯甲烷中的溶液，66ml，132mmol)。在环境温度将生成的溶液搅拌过夜。在减压下除去甲醇以便将体积减至最小，并加入乙酸乙酯(100ml)。在玻璃漏斗中收集生成的白色沉淀。向得到的沉淀在四氢呋喃/水(各40ml)混合液中的溶液中加入重碳酸二叔丁酯(4.8g，21.99mmol)和碳酸钠(1.95g，18.4mmol)。在环境温度搅拌12小时后，用乙酸乙酯(40ml)稀释反应混合物，并用碳酸氢钠饱和溶液(25ml)洗涤之。有机层用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物。依次用10∶90乙酸乙酯/己烷混合溶剂和60∶40乙酸乙酯/己烷混合溶剂作为洗脱液，用8×52cm硅胶(230-400目)柱对该粗产物进行急速柱色谱分离。得到4g(74％)油状标题化合物。薄层色谱给出Rf＝0.68(硅胶，乙酸乙酯)。实施例65制备N-(叔丁氧基羰基)-3-(3-哌啶基)-L-丙氨酸甲酯的乙酸盐在氧化铂(500mg)的存在下将实施例64化合物(5g，17.8mmol)在乙醇(24ml)、乙酸(6ml)和水(6ml)中的溶液在45psi氢化3小时。滤去催化剂，在真空中浓缩滤液，得到的油状残余物(6.89g)不经进一步纯化就用于下一步骤(实施例66)。薄层色谱产生对应于两种非对映体的色谱斑，其Rf值任选地为0.16和0.26(硅胶；4∶1∶1正丁醇/乙酸/水)。实施例66制备N-(叔丁氧基羰基)-3-[3-哌啶基(N-胍基(双苄氧基羰基))]-L-丙氨酸甲酯向实施例65化合物(6.89g，19.9mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中加入S-甲基异硫脲双苄氧基羰基(S-methylisothioureabis-benzyloxycarbonyl)(7.13g，19.9mmol)，随后加入N-甲基吗啉(4.37ml)，将反应混合物在环境温度搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中并依次用1N硫酸氢钠和氯化钠饱和溶液(各50ml)洗涤之。用无水硫酸钠干燥以后，在真空中除去溶剂，依次用1∶9乙酸乙酯/己烷(2倍于柱体积)和1∶1乙酸乙酯/己烷作为洗脱液用8×52cm硅胶色谱柱对粗标题化合物进行急速柱色谱纯化。得到2.75g两种非对映体混合的标题化合物。薄层色谱给出两个色谱斑，Rf值任选地为0.57和0.62(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷)。实施例67制备N-(叔丁氧基羰基)-3-[3-哌啶基-(N-胍基(双苄氧基羰基))]-L-丙氨醇向实施例66化合物(2.23g，3.7mmol)在无水乙醇(8ml)和无水四氢呋喃(4ml)中经搅拌的溶液中加入氯化钙(844mg，7.6mmol)和硼氢化钠(575mg，15.2mmol)。在环境温度搅拌12小时后，在真空中浓缩反应混合物，并将形成的残余物在乙酸乙酯和1N硫酸氢钠(各10ml)之间分配。将两层分离，有机层再用1N硫酸氢钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩形成残余物。使用乙酸乙酯作为洗脱液，用5.5×45cm硅胶(230-400目)色谱柱对残余物进行急速柱色谱分离，得到白色泡沫状标题化合物。薄层色谱产生对应于两种非对映体的色谱斑，其Rf值任选地为0.18和0.27(硅胶；1∶1乙酸乙酯/己烷)。实施例68制备3-[3-哌啶基-(N-胍基(双苄氧基羰基))]-L-丙氨醇盐酸盐在环境温度将实施例67化合物(290mg，0.57mmol)用2.5N无水盐酸在乙酸乙酯(2.0ml)中的溶液处理1小时。在真空中除去溶剂，得到粘性白色固体(260mg)。该固体不经进一步纯化即用于下一步骤(实施例69)。在CD3OD中测出的1HNMR谱表明在1.4ppm处不存在叔丁氧基羰基质子。实施例69制备[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-3-[3-哌啶基-(N-胍基(双苄氧基羰基))]丙氨醇向实施例68化合物(266mg，0.45mmol)在乙腈(7ml)中的悬浮液中连续地加入实施例7化合物([3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酸，145mg，0.41mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的盐酸盐(86mg，0.45mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(72mg，0.47mmol)和二异丙基乙基胺(2.44mmol，417微升)。将溶液在环境温度搅拌12小时。在减压下除去溶剂，残留的残余物溶解在乙酸乙酯(15ml)中，用1N硫酸氢钠、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液各洗涤两次，每次10ml。有机层用硫酸钠干燥并浓缩粗产物，离析出标题化合物。实施例70制备[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-3-[3-哌啶基-(N-胍基)]丙氨醇的乙酸盐在钯炭(20mg)的存在下，将实施例69化合物(123mg，0.16mmol)在甲醇(8ml)、乙酸(2ml)和水(2ml)中在40psi下催化氢化4小时，得到标题化合物。实施例71制备[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1.2-二氢吡啶基]乙酰基-3-[3-哌啶基-(N-胍基)]丙氨醛向实施例70化合物(107mg，0.19mmol)在二甲亚砜和甲苯(各2ml)中的冷溶液中加入二氯乙酸(78微升，0.94mmol)，随后在1分钟后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的盐酸盐(0.36g，1.9mmol)。在0℃将反应混合物搅拌5分钟，并在环境温度搅拌85分钟，加入30ml水中止反应。水层用二乙醚萃取两次(每次15ml)，用水稀释至60ml，使用含有C-18树脂的反相柱对其进行高压液相色谱纯化，所述C-18树脂由具有300埃孔径尺寸的10微米凝胶粒子组成。色谱柱用水/乙腈(含0.1％三氟乙酸)梯度淋洗，梯度淋洗液中乙腈含量为10-30％。离析出标题化合物的各种非对映体。实施例72制备氨基脲-4-基二苯基甲烷的三氟乙酸盐步骤1在室温制得羰基二咪唑(16.2g，0.10mol)在225ml二甲基甲酰胺中的溶液并在氮气中搅拌之。在30分钟内滴加肼基甲酸叔丁酯(13.2g，0.100mol)在225ml二甲基甲酰胺中的溶液。随后，在30分钟内加入二苯基甲基胺(18.3g，0.10mol)。在室温在氮气中将反应混合物搅拌1小时。加入10ml水，在真空中将该混合物浓缩至约150ml。将该溶液倒入500ml水中并用400ml乙酸乙酯萃取之。乙酸乙酯相任选地用1NHCl、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水萃取两次，每次75ml，接着用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，浓缩溶液，得到29.5g(85％产率)白色泡沫状1-叔丁氧基羰基-氨基脲-4-基二苯基甲烷。可通过在乙酸乙酯/己烷中的重结晶纯化该物料，但其纯度足以直接用于步骤2。m.p.142-143℃。1HNMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，6.10(dd，2H)，6.42(s，1H)，6.67(bs，1H)，7.21-7.31(m，10H)。分析计算的C19H23N3O3C66.84；H6.79；N12.31实测C66.46；H6.75；N12.90步骤2在0℃用12.5ml三氟乙酸处理1-叔丁氧基羰基-氨基脲-4-基二苯基甲烷(3.43g.10mmol)在12.5ml二氯甲烷中的溶液，在该温度将反应混合物搅拌30分钟。随后将反应混合物滴加至75ml二乙醚中形成沉淀。滤出形成的沉淀，用二乙醚洗涤之，得到2.7g标题化合物(80％产率)。m.p.182-184℃。实施例73制备3-硫基酰胺苄基-N-乙酰基氨基丙二酸二乙酯在氩气氛中向α-溴-间甲苯腈(45.0g，0.24mol)，乙酰基基氨基丙二酸二乙酯(48.0g，0.22mol)和碘化钾(3.0g，0.018mol)在二噁烷中的经搅拌的溶液中滴加2.5M乙醇钠在乙醇中的溶液(100ml)。加料完成后，将溶液回流6小时。在室温将反应混合物静置过夜，随后用盐水(250ml)和水(250ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取4次(总计1.0升)，合并的洗涤液依次用水(100ml)、10％柠檬酸(100ml)、水(100ml)和盐水(2×50ml)洗涤，随后用无水硫酸镁干燥并过滤。在真空中除去溶剂。粗残余物用乙酸乙酯和二乙醚分二次(twocrops)重结晶，得到43.51g(60％)3-氰基苄基-N-乙酰基氨基丙二酸二乙酯黄色晶体。用H2S(g)对3-氰基苄基-N-乙酰基氨基丙二酸二乙酯(44.3g，0.13mmol)在吡啶(300ml)和三乙胺(100ml)中的快速搅拌的溶液鼓泡40分钟。在室温将反应混合物搅拌16小时，随后将其倒入3.0升水中。立即生成黄色沉淀。在4℃将溶液静置4小时，随后过滤之。粗标题化合物在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到48.1g(98％)黄色晶体状标题化合物。m.p.183-186℃。1HNMR(CDCl3)δ1.31(t，J＝7.1Hz，6H)，2.06(s，3H)，3.70(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，4H)，4.80-4.87(m，1H)，6.60(s，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.60-7.70(m，2H)。分析计算的C17H22N2O5SC55.72；H6.05；N7.64实测C55.55；H5.96；N7.76实施例74制备3-脒基-D，L-苯基丙氨酸的二盐酸盐将实施例73化合物(48.1g，0.13mmol)溶解在丙酮(800ml)中。加入碘甲烷(18.3ml，0.19mol，1.5当量)，将溶液回流30分钟。将溶液冷却至室温，过滤得到中间体硫代亚胺酯(thiomidate)，干燥并溶解在甲醇(500ml)中。加入乙酸铵(14.8g，0.19mol，2当量)。将反应混合物回流1小时，随后冷却至室温，并倒入乙醚(1.2升)中。在4℃将溶液静置72小时。滤出粗3-脒基苄基-N-乙酰基氨基丙二酸二乙酯，用乙醚洗涤之，空气干燥，随后在浓盐酸(250ml)中回流3小时。在真空中浓缩反应混合物，用水(0.5升)稀释并再在真空中浓缩之。重复该步骤。用0-1.0NHCl作为梯度淋洗液用阳离子交换(SephadexSP-C25)纯化粗标题化合物，得到10.8g(30％)灰白色固态标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ3.14-3.29(2H，m)，4.17(dd，J＝7.4，6.2Hz，1H)，7.42-7.69(4H，m)。分析计算的C10H13N3O2·2HCl·1.9H2OC38.20；H6.03；N13.36实测C38.51；H5.64；N12.89实施例75制备N-α-Boc-N-ω-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基-3-脒基-D，L-苯基丙氨酸将实施例74化合物(3-脒基-D，L-苯基丙氨酸)(4.00g，13mmol)溶解在50％二噁烷水溶液(20ml)中。加入碳酸氢钠(3.38g，40mmol)，随后加入重碳酸二叔丁酯(2.93g，13mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液。在室温将反应混合物搅拌18小时。在冰浴中冷却溶液，滴加4.0N氢氧化钠直至溶液的pH值为12。滴加4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰氯(8.01g，32mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液。如有必要可加入4.0N氢氧化钠以便将pH保持在12。移去冰浴。1小时后，加入1.0NHCl将溶液的pH调节至7-8。再加入50ml水稀释溶液，随后用乙酸乙酯洗涤两次(每次20ml)。用1.0NHCl将水层酸化至pH为1.0并用乙酸乙酯萃取三次(总计100ml)。合并的有机层用水(20ml)和盐水(两次，每次10ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥并在真空中蒸去溶剂。将残余物用最少量的二氯甲烷溶解，随后滴加至乙醚(25ml)中。过滤除去固体杂质，在真空中从滤液中除去溶剂，得到4.90g(68％粗产率)灰白色泡沫状标题化合物。将30mg标题化合物试样进一步用制备性薄层色谱(用1％乙酸/5％异丙醇/二氯甲烷展开)纯化，得到9mg更纯的泡沫状标题化合物。Rf＝0.16(1％乙酸/5％异丙醇/二氯甲烷)。1HNMR(CD3OD)δ1.32(s，9H)，2.14(s，3H)，2.63(s，3H)，2.71(s，3H)，2.93(dd，J＝13.7，9.3Hz，1H)，3.22(dd，J＝13.7，4.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.34-4.37(m，1H)，6.72(s，1H)，7.35-7.47(2H，m)，7.69-7.75(m，2H)。实施例76制备N-α-Boc-N-ω-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基-3-脒基-D，L-苯基丙氨酸-N-甲基-O-甲基酰胺向实施例75化合物(1.00g，1.92mmo1)、盐酸O，N-二甲基羟胺(375mg，3.85mmol)、羟基苯并三唑水合物(294mg，1.92mmol)和4-甲基吗啉(1.06ml，9.62mmol)在四氢呋喃(4ml)中经搅拌的在冰浴中冷却的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的盐酸盐(406mg，2.12mmol)。移去冰浴，将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(75ml)稀释，依次用水、10％柠檬酸、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。得到750mg(69％)标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.14(s，3H)，2.66(s，3H)，2.75(s，3H)，2.80-2.88(m，1H)，3.06-3.20(m，4H)，3.70(s，3H)，3.84(s，3H)，4.98-5.06(m，1H)，5.21(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(bs，1H)，6.58(s，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.60-7.68(m，2H)，8.11(bs，1H)。分析计算的C27H38N4O7S·0.5H2OC56.73；H6.88；N9.80实测C56.97；H6.66；N9.43实施例77制备N-α-Boc-N-ω-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基-D，L-3-脒基苯基丙氨醛向LiAlH4(2.00ml.1.0M在四氢呋喃中的溶液，1.24mmol)在四氢呋喃(8ml)中的经搅拌并冷却在干冰/丙酮浴中的溶液中滴加实施例76化合物(0.75g，1.9mmol在四氢呋喃(5ml)中)。移去冷却浴将反应混合物温热至5℃。反应混合物再用干冰/丙酮浴冷却，并用3.0ml1∶2.7(w/w)硫酸氢钾水溶液中止反应。将反应混合物温热至室温，搅拌3小时，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中，并用10％柠檬酸(2ml)、水(2ml)、碳酸氢钠饱和溶液(2ml)和盐水(2ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂后得到580mg(86％)标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，2.07(s，3H)，2.57(s，3H)，2.67(s，3H)，2.90-3.17(2H，m)，3.77(s，3H)，4.33-4.40(1H，m)，5.02-5.08(1H，m)，6.48(1H，s)，7.23-7.31(2H，m)，7.50-7.62(2H，m)，7.94(1H，bs)，8.05(1H，bs)，9.55(1H，s)。分析计算的C25H33N3O6S·0.5H2OC58.58；H6.69；N8.20实测C58.57；H6.72；N7.98实施例78制备N-α-Boc-N-ω-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基-D，L-3-脒基苯基丙氨醛-脲亚氨基-4-N-二苯基甲烷将实施例77化合物(0.58g，1.9mmol)、实施例72化合物(410mg，1.15mmol)和乙酸钠三水合物(188mg，1.38mmol)在75％乙醇水溶液(10ml)中回流1小时。将反应混合物冷却至室温后，用50ml乙酸乙酯稀释之，依次用1.0NHCl(5ml)、水(5ml)、碳酸氢钠饱和溶液(5ml)和盐水(2×5ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到750mg(89％产率)灰白色泡沫状标题化合物。分析计算的C39H46N6O6S·1.0H2OC62.88；H6.49；N11.28实测C63.14；H6.35；N11.10实施例79制备N-ω-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基-D，L-3-脒基苯基丙氨醛-脲亚氨基-4-N-二苯基甲烷的三氟乙酸盐在室温将实施例78化合物(750mg，1.9mmol)用50％三氟乙酸/二氯甲烷(3ml)处理30分钟。将反应混合物滴加至乙醚(50ml)中。在4℃将溶液静置18小时。滤得产物，在真空中干燥后得到600mg(79％产率)灰白色固态标题化合物。分析计算的C39H46N6O6S·1.3CF3CO2HC56.72；H5.11；N10.84实测C56.34；H5.47；N11.49实施例80制备[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-D，L-N-ω-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基-D，L-3-脒基苯基丙氨醛-脲亚氨基-4-N-二苯基甲烷向实施例7化合物(303mg，0.49mmol)、羟基苯并三唑水合物(75mg，0.49mmol)和4-甲基吗啉(0.24ml，2.2mmol)在四氢呋喃(5ml)中经搅拌的在冰浴中冷却的溶液中一批加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的盐酸盐(94mg，0.94mmol)。30分钟后，加入实施例79化合物(363mg，0.49mmol)，再经过2小时后，用水(25ml)和盐水(25ml)稀释反应混合物。滤出产物并溶解在乙酸乙酯(25ml)中。依次用10％柠檬酸、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤溶液。并用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。用急速色谱法在硅胶上纯化得到的残余物，得到标题化合物。实施例81制备[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-D，L-3-脒基苯基丙氨醛-缩氨基脲在-20℃将实施例80化合物(102mg，0.11mmol)用氢氟酸/苯甲醚(9∶1)处理30分钟，并在0℃处理30分钟。除去氢氟酸以后，得到的残余物溶解在20％乙酸水溶液中并用二乙醚洗涤之。将水相层冻干成粉末，随后用制备性HPLC(C-18，用含有0.1％三氟乙酸的10-40％乙腈/水梯度洗脱液洗脱)纯化，得到标题化合物。实施例82制备[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-D，L-3-脒基苯基丙氨醛将实施例81化合物(16.6mg，30微摩尔)溶解在甲醇(1ml)和1％三氟乙酸水溶液(5ml)中。随后加入甲醛(0.23ml)。40分钟后，用2微米过滤器过滤溶液，用水稀释至15ml体积，随后用制备性HPLC(C-18，用含有0.1％三氟乙酸的10-40％乙腈/水梯度洗脱液洗脱)纯化，合并含标题化合物的部份并冻干，得到标题化合物。实施例83制备(3-[(N-叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯在气球压力下在10％Pd/C(2.25g)存在下将实施例5化合物(44.5g，0.197mol)在乙醇(200ml)中的经搅拌的溶液氢化16小时。加入硅藻土，在600ml玻璃漏斗(5cm深)中用硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤之。在真空下除去溶剂，用乙酸乙酯(200ml)和甲苯(200ml)稀释之，在真空中除去溶剂，得到定量产率的粗的(3-氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯(40.0g，0.204mol)。在冰浴中冷却(3-氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯(2.00g，10mmol)和碳酸氢钠(1.69g，9.5mmol)在50％二噁烷(20ml)中的经搅拌的溶液。在5分钟内加入碳酸二叔丁酯(2.08g，20mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液。加料完成后，在室温将溶液搅拌16小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，用1.0NHCl(洗涤至水相pH为1)、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，除去溶剂。离析出标题化合物。实施例84制备(3-[(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯将实施例83化合物(3.00g，10mmol)和碘甲烷(1.2ml，20mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)中，在氮气氛中将溶液冷却至0℃。边轻微搅拌边小心地加入氢化钠(0.44g，60％分散在矿物油中的悬浮液，11mmol)。加料完成后，将反应混合物在室温搅拌16小时。依次加入乙酸乙酯(50ml)和水以除去过量氢化钠。有机层依次用水、5％硫基硫酸钠水溶液(除去碘)、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发，离析出标题化合物。实施例85制备(3-[(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸在10分钟内向实施例84化合物(3.2g，10mmol)在甲醇(10ml)中的冷却的(0℃)悬浮液中加入1.0NNaOH(12ml)。加料完成后，将溶液在3小时内温热至室温。在真空中除去溶剂，残余物用水(25ml)稀释，用乙酸乙酯洗涤。水相用2.0NHCl酸化至pH为1，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液依次用水、盐水(两次)洗涤。除去溶剂后得到标题化合物。实施例86制备(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇向实施例85化合物(2.2g，7.7mmol)、Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇的盐酸盐，2.47g，9.2mmol)和N-羟基苯并三唑(1.17g，7.7mmol)的经搅拌的冷却至0℃的悬浮液中加入EDC(1.77g，9.2mmol)。滴加N-甲基吗啉(2.5ml，23mmol)。加料完成后，将反应混合物在室温搅拌3小时。在真空下除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中，用2.0NHCl(至pH为1)、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。提取液用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。得到标题化合物实施例87制备(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛乙基环醇的乙酸盐在10％钯炭(1.80g)的存在下将实施例86化合物(5.5g，11mmol)在乙醇/乙酸/水(4∶1∶1，60ml)中的溶液在20psi氢化4小时。加入硅藻土，用0.2微米的过滤器过滤溶液，用乙醇/乙酸/水(4∶1∶1，60ml)洗涤固体。向滤液中加入10％钯炭(1.80g)，在20-25psi将溶液氢化40小时。加入硅藻土，用0.2微米的过滤器过滤溶液，用水(200ml)洗涤固体。在减压下将溶剂减少至200ml体积，随后用乙酸乙酯(50ml)洗涤。除去水相中的溶剂以除去挥发性物质，随后将试样冻干，得到标题化合物。实施例88制备(3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基)氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐将实施例87化合物(4.7g，9.2mmol)悬浮在3.0NHCl(100ml)中。搅拌3小时后，用2.5M乙酸钠水溶液中止反应并将反应混合物的pH调节至3.5-4，随后用2微米过滤器过滤。滤液用制备性HPLC(WatersPrepPak柱体，Delta-PakC18，300埃柱，含有0.1％三氟乙酸的0-40％乙腈/水)纯化。合并纯部分，得到标题化合物。实施例89(3-氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯和磺酰氯或氨磺酰氯反应的通用步骤向(3-氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯(5.89g，30mmol)在无水四氢呋喃(300ml)中的经搅拌的溶液中加入2，4，6-可力丁(7.93ml，60mmol)，并在氮气氛中将溶液冷却至0℃。滴加溶解在四氢呋喃(25-75ml)中的适当的下列磺酰氯或氨磺酰氯(33mmol)。加料完成后，在0℃将溶液搅拌30分钟至1小时，随后在环境温度搅拌0-72小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，连续地用1.0NHCl、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。用二氯甲烷和1-4％甲醇在二氯甲烷中的梯度体系在硅胶上对残余物进行色谱纯化，用TLC(硅胶)判定纯度。使用本方法和下列原料，可得到下式中间体R＝原料苯基苯磺酰氯1-萘基1-萘磺酰氯2-萘基2-萘磺酰氯2-甲氧甲酰苯基2-甲氧甲酰苯磺酰氯2-三氟甲基苄基2-三氟甲基苄磺酰氯2-环己基氨基环己基氨磺酰氯2-三氟甲基苯基2-三氟甲基苯磺酰氯3-三氟甲基苯基3-三氟甲基苯磺酰氯4-三氟甲基苯基4-三氟甲基苯磺酰氯2-甲基苯基2-甲基苯磺酰氯3-甲基苯基3-甲基苯磺酰氯2-甲基-5-氟苯基2-甲基-5-氟苯磺酰氯2-甲氧基苯基2-甲氧基苯磺酰氯3-甲氧基苯基3-甲氧基苯磺酰氯2-甲氧基-5-氯苯基2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯2-硝基苯基2-硝基苯磺酰氯2-三氟甲氧基苯基2-三氟甲氧基苯磺酰氯2，5-二氯苯基2，5-二氯苯磺酰氯2，5-二甲氧基苯基2，5-二甲氧基苯磺酰氯2-氟苯基2-氟苯磺酰氯3-氟苯基3-氟苯磺酰氯实施例90制备本发明化合物的通用步骤根据实施例7-10的四步法(水解、偶联、氢化和水解)使用实施例89的某些中间体合成下列本发明化合物(其三氟乙酸盐)(3-苯基磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛(化合物B)，(3-(1-萘基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，(3-(2-萘基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，(3-(2-甲氧甲酰基苯基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，乙酰基-L-精氨醛，(3-环己基氨基磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，(3-(2-三氟甲基苯基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，(3-(3-三氟甲基苯基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，(3-(4-三氟甲基苯基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，(3-(2-甲基苯基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，(3-(3-甲基苯基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，(3-(2-甲基-5-氟苯基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，(3-(2-甲氧基苯基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，(3-(3-甲氧基苯基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛，以及(3-(2-氨基苯基)磺酰氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛。实施例91制备[(3-羰基氧基乙酸叔丁基酯)-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基]乙酸叔丁基酯向2-羟基-6-甲基吡啶-3-羧酸(12.00g，78mmol)在二甲基甲酰胺(180ml)中经搅拌的溶液中加入碳酸钾(22.8g，165mmol)和溴乙酸叔丁酯(24.2ml，165mmol)。搅拌36小时后，反应混合物用水(700ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液并用无水硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。用10-50％乙酸乙酯/己烷通过急速硅胶色谱抽吸出残余物，得到22.46g(75％)油状标题混合物。Rf＝0.10(硅胶，33％乙酸乙酯/己烷)。实施例92制备(3-羧-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酸叔丁酯向实施例91化合物(22.46g，59mmol)在四氢呋喃(270ml)中经搅拌的溶液中加入1.0M氢氧化锂(90ml，90mmol)。2小时后，浓缩溶液。用水(150ml)稀释溶液并用二乙醚萃取。用1M硫酸氢钠将水层酸化至pH为3，并用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取液用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并在真空中除去溶剂。以定量产率(18.02g)离析出标题化合物。实施例93制备(3-苄氧基羰基氨基-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酸叔丁酯边搅拌边向实施例92化合物(13.0g，48.7mmol)在二噁烷(150ml)中的悬浮液中快速滴加三乙胺(7.7ml，55mmol)，随后加入二苯基磷酰基叠氮(16ml，73mmol)。使用预热至110℃的油浴将悬浮液加热2小时。随后加入苯甲醇(7.6g，73mmol)并将混合物在110℃搅拌20小时。冷却和浓缩反应混合物。将残余物悬浮在乙酸乙酯(400ml)中并依次用3％盐酸和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。使用20-67％乙酸乙酯/己烷用硅胶急速色谱法对粗产物进行色谱纯化，得到14.2g(78％产率)白色固态标题化合物。Rf＝0.53(硅胶，33％乙酸乙酯/己烷)。实施例94制备(3-氨基-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酸叔丁酯使用与本文中实施例106所述的方法，由实施例93化合物(1.7g)制得标题化合物(0.89g，82％产率)。Rf＝0.69(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。实施例95制备(3-苄基磺酰基氨基-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酸叔丁酯向实施例94化合物(0.89g，3.7mmol)和苄基磺酰氯(0.86g，4.5mmol)在乙腈(20ml)中的经搅拌并冷却在冰浴中的溶液中一批加入可力丁(0.59ml，4.5mmol)，在0℃将溶液搅拌5分钟，随后在室温搅拌45分钟。用水淬灭反应，随后用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物，用3％HCl(至水层pH为1)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物溶解在甲醇中，浓缩至约3ml体积，并加入二乙醚沉淀产物。过滤沉淀得到0.67g标题化合物。浓缩滤液并用20-67％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液用硅胶急速色谱法分离之。额外回收到0.20g标题化合物。总计得到0.87g(59％产率)标题化合物。Rf＝0.29(硅胶，33％乙酸乙酯/己烷)。实施例96制备(3-苄基磺酰基氨基-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酸向冷却至0℃的实施例95化合物(0.87g，2.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(10ml)。搅拌30分钟后，移去冰浴并将溶液在室温搅拌2.5小时。浓缩反应混合物。生成的固体用二乙醚(15ml)研制并在真空中干燥之。离析出0.73g(98％产率)标题化合物。Rf＝0.13(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。实施例97制备2-羟基-6-乙基吡啶-3-腈在氮气氛中将冷却至-78℃的1-羟基-6-甲基吡啶-3-腈(12.24g，0.091mol)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液中滴加二异丙基酰胺锂(100ml，2.0M在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的溶液，0.20mol)。加料完成后，在冰浴中将溶液搅拌2小时。加入碘甲烷(6.25ml，0.10mol)，再将反应混合物在0℃搅拌2.5小时，在室温搅拌30分钟。加入水(300ml)和1.0NNaOH(50ml)。水溶液用乙酸乙酯(150ml)洗涤，用1.0N硫酸氢钠将其酸化至pH为4，并用10％甲醇/乙酸乙酯萃取两次(总计500ml)。向水相层中加入氯化钠，溶液用10％异丙醇/乙酸乙酯萃取两次(总计500ml)。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。将残余物在甲醇/异丙醇中重结晶，得到橙色针状标题化合物(7.56g，56％产率)。Rf＝0.26(硅胶，10％异丙醇/氯仿)；m.p.235-240℃(分解)。实施例98制备2-羟基-6-乙基吡啶-3-羧酸将实施例97化合物(7.56g，51mmol)在50％硫酸(50ml)中回流3小时。冷却反应混合物，并将其倒入水(250ml)中。在4℃将溶液静置16小时。滤出固体，用水洗涤，空气干燥后得到6.03g(71％产率)褐色固态标题混合物，m.p.190.5-193℃。实施例99制备3-苄氧基羰基氨基-6-乙基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶用与上面实施例93相似的方法，由实施例98化合物(1.00g)制得标题化合物(0.74g，45％产率)。Rf＝0.18(硅胶，20％乙酸乙酯/二氯甲烷)。m.p.153.5-154℃。实施例100制备(3-苄基氧基羰基氨基-6-乙基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酸叔丁酯向实施例99化合物(150mg，0.55mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入六甲基二硅氮化(disilazide)锂(0.61ml，1.0M在四氢呋喃中的溶液，0.61mmol)。1.5小时后，加入溴乙酸叔丁酯(0.089ml，0.61mmol)。将反应混合物搅拌16小时，随后用水(5ml)和氯化铵饱和溶液(5ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，并除去溶剂。加入10ml己烷，在真空中除去溶剂，得到0.20g(94％产率)白色固态标题化合物。Rf＝0.76(硅胶，20％乙酸乙酯/二氯甲烷)。实施例101制备(3-苄基磺酰氨基-6-乙基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酸根据实施例94-96所述的三步法，使用实施例100的中间体合成下列本发明化合物实施例102制备2-甲基-嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯将醋酸乙脒(37.21g，0.31mol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(63ml，0.31mol)在乙醇(60ml)中回流4小时。将反应混合物冷却15分钟，随后加入醋酸乙脒(37.21g，0.31mol)。将反应混合物回流22小时，使之冷却至室温，用水(200ml)和二氯甲烷(200ml)稀释之。水层用10％异丙醇/二氯甲烷(2×200ml)萃取。合并的有机萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。残余物用氯仿/己烷分两次重结晶，得到浅黄色晶体状标题化合物(24.92g，46％产率)。Rf＝0.27(硅胶，10％异丙醇在二氯甲烷中的溶液)。m.p.187-188℃。实施例103制备3-(叔丁基乙酰基基基)-2-甲基-嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯用己烷(30ml)稀释氟化四正丁基铵(27.4ml，1.0M四氢呋喃中的溶液，27.4mmol)，在减压下除去溶剂，将白色晶体溶解在二甲氧基乙烷(50ml)中。边搅拌边加入溴乙酸叔丁酯(3.0ml，20.1mmol)，随后加入实施例102化合物(2.50g，13.7mmol)。将混合物在室温在氮气氛中搅拌1.5小时。反应混合物用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用水和盐水(各20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，并除去溶剂。依次使用50％乙酸乙酯和乙酸乙酯作为洗脱液对残余物用急速硅胶色谱纯化。离析出1.81g(45％产率)标题化合物。Rf＝0.24(硅胶，20％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)。实施例104制备3-(叔丁基乙酰基)-2-甲基-嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸在冰冷却下边搅拌边向实施例103化合物(10.16g，0.034mol)悬浮在甲醇(70ml)中的悬浮液中快速滴加1.0N氢氧化锂(38ml，0.038mol)。移去冰浴。2小时后，用1.0NHCl将反应混合物中和至pH为7。在真空中除去溶剂，残余物用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤。用2.3NHCl将水相酸化至pH为1，依次用乙酸乙酯(50ml)和二氯甲烷(两次，总计30ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(3×10ml)洗涤。溶剂用硫酸镁干燥，并在真空中除去之。残余物用乙酸乙酯/二乙醚(第一次)和乙酸乙酯/二乙醚/己烷(第二次)重结晶，得到4.37g(48％)标题化合物。Rf＝0.31(硅胶，1％乙酸/10％异丙醇在氯仿中的溶液)。实施例105制备2-甲基-5-苄基氧基羰基氢基-6-氧基-1.6-二氢-1-嘧啶基乙酸叔丁酯边搅拌边向实施例104化合物(4.20g，0.0157mol)在二噁烷(50ml)中的悬浮液中快速滴加三乙胺(4.4ml，0.0313mol)，随后加入二苯基磷酰叠氮(3.7ml，0.0172mol)。使用预热至100℃的油浴将悬浮液加热2小时。随后加入苯甲醇(3.2g，0.0313mol)并将混合物在100℃搅拌过夜。冷却和浓缩反应混合物。将残余物悬浮在乙酸乙酯(100ml)中并依次用氯化铵饱和溶液、1.0NNaOH、水(两次)和盐水洗涤。提取液用硫酸镁干燥并浓缩。使用10-25％乙酸乙酯/二氯甲烷用急速硅胶色谱对粗产物进行色谱纯化，得到浅黄色固态标题化合物(3.07g，53％产率)。Rf＝0.24(硅胶，20％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)。实施例106制备2-甲基-5-氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酸叔丁酯在气球压力下在10％钯碳(0.16g)的存在下将实施例105化合物(1.50g，4.0mmol)在乙醇(30ml)中氢化过夜。加入硅藻土，过滤溶液。除去溶剂。加入己烷并在真空中除去溶剂，得到0.97g(定量产率)白色固态标题化合物。Rf＝0.24(硅胶，10％异丙醇在氯仿中的溶液)。实施例107制备2-甲基-5-苄基羰基氧基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酸叔丁酯向实施例106化合物(0.89g，3.7mmol)和4-甲基吗啉(1.47ml，11.2mmol)在四氢呋喃(10ml)中的经搅拌的溶液中一批加入苯甲磺酰氯(1.06g，5.6mmol)。将溶液搅拌2小时。浓缩反应混合物，随后用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用1.0NHCl(至水相层pH为1)、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(第一次产物)和乙酸乙酯/乙醚/己烷(第二次产物)重结晶。第二次晶体用1.0M碳酸钾(3ml)和甲醇(10ml)处理2小时。溶液变得均匀。用1.0NHCl将反应混合物酸化至pH为7。除去溶剂，水溶液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥并在真空中除去溶剂。以相似的方式，用1.0M碳酸钾和甲醇处理第一次产物晶体。最后得到总量1.20g(82％产率)白色固态的标题化合物。Rf＝0.26(硅胶，20％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)。实施例108制备2-甲基-5-苄基磺酰氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酸用50％三氟乙酸/二氯甲烷(10ml)处理实施例107化合物(1.15g，2.9mmol)。1小时后，浓缩反应混合物，随后用100ml乙醚稀释之。将溶液静置过夜，随后在减压下除去溶剂。残余物在碳酸氢钠饱和溶液(25ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配。水相用乙酸乙酯洗涤，随后用2.3MHCl将其酸化至pH为1。过滤沉淀，用水洗涤，真空中干燥，得到白色固态标题化合物(0.75g，76％产率)。m.p.244-246℃(分解)。实施例109制备5-硝基-1-甲基尿嘧啶在二甲基甲酰胺(50ml)中将5-硝基尿嘧啶(10.00g，64mmol)和碳酸钾搅拌15分钟。形成固体。加入碘甲烷(5.3ml，85mmol)并摇动烧瓶直至固体溶解。将反应混合物搅拌30分钟后，加入2％NaOH(w/v)(200ml)，随后加入100ml水。用乙酸乙酯(100ml)洗涤该溶液，并用1.0NHCl将水相酸化至pH为3。当pH降低时生成沉淀。将非均匀的溶液静置16小时后，过滤产物，用水洗涤，并空气干燥。离析出黄色粉末状(77％产率)标题化合物；m.p.249-250℃。实施例110制备(5-硝基-1-甲基-尿嘧啶基)乙酸叔丁酯用戊烷将氢化钠(0.51g60％在矿物油中的分散液，13mmol)洗涤3次(每次4ml)。分批加入实施例109化合物(2.00g，12mmol)。加料完成后，将反应混合物在氮气氛中搅拌30分钟。一批加入溴乙酸叔丁酯(1.73g，12mmol)，将溶液搅拌3小时。反应混合物用水(200ml)稀释，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液依次用水(3×50ml)、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。浓缩溶剂，加入己烷并在真空中除去溶剂，得到标题化合物(1.97)，产率为59％。Rf＝0.38(硅胶，20％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)。实施例111制备5-(苄基磺酰氨基-1-甲基-尿嘧啶基)乙酸乙酯使用相似于上面实施例6所述步骤，但在与苄基磺酰氯反应过程中使用3当量4-甲基吗啉作为碱，由实施例110化合物制得标题化合物(48％产率)；m.p.165-166℃。实施例112制备5-(苄基磺酰氨基-1-甲基-尿嘧啶基)乙酸使用相似于上面实施例108所述的步骤，由实施例111化合物制得标题化合物(88％产率)；m.p.200-201℃。实施例113制备本发明化合物的通用步骤根据实施例8-10所述的三步法(偶联、氢化、水解)，使用实施例96、108和112中间体合成本发明下列化合物(3-苄基磺酰基氨基-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐(化合物C)；(5-苄基磺酰基氨基-2-甲基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基)乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐(化合物D)；以及(5-苄基磺酰基氨基-1-甲基-尿嘧啶基)乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐(化合物E)。实施例114制备4-(2-三甲基甲硅烷氧基苯乙基)-3-硝基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶将4-甲基-3-硝基-2-吡啶酮(3.08g，20mmol)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液冷却至0℃。在15分钟内向反应混合物中加入六甲基二硅叠氮化锂(21ml，1M在四氢呋喃中的溶液，21mmol)。搅拌45分钟后，加入三甲基氯甲硅烷(2.7ml，21mmol)。1小时后，向溶液中加入另一份六甲基二硅叠氮化锂(21ml，1M在四氢呋喃中的溶液，21mmol)。30分钟后，加入新蒸馏的苯甲醛(2.1ml，21mmol)。将反应混合物温热至室温，18小时后，加入氯化铵水溶液(20ml)中止反应，用乙酸乙酯(150ml)萃取，盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥。用硅胶色谱法纯化产物，用2-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液。用甲苯重结晶后得到0.79g(8.5％)标题化合物。Rf＝0.25(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。实施例115制备[4-(2-三甲基硅氧基苯乙基)-3-硝基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基]乙酸乙酯在0℃下5分钟内向实施例114化合物(0.79g，2.4mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入六甲基二硅叠氮化锂(2.5ml，1M在四氢呋喃中的溶液，2.5mmol)。30分钟后，加入溴乙酸乙酯(0.28ml，2.5mmol)。将反应混合物温热至室温，8小时后，用氯化铵水溶液(5ml)中止反应，用乙酸乙酯(75ml)萃取，盐水(30ml)洗涤，硫酸镁干燥。用硅胶色谱法纯化产物，用乙酸乙酯/己烷(33％)作为洗脱液得到0.76g(81％产率)标题化合物。Rf＝0.45(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。实施例116制备[3-乙酰氨基-4-(2-羟基苯乙基)-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基]乙酸将实施例115化合物(760mg，1.82mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中。加入乙酐(0.69ml，7.3mmol)和10％钯炭(75mg)并将反应混合物在氢气球压力下搅拌18小时。随后用硅藻土过滤反应混合物并浓缩之。残余物溶解在四氢呋喃(7.0ml)中并加入1.0M氢氧化锂(3.6ml，3.6mmol)。将反应混合物搅拌22小时同时加入1.0M氢氧化锂(2.0ml，2.0mmol)和甲醇(2.0ml)。在室温下将反应混合物搅拌48小时，随后，用水(20ml)稀释，乙酸乙酯(20ml)洗涤。用浓盐酸将水相层酸化至pH约为3，将产物萃取至乙酸乙酯(50ml)中，用盐水(40ml)洗涤之并用硫酸镁干燥。用30％异丙醇/二氯甲烷反萃至水相层，得到总量440mg(96％)标题化合物。1HNMR(CD3OD)δ2.15(3H，s)，2.81-2.94(2H，m)，4.70(2H，s)，4.9(1H，dd，J＝5.3，8.2Hz)，6.3(1H，d，J＝7.1Hz)，7.22-7.36(5H，m)，1.73(1H，d，J＝7.1Hz)。实施例117制备本发明化合物的通用步骤根据实施例8-10所述的三步法(偶联、氢化、水解)，使用实施例101和116的中间体合成下列本发明化合物(3-苄基磺酰基氨基-6-乙基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐，以及乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐。实施例118制备(5-氯-2-甲氧基-苯基磺酰基-3-氨基-2-氧基-1，2-三氢吡啶基)乙酰基-L-Ng-硝基-精氨醛乙基环醇根据实施例7和8所述的两步法(水解，偶联)，由实施例89的中间体(2-甲氧基-5-氯-苯磺酰基-3-氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯制得标题化合物。实施例119制备(5-氯-2-甲氧基-苯基磺酰基-3-氨基-2-氧基-1，2-三氢吡啶基)乙酰基-L-精氨醛的三氟乙酸盐向实施例118化合物(280mg，0.47mmol)在乙醇(5ml)中经搅拌的溶液中加入新配制的20％氯化钛(III)在水中的混合液(3.7ml，4.7mmol)和4.0M、pH5.0的乙酸铵缓冲液(7.4ml)。在室温搅拌反应混合物。反应完成后(30-45分钟)，在反应混合物中用空气鼓泡30分钟氧化过量的氯化钛(III)。在真空中除去溶剂。将残余物移入水(50ml)中，随后在3,000rpm离心10分钟。倾倒出上清液，用水(30ml)洗涤该固体并离心之。将合并的上清液浓缩至25ml。用冰浴将溶液冷却至0℃。加入12N盐酸(25ml)，并移去冰浴。在室温下搅拌反应混合物。反应完成后(30-45分钟)，用水(150ml)和乙酸钠(40g)骤冷反应混合物，随后过滤之。水溶液用反相HPLC进行纯化，在30分钟内使用含有0.1％三氟乙酸的17-35％乙腈在水中的梯度体系作为洗脱液洗脱，用C-18柱。得到160mg标题化合物(160mg，0.31mmol)。MS513(M+H+)。实施例120(3-氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯与磺酰氯反应的通用步骤向(3-氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸乙酯(5.89g，30mmol)在无水四氢呋喃(300ml)中经搅拌的溶液中加入2，4，6-可力丁(7.93ml，60mmol)，并在氮气中将溶液冷却至0℃。滴加溶解在四氢呋喃(25-75ml)中的适当的下列磺酰氯或氨磺酰氯(33mmol)。加料完成后，在0℃将反应混合物搅拌30分钟至1小时，随后在室温下搅拌0-72小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，连续地用1.0NHCl、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。在硅胶柱上残余物进行色谱层析，用二氯甲烷和1-4％甲醇在二氯甲烷中的梯度体系，产物用TLC(硅胶)判定纯度。使用本方法和下列原料，可得到下式中间体R＝原料2-氟苯基2-氟苯磺酰氯3-氟苯基3-氟苯磺酰氯2-三氟甲氧基苯基2-三氟甲氧基苯磺酰氯2，5-二甲基苯基2，5-二甲基苯磺酰氯2，5-二甲氧基苯基2，5-二甲氧基苯磺酰氯2，6-二氟苯基2，6-二氟苯磺酰氯苯乙基2-苯基乙磺酰氯环己基甲基环己基甲磺酰氯2，5-二氯苯基2，5-二氯苯磺酰氯2-氟苄基(2-氟苯基)甲磺酰氯3-氟苄基(3-氟苯基)甲磺酰氯3-三氟甲基苄基(3-三氟甲基苯基)甲磺酰氯2-甲酯基苄基(2-甲酯基苯基)甲磺酰氯3-甲酯基苄基(3-甲酯基苯基)甲磺酰氯2，6-二氟苄基(2，6-二氟苯基)甲磺酰氯2，5-二氟苄基(2，5-二氟苯基)甲磺酰氯2，4-二氟苄基(2，4-二氟苯基)甲磺酰氯实施例121制备本发明化合物的通用步骤根据实施例7-10所述的四步法(水解，偶联，氢化和水解)，使用实施例120的中间体合成本发明下列化合物(它们的三氟乙酸盐)3-(2-氟苯基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基]乙酰基-L-精氨醛(化合物121A)；3-(3-氟苯基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基]乙酰基-L-精氨醛(化合物121B)；(3-(2-三氟甲氧基苯基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基)乙酰基-L-精氨醛(化合物121C)；(3-(2，5-二甲基苯基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基)乙酰基-L-精氨醛(化合物121D)；(3-(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基)乙酰基-L-精氨醛(化合物121E)；(3-(2，6-二氟苯基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基)乙酰基-L-精氨醛(化合物121F)；(3-(苯乙基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基)乙酰基-L-精氨醛(化合物121G)；(3-环己基甲基磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基)乙酰基-L-精氨醛(化合物121H)；(3-(2，5-二氯苯基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基)乙酰基-L-精氨醛(化合物121I)；3-(2-氟苄基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基]乙酰基-L-精氨醛(化合物121J)；3-(3-氟苄基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基]乙酰基-L-精氨醛(化合物121K)；3-(3-三氟甲基苄基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基]乙酰基-L-精氨醛(化合物121L)；3-(2-甲酯基苄基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基]乙酰基-L-精氨醛(化合物121M)；3-(3-甲酯基苄基)磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢-吡啶基]乙酰基-L-精氨醛(化合物121N)；乙酰基-L-精氨醛(化合物121O)；乙酰基-L-精氨醛(化合物121P)；以及乙酰基-L-精氨醛(化合物121Q)。用质谱法确认化合物的正确的分子量。实施例122制备(3-氨基-6-乙基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酸叔丁酯使用相似于本文中实施例106所述的步骤，由实施例100化合物(8.12g)以定量产率制得标题化合物(5.79g)。Rf＝0.05(硅胶，33％乙酸乙酯/己烷)。实施例123制备(3-氨基-6-乙基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酸叔丁酯根据实施例97-100所述的四步法，用2-溴丙烷(10.3ml，0.10mol)基替碘甲烷，制得标题化合物。Rf＝0.69(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。实施例124(3-氨基-6-烷基-2-氧基-1，2-二氢-1-吡啶基)乙酸叔丁酯与磺酰氯反应的通用步骤向实施例94化合物(7.15g，30mmol)、实施例122化合物(7.60g，30mmol)、或(OR)实施例123化合物(8.50g，30mmol)在无水四氢呋喃(300ml)中经搅拌的溶液中加入2，4，6-可力丁(7.93ml，60mmol)，并在氮气中将溶液冷却至0℃。滴加溶解在四氢呋喃(25-75ml)中的适当的下列磺酰氯(33mmol)。加料完成后，在0℃下将反应混合物搅拌30分钟至1小时，随后在室温下搅拌0-72小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，连续地用1.0NHCl、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱法分离，用二氯甲烷和1-4％甲醇在二氯甲烷中的梯度体系洗脱，产物用TLC(硅胶)判定纯度。使用本方法和下列原料，可得到下式中间体产物化合物原料R1＝2-三氟甲基苄基实施例94化合物R2＝CH3(2-三氟甲基苯基)甲磺酰氯R1＝2-甲基-5-氟苯基实施例94化合物R2＝CH32-甲基-5-氟苯磺酰氯R1＝2，5-二甲氧基苯基实施例94化合物R2＝CH32，5-二甲氧基苯磺酰氯R1＝2-甲酯基苄基实施例94化合物R2＝CH32，6-二氟苯磺酰氯R1＝苄基实施例122化合物R2＝CH2CH3苄基磺酰氯R1＝2-甲基-5-氟苯基实施例122化合物R2＝CH2CH32-甲基-5-氟苯磺酰氯R1＝苄基实施例123化合物R2＝CH2CH(CH3)2苄基磺酰氯实施例125(3-氨基-6-烷基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸与三氟乙酸反应的通用步骤用50％三氟乙酸/二氯甲烷(10ml)处理实施例124的中间体(3.0mmol)。1小时后，浓缩反应混合物，随后用甲苯稀释。再浓缩该溶液，加入甲苯，在真空中除去溶剂。使用本方法和下列原料，制得下式中间体R1＝2-三氟甲基苄基，R2＝CH3；R1＝2-甲基-5-氟苯基，R2＝CH3；R1＝2，5-二甲氧基苯基，R2＝CH3；R1＝2-甲酯基苄基，R2＝CH3；R1＝苄基，R2＝CH2CH3；R1＝2-甲基-5-氟苯基，R2＝CH2CH3；R1＝苄基，R2＝CH2CH(CH3)2。实施例126制备本发明化合物的通用步骤根据实施例8-10所述的三步法(偶联、氢化和水解)，使用实施例125的中间体合成本发明下列化合物(它们的三氟乙酸盐)乙酰基-L-精氨醛(化合物126A)；乙酰基-L-精氨醛(化合物126B)；乙酰基-L-精氨醛(化合物126C)；乙酰基-L-精氨醛(化合物126D)；乙酰基-L-精氨醛(化合物126E)；乙酰基-L-精氨醛(化合物126F)；以及乙酰基-L-精氨醛(化合物126G)。实施例127制备(3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸叔丁酯使用相似于本文实施例5所述的步骤，由3-硝基-2-羟基吡啶(5.00g)制得标题化合物(6.77g，74％产率)。Rf＝0.60(硅胶，20％乙酸乙酯/二氯甲烷)。实施例128制备[3-硝基-2-氧基-4-(3-苯丙基)1，2，3，4-四氢吡啶基]乙酸叔丁酯在氮气中向镁切屑(turnings)(3.00g，49.6mmol)在四氢呋喃(30ml)中的悬浮液中加入(3-溴丙基)苯(9.87g，49.6mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。加入约2-3ml(3-溴丙基)苯溶液后，加入数毫克碘，并将反应混合物温和地加热3分钟。在10分钟内加入其余的(3-溴丙基)苯溶液。在50-60℃油浴中将溶液搅拌过夜，得到溴化3-苯丙基镁溶液。在氮气中将实施例127化合物(6.00g，23.6mmol)和氯化锌(6.44g，47.2mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液搅拌10分钟，随后用冰浴冷却。在5分钟内加入由本实施例制得的溴化3-苯丙基镁溶液。在0℃搅拌5分钟后，移去冰浴，并将溶液搅拌过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯(300ml)和饱和柠檬酸溶液(50ml)中。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、和盐水(各30ml)洗涤。该溶液随后用硫酸镁干燥，除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法分离，用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6.0g(68％产率)标题化合物。Rf＝0.71(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。实施例129制备[3-硝基-2-氧基-4-(3-苯丙基)-1，2-二氢吡啶基]乙酸叔丁酯在氮气中将实施例128化合物(6.0g，16mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中。加入碳酸铯(6.3g，19.2mmol，1.2当量)，将溶液搅拌10分钟。加入醋酸钯(3.63g，16.2mmol，1当量)并将溶液搅拌过夜。加入硅藻土和硅胶，并将反应混合物过滤以除去铯盐和钯盐，并用乙酸乙酯(500ml)洗涤固体。从滤液中除去溶剂，使用0-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液在硅胶上色谱纯化残余物，得到2.86g(48％产率)标题化合物。Rf＝0.52(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。实施例130制备[3-氨基-2-氧基-4-(3-苯丙基)-1，2-二氢吡啶基]乙酸叔丁酯在气球压力下在10％钯炭(0.15g)的存在下将实施例129化合物(1.0g，2.7mmol)在甲醇(20ml)中的溶液氢化2小时。反应混合物过滤，在真空中除去溶剂，得到定量产率的标题化合物(0.92g)。Rf＝0.42(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。实施例131制备[3-氨基-2-氧基-4-(2-苯乙基)-1，2-二氢吡啶基]乙酸叔丁酯根据实施例128-130所述的三步法，用(2-溴乙基)苯(6.77ml，49.6mmol)基替(3-溴丙基)苯，制得标题化合物。Rf＝0.63(硅胶，10％异丙醇/二氯甲烷)。实施例132(3-氨基-4-烷基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸叔丁酯与磺酰氯反应的通用步骤向实施例130化合物(10.2g，30mmol)或实施例131化合物(9.78g，30mmol)在无水四氢呋喃(300ml)中经搅拌的溶液中加入2，4，6-可力丁(7.93ml，60mmol)，并在氮气中将溶液冷却至0℃。滴加溶解在四氢呋喃(25-75ml)中的适当的下列磺酰氯或氨磺酰氯(33-150mmol)。加料完成后，在0℃下将反应混合物搅拌30分钟至1小时，随后在环境温度搅拌0-72小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，连续地用1.0NHCl、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。用二氯甲烷和1-4％甲醇在二氯甲烷中的梯度体系在硅胶上对残余物进行色谱纯化，得到产物，用TLC(硅胶)判定纯度。使用本方法和下列原料，可得到下式中间体中间体原料n＝3实施例130化合物R＝甲基甲磺酰氯n＝2实施例131化合物R＝甲基甲磺酰氯n＝2实施例131化合物R＝2，2，2-三氟乙基2，2，2-三氟乙磺酰氯n＝2实施例131化合物R＝苯基苯磺酰氯n＝2实施例131化合物R＝甲基氨基甲基氨磺酰氯实施例133(3-氨基-6-烷基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸与三氟乙酸反应的通用步骤用50％三氟乙酸/二氯甲烷(10ml)处理实施例132的中间体(3.0mmol)。1小时后，浓缩反应混合物，随后用甲苯稀释。再浓缩该溶液，加入甲苯，在真空中除去溶剂。使用本方法和下列原料，制得下式中间体n＝3，R＝甲基；n＝2，R＝甲基；n＝2，R＝2，2，2-三氟乙基；n＝2，R＝苯基；n＝2，R＝甲基氨基。实施例134制备本发明化合物的通用方法根据实施例8-10所述的三步法(偶联，氢化和水解)，使用实施例133中间体合成本发明下列化合物(它们的三氟乙酸盐)乙酰基-L-精氨醛(化合物134A)；乙酰基-L-精氨醛(化合物134B)；乙酰基-L-精氨醛(化合物134C)；乙酰基-L-精氨醛(化合物134D)；以及乙酰基-L-精氨醛(化合物134E)。实施例135制备2-氟苄基硫脲鎓(thioeronium)盐酸盐在氮气氛中将2-氟苄基氯(125g，0.86mol，Aldrich)、硫脲(66g，0.87mol)和200ml甲醇回流2小时。将反应混合物冷却并将体积减小至约40ml。将淤浆倒入1升二乙醚中。形成的白色固体过滤并在真空中干燥，得到184.5g(97％)白色固态标题化合物。实施例136制备(2-氟苯基)甲磺酰氯将实施例135化合物(184.5g，0.836mol)溶解在1700ml蒸馏水中。在干冰/丙酮浴中将反应混合物冷却至-5℃。边用机械搅拌器搅拌边用氯气鼓泡该溶液；在加氯气过程中将反应温度保持在-5～5℃。用亚硫酸氢钠/水除去过量的氯气。加入氯气直至达到饱和点，温度不再上升，并且反应混合物保持浅绿色不变为止。过滤生成的固体，并将该固体溶解在1升乙醚中。乙醚层用稀亚硫酸氢钠(NaHSO3)洗涤四次除去过量的氯。乙醚层用硫酸镁干燥，过滤并真空中浓缩，得到156g(89.4％)白色固态丙酮化合物。实施例137制备(3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸叔丁酯在0℃使用机械搅拌器搅拌2-羟基-3-硝基-吡啶(75g，0.535mol)和1400ml无水四氢呋喃。在30分钟内缓慢地加入双(三甲基硅基)酰胺锂(1.0M在四氢呋喃中的溶液，683.5ml)。将深棕色的反应混合物再搅拌30分钟，随后在30分钟内缓慢地加入溴乙酸叔丁酯(109.6g，0.561mol)。将反应混合物温热至25℃过夜。在真空中除去有机溶剂，将残余物溶解在2升乙酸乙酯和500ml水中。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发之。用二氯甲烷∶乙醇为100∶0-98∶2的梯度洗脱液在硅胶上用色谱法纯化残余物，得到102.1g(75％产率)桔黄色固态标题化合物。实施例138制备(3-氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)乙酸叔丁酯在1大气压氢气中将实施例137化合物(54g，0.213mol)和880ml甲醇和5g10％钯炭搅拌24小时。过滤反应混合物并用200ml二氯甲烷洗涤碳。蒸发有机层，得到棕色固态标题化合物。实施例139制备[3-(2-氟苄基磺酰基)氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酸叔丁酯将实施例136化合物(22.27g，0.107mol)、实施例138化合物(23.94g，0.107mol)和150ml乙腈冷却至0℃，在15分钟内缓慢地加入4-甲基吗啉(NMM)(58.68ml，0.53mol)。将反应混合物温热至25℃过夜。在真空中蒸发溶剂，并将残余物溶解在400ml乙酸乙酯和100ml水中。分离出有机层，并用100ml1NHCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。黑棕色残余物在TLC上出现三个色谱斑。将残余物在二氯甲烷中重结晶。得到两批白色固体，任选地为13.70g和8.39g。蒸发母液并在二氯甲烷中重结晶生成的黑棕色固体，得到5.28g白色固体。合并三批产物，得到27.37g(64.7％)标题化合物。实施例140制备3-(2-氟苄基磺酰基)氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸将实施例139化合物(13.97g，0.35mol)和50ml二氯甲烷冷却至0℃。加入三氟乙酸(TFA)(50ml)并将反应混合物搅拌2小时。用TLC判定反应完成并在真空中除去溶剂。为了除去所有痕量的TFA，加入100ml甲苯和500ml二氯甲烷并在真空中除去溶剂。残余物在真空中干燥过夜，得到11.9g(99％)标题化合物。实施例141制备[3-(2-氟苄基磺酰基)氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇在25℃将实施例140化合物(22.0g，0.65mol)、EDC(14.87g，0.078mol)、HOBT(10.48g，0.078mol)和250ml乙腈搅拌15分钟。将该混合物冷却至0℃，并加入实施例4化合物，Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇(17.31g，0.065mol)。向该悬浮液中缓慢地加入NMM(35.5ml，0.323mol)。加入NMM后，反应混合物变成金棕色。将反应混合物温热至25℃过夜。在真空中除去溶剂；将残余物溶解在500ml二氯甲烷和100ml水中。分离出有机层并用100ml1NHCl、碳酸氢钠饱和溶液和100ml盐水洗涤三次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，生成26g棕色泡沫状物。用二氯甲烷∶甲醇为100∶0-97∶3的梯度洗脱液在硅胶上对残余物进行色谱纯化，得到19.69g(55％)标题化合物。实施例142制备[3-(2-氟苄基磺酰基)氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-L-精氨醛乙基环醇的乙酸盐在1大气压氢气中将实施例141化合物(13.3g，0.024mol)、80ml乙醇∶乙酸(4∶1)和2g10％钯碳搅拌过夜。滤去碳并用100ml二氯甲烷洗涤之，在真空中除去有机溶剂。将生成的棕色油溶解在100ml二氯甲烷中并在真空中除去溶剂。生成的玻璃状物真空干燥过夜，得到13.6g(＞100％，理论产量12.3g)标题化合物。产物含有捕集在玻璃状物中的乙酸。实施例143制备[3-(2-氟苄基磺酰基)氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-L-精氨醛将实施例142化合物(13.6g，12.3理论产率，0.024mol)冷却至0℃，在0℃加入123ml8NHCl。将反应混合物搅拌40分钟并用HPLC检查反应进行情况。当HPLC判定反应完成后，加入133.9g乙酸钠在15ml水中的溶液使pH约为4。用0.2微米尼龙过滤膜过滤该溶液，并用4”VydacC18柱色谱纯化使用下列CH3CN(B)-99.9％H2O/0.1％TFA(A)溶剂梯度洗脱，在10分钟内使用0-17％B，并在30分钟内使用17-23％B。得到标题化合物的两个部分主要部分3.86g(33.2％)＞95％纯度和4.75g(40.8％)约90-95％纯度。实施例A[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛在体外凝血酶抑制试验中的动力学分析通过测定抑制常数Ki评价[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛(实施例10)作为凝血酶催化活性的抑制剂的能力。使用购自PentapharmLtd.的生色底物Pefachromet-PA(CH3SO2-D-六氢酪氨酸-甘氨酰-L-精氨酸-对硝基酰苯胺)测定酶活性。使用前，此底物在去离子水中配制。由EnzymeResearchLaboratories，Inc.购得纯化的人α-凝血酶(比活性3000U/mg)。全部试验中使用的缓冲液都是HBSA(10mMHEPES，pH7.5，150mM氯化钠，0.1％牛血清白蛋白)。在Corning微量滴定板的合适孔格中，混合50微升HBSA，50微升被测化合物在HBSA中的一定浓度的稀释液(或是用于V0(未受抑制的速度)测定的纯HBSA)和50微升生色底物(250mM，5×Km)。在0时间，孔中加入50微升稀释于HBSA中的α凝血酶，使其在总体积200微升中的最终浓度为0.5nM。使用ThermoMaxKineticMicroplateReader测定40分钟内在405nm波长的吸光度变化，由此测定40分钟内生色底物的水解速度。根据Williams和Morrison在MethodsinEnzymology，63437(1979)中提出的关系式，使用40分钟内测得的稳态速度(Vs)测定被测化合物的Ki。在本试验过程中，底物的水解程度低于5％。表1列出了[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛的Ki。此数据显示了这些化合物作为有效的人α凝血酶体外抑制剂的用途。表1[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛对人α-凝血酶酰胺分解活性的抑制剂常数实施例B用于测定特异性的体外酶试验测定被测化合物抑制此酶活性50％的浓度(IC50)，将该值与对以下某些或全部相关的丝氨酸蛋白酶测得的浓度相比较重组组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(rt-PA)、血纤维蛋白溶酶、活性蛋白C、胰凝乳蛋白酶、因子Xa和胰蛋白酶，由此测定本发明化合物作为凝血酶催化活性的选择性抑制剂的能力。全部试验中使用的缓冲液都是HBSA(10mMHEPES，pH7.5，150mM氯化钠，0.1％牛血清白蛋白)。在Corning微量滴定板的合适孔格中，在0时间，混合50微升HBSA，50微升被测化合物在HBSA中一定浓度(覆盖了一很广的浓度范围)的稀释液(或是用于V0(未受抑制的速度)测定的纯HBSA)和50微升稀释于HBSA中的酶进行IC50的测定。在环境温度保温30分钟后，加入50微升下文中规定浓度的底物，使其总体积为200微升。在最初5分钟内(此期间，少于5％所加入的底物被利用)使用一ThermoMaxKineticMicroplateReader测定405nm处的吸光度变化，由此测定生色底物水解初速度。以使得水解初速度降低50％时所加入底物的浓度定义为IC50。凝血酶(fIIa)试验使用购自PentapharmLtd.的生色底物Pefachromet-PA(CH3SO2-D-六氢酪氨酸-甘氨酰-L-精氨酸-对硝基苯胺)测定酶活性。使用前，此底物在去离子水中配制。由EnzymeResearchLaboratories，Inc.购得纯化的人α凝血酶。全部试验中使用的缓冲液都是HBSA(10mMHEPES，pH7.5，150mM氯化钠，0.1％牛血清白蛋白)。在合适的测试孔中混合HBSA(50微升)、α-凝血酶(50微升)和抑制剂(50微升)(覆盖了较广的浓度范围)，并在室温下保温30分钟，然后加入底物Pefachrome-t-PA(50微升)进行IC50的测定。在前5分钟(此期间，少于5％的加入底物被利用)使用一ThermoMaxKineticMicroplateReader测定405nm波长的吸光度变化，由此测定Pefachrome-t-PA水解的初速度。将使水解初速度降低50％所加入的抑制剂浓度定义为IC50。因子Xa使用生色底物，即KabiPharmaciaHeparInc.(Franklin，OH)的S-2765(N-苄氧基羰基-D-精氨酸-L-甘氨酸-L-精氨酸-对硝基苯胺)，测定因子Xa的催化活性。使用前全部底物都在去离子水中配制。S-2765的最终浓度为250μM(约5倍于Km)。由EnzymeResearchLaboratories，Inc.(SouthBend，IN)购得纯化的人的因子X，根据文献记载活化和制备因子Xa(FXa)(Bock，P.E.，Craig，P.A.，Olson，S.T.，和Singh，P.Arch.Biochem.Biophys.273375-388(1989))。重组组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(rt-PA)试验使用底物Pefachromet-PA(CH3SO2-六氢酪氨酸-甘氨酰-L-精氨酸-对硝基苯胺，购自PentalharmLtd.)测定rt-PA的催化活性。试验前，底物在去离子水中配制，然后稀释在HBSA中，试验中其最终浓度为500μM(约3倍于Km)。由GenentechInc.购得人rt-PA(Activase)。酶在去离子水中再生，再稀释在HBSA中，然后用于试验，其最终浓度为1.0nM。血纤维蛋白溶酶试验使用生色底物，即KabiDiagnostica的S-2251(D-缬氨酰-L-亮氨酰-L-赖氨酸-对硝基酰苯胺二盐酸盐)，测定血纤维蛋白溶酶的催化活性。底物在去离子水中配制，再稀释在HBSA中，然后用于试验，其最终浓度为300μM(约2.5倍于Km)。由EnzymeResearchLaborataries，Inc.购得纯化的人血纤维蛋白溶酶。将酶稀释在HBSA中，然后用于试验，其最终浓度为1.0nM。活性蛋白C(aPC)试验使用生色底物，即PentapharmLtd.的PefachromePC(δ-苄氧基羰基-D-赖氨酸-L-脯氨酰L-精氨酸-对硝基酰苯胺二盐酸盐)，测定aPC的催化活性。底物在去离子水中配制，再稀释在HBSA中，然后用于试验，其最终浓度为250μM(约3倍于Km)。由HematologicTechnologies，Inc.购得纯化的人aPC。将酶稀释在HBSA中，然后用于试验，其最终浓度为1.0nM。胰凝乳蛋白酶试验使用生色底物，即KabiDiagnostica的S-2586(甲氧基-琥珀酰-L-精氨酸-L-脯氨酰-L-酪氨酰-对硝基酰苯胺)，测定胰凝乳蛋白酶的催化活性。底物在去离子水中配制，再稀释在HBSA中，然后用于试验，其最终浓度为100μM(约9倍于Km)。由WorthingtonBiochemicalCorp.购得纯化的(3X-结晶的；CDI)牛胰α-凝乳蛋白酶。将酶以无离子水配制，稀释在HBSA中，然后用于试验，其最终浓度为1.0nM。胰蛋白酶试验使用生色底物，即KabiDiagnostica的S-2222(苯甲酰-L-异亮氨酸-L-谷氨酸-(γ-甲酯)-L-精氨酸-对硝基酰苯胺)，测定胰蛋白酶的催化活性。底物在去离子水中配制，再稀释在HBSA中，然后用于试验，其最终浓度为250μM(约4倍于Km)。由WorthingtonBiochemicalCorp.购得纯化的(3X-结晶的；TRL3)牛胰胰蛋白酶。将酶以无离子水配制，稀释在HBSA中，然后用于试验，其最终浓度为0.5nM。表2、3A和3B列出了测得的对上述酶的IC50，证明了与这些相关的丝氨酸蛋白酶相比，抑制α凝血酶作用的高度特异性。表2实施例10的化合物(A栏)、实施例90的化合物B(B栏)和实施例113的化合物C、D和E(任选地为C、D和E栏)对人α凝血酶(与选定的丝氨酸蛋白酶相比)酰胺分解活性抑制作用的IC50值。ND-没有测定表3A和3B根据实施例89和90带有所述R1取代基的化合物对人α凝血酶(与rt-PA、血纤维蛋白溶酶和aPC的抑制相比)酰胺分解活性抑制作用的IC50值(nM)表3A表3B本发明的化合物，[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-L-精氨醛，在人柠檬酸盐血浆中显示出的抗凝血作用表明，该化合物在血栓形成的实验模型中具有有效的抗血栓形成能力。为了研究这一点，使用下面建立的血管内急性血栓形成实验模型测定该化合物的抗血栓形成性能(防止血栓形成)。FeCl3诱导的血小板依赖性动脉血栓形成的大鼠模型这是血小板依赖性动脉血栓形成的标准模型，已用于评价直接凝血酶抑制剂之类可能的抗血栓形成的化合物。Kurz，K.D.，Main，B.W.和Sandusky，G.E.，Thromb.Res.，60269-280(1990)。在此模型中，用一张吸收了FeCl3新鲜溶液的滤纸局部处理一段大鼠的颈动脉，在其中形成富血小板的闭塞性血栓。FeCl3被认为扩散入被处理的动脉段，引起受作用的血管表面的去内皮化作用。从而导致血液与内皮下结构接触，并由此导致血小板的粘附，凝血酶的形成和血小板的凝聚，由此形成闭塞性血栓。利用超声波流量计监测被测化合物对使用FeCl3后发生的闭塞性血栓形成的作用，并以此为一级终点。使用流量计来测定颈动脉血流量是对使用凝块形成的热测定的原始方法的改进。Kurz，K.D.，Main，B.W.和Sandusky，G.E.，Thromb.Res.，60269-280(1990)。雄性HarlanSpragueDawley大鼠(420-450g)在使用前至少适应72小时，接受手术前禁食12小时，但可自由饮水。准备动物，用Nembutal麻醉，然后插入导管以便测定血压、给以药物和麻醉剂。沿中线切开颈部，利用钝器解剖术和摊开技术从颈动脉鞘分离一段2cm的血管，由此分离得左颈动脉。在分离的血管的近心端(基部)和远心端下面插进一根丝缝合线，留出空隙，以便在血管的近端附近设置超声波流量探头(Transonic)。然后用固定臂将探头固定。手术后，将动物随机分成对照组(盐水)和用被测化合物([3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基基-L-精氨醛)处理组，每剂量每组至少6个动物。在放置了流量探头之后，在刺激血栓形成前5分钟，根据表3中的剂量，将被测化合物以静脉推注单剂量的形式给药。在t＝0时，将一张直径3mm的浸有10微升35％的FeCl3新鲜水溶液的滤纸(Whatman#3)贴于分离的颈动脉片段上距流量探头的远端。进行60分钟的血压、血流、心率和呼吸监测。记录闭塞的发生(即测得血流量为零)，作为一级终点。表4中血栓形成性闭塞发生的减少证明了[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛作为抗血栓形成剂在此体内模型中防止血栓形成的效果。表4[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛在大鼠体内血栓形成的FeCl3模型中的结果处理组剂量(mg/kg)n闭塞的发生盐水……66/6[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛0.366/6[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛1.063/6[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛3.061/6*[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛5.060/6*</table></tables>*-用Fishers检验，盐水对照组p≤0.05将闭塞的发生对给以的剂量作图，可测得在此模型中防止50％血栓形成性闭塞的有效剂量(ED50)。这就可以直接将[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛的抗凝血作用与前文所述曾在此模型中进行评价的其它抗血栓形成剂进行比较。表5列出了几种已知抗凝血剂的ED50，与[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛进行比较。表5根据ED50，就动脉血栓形成的FeCl3模型中的防止血栓作用，[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛的效果与其它抗血栓形成剂的比较化合物ED50a标准肝素200U/kgArgatroban3.8mg/kg水蛭素TM3.0mg/kg[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛1.0mg/kg</table></tables>aED50即在50％的试验动物中防止完全血栓形成性闭塞发生的剂量。表4中的数据清楚地表明了本发明化合物([3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛)在此试验模型中防止闭塞性血栓形成的效力。此数据与防止人血栓形成的关联可由其与表5中其它抗凝血剂的比较进行推断，如以下文献所述，这些抗凝血剂曾在此试验模型中以相同方式进行过评价，并已被临床证明具有防止血栓形成的抗血栓形成作用Heparin-Hirsh，J.N.Engl.J.Med.，3241565-1574(1992)，Cairns，J.A.等，Chest，102456S-481S(1992)；Argatroban-Gold，H.K.等，J.Am.Coll.Cardiol.，211039-1047(1993)；和HirulogTM-Sharma，G.V.R.K.等，Am.J.Cardiol.，721357-1360(1993)和Lidon，R.M等，Circulation，881495-1501(1993)。[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰-L-精氨醛与临床有效的抗血栓形成剂标准肝素、Argatroban和HirulogTM在相同的实验性血栓形成的啮齿类模型中的体内比较，结合前文实施例C所述的本发明化合物在人血浆中都证明具有抗凝血作用，将使本领域熟练技术人员推定此化合物将是人用的有效的抗血栓形成剂。实施例E采用给大鼠口服药剂的多次体外旁路模型用多腔A-V旁路模型通过大鼠对实施例10和143化合物进行评价。A-V旁路模型是最普通和最常用于评价抗凝血化合物的系统之一。Smith，J.R.和White，A.M.Br.J.Pharmacol.，7729-38(1982)。在该模型中，颈动脉和颈静脉之间的流涎室含有人工的产生血栓的表面(该表面在典型情况下是一段丝线或棉线)，在该表面上形成局部的主要由血纤维蛋白，和一些血小板和巨噬细胞组成的血凝块(Shand，R.A.和Smith，J.R.和Wallis，R.B.Thromb.Res.，36223-232(1984))。在本实施例中所述的方法是改进的动静脉支路模型，该模型可用于口服给药，以确定试验药物的剂量，并进而评价在2至3小时时间窗期间的效率。简单地说，雄性HarlanSpragueDawley大鼠(420-450g)在使用前至少适应72小时。使这些动物在接受手术前禁食12小时，但可自由饮水。未麻醉的动物分成三至四个剂量组(每组6或7只动物)，用管伺针经口输入试验药物，剂量为实施例10的化合物为1.0，3.0，10和50mg/kg，实施例143的化合物为3.0，10和30mg/kg。经口给药后立即腹内注入剂量为50mg/kg体重的戊巴比妥那(Nembutal)使动物麻醉，并置于等温垫上以维持体温。每15分钟用对捏尾的神经反应，呼吸和核心温度，检测麻醉水平。所需的手术麻醉深度是通过后来的静脉5mg/kg剂量来维持。用标准方法做左股动脉插管(该管为PE50聚乙烯管)，以检测血压和取血样。左股静脉做PE50插管，以注入麻醉剂。外置支路是通过两段充填了盐水的12.5cmPE90管和一段6cm的PE160管连接起来而构成的，PE160管中含有一段6cm长的3号丝缝线，用止血钳将外置支路夹住。从流涎室与支路的连接处伸出一0.5cm长的小段丝线。将PE90支路的两段插进左颈静脉和右颈动脉。将支路上的钳子取下，令血液从颈动脉流出，流经流涎室，通过颈静脉流成支路。15分钟之后，夹住流涎室的两边，将流涎室的动脉段拆下之后，取出含有血凝块的丝线。立即称重血凝块。该方法是以预定的时间间隔进行的，该时间间隔为经口服给药之后60，90，120和150分钟进行操作，以评价大时间窗的药效。放置了四条支路，分别经口服给药45，75，105和135分钟之后使血液开始流动。四条支路的血凝块重量是方法的第一终点。连续监测血压、心率、核心温度、呼吸。试验终止之后，给动物服用120mg/kg戊巴比妥，令其死亡。一个动物仅进行一项试验。计算口服试验化合物之后60，90，120和150分钟的ED50值。ED50是指血凝块降低50％的剂量。对于实施例10和实施例143的化合物，ED50值列于下面表6中，并证明化合物口服的可行性和药效。权利要求1.一种具有以下结构式的化合物其中(a)X选自-S(O)2-、-N(R’)-S(O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-P(O)(R″)-和直接连接键，其中的R’是氢、1至约4个碳原子的烷基、约6至14个碳原子的芳基或约6至16个碳原子的芳烷基，R＂是NR’、OR’、R’或SR’，条件是R″不是NH、OH、H或SH；(b)R1选自(1)1至约12个碳原子的烷基，(2)被约3至约8个碳原子的环烷基取代的1至约3个碳原子的烷基，环碳原子可以任选地被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基所取代，(3)3至约15个碳原子的环烷基，环碳原子可以任选地被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基所取代，(4)4至约10个环原子的杂环烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，环碳原子可以任选地被羟基、1至约3个碳原子的烷氧基或烷基、氨基、胍基或脒基取代，(5)4至约10个环原子的杂环基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，并包括基团，其中是3至6个碳原子的5至7员杂环，其中V是-CH2-，-O-，-S(＝O)-，-S(O)2-或-S-，环碳原子可以任选地被羟基、1至约3个碳原子的烷氧基或烷基、氨基、胍基或脒基取代，(6)可以任选地被约3至约8个碳原子的环烷基取代的2至6个碳原子的烯基，环碳原子可以任选地被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基取代，(7)约6至约14个碳原子的芳基，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(8)5至14个原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(9)芳环上可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的约7至15个碳原子的芳烷基，(10)6至11个原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(11)芳环上可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的约8至15个碳原子的芳烯基，(12)7至12个原子的杂芳烯基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(17)二氟甲基和1至约12个碳原子的全氟烷基，(18)约6至约14个碳原子的全氟芳基，(19)约7至15个碳原子的全氟芳烷基，(20)氢，其中Y1、Y2和Y3是(i)各自选自氢原子、卤原子、氰基、四唑基、氨基、胍基、脒基、甲基氨基和甲基胍基，-CF3、-CF2H、-CF2CF3、-CH(CF3)2，-C(OH)(CF3)2，-OCF3、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC(O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NZ1、-NHC(O)NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHZ1、-C(O)OZ1、-P(O)3H、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H、-S(O)mZ1、-Z1、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1和-NZ1Z2，其中m是0、1或2，Z1和Z2各自选自1至约12个碳原子的烷基、约6至约14个碳原子的芳基、其中有1至约9个碳原子的约5至约14个原子的杂芳基、约7至约15个碳原子的芳烷基和约6至约11个原子的杂芳烷基(其中有约3至约9个碳原子)，或(ii)Y1和Y2同为-OC(Z3)(Z4)O-，其中Z3和Z4各自选自氢原子、1至约12个碳原子的烷基、约6至约14个碳原子的芳基、具有1至约9个碳原子的约5至约14个原子的杂芳基、约7至约15个碳原子的芳烷基、约6至约11个原子的杂芳烷基(其中有约3至9个碳原子)，条件是如果X不是直接连接键，则R1不是氢，(c)R2选自氢原子、1至约4个碳原子的烷基或约2至约4个碳原子的烯基；(d)R3选自下列基团和其中W为氮或碳；(e)Het选自下列基团和其中(1)R4选自(a)R1，-OR1，-NHR1，-S(O)nR1和卤素，其中n为0，1或2，R1是独立选择的，条件是R4不是樟脑衍生物或杂环基团，(b)被Z5取代的1至约12个碳原子的烷基，其中Z5选自羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)OR8，-S(O)3OH和-S(O)pR8，其中R8为1至约6个碳原子的烷基，p为0、1或2，(c)约3至约6个碳原子的烯基；(2)R5选自(a)氢，(b)1至约10个碳原子的烷基，(c)被约3至约8个碳原子的环烷基取代的1至约3个碳原子的烷基，(d)3至约6个碳原子的环烷基，(e)4至约6个环原子的杂环烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i各自是0、1或2，(f)4至约6个环原子的杂环基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i各自为0、1或2，通过环碳原子与Het连接，(g)可以任选地被3至约5个碳原子的环烷基取代的2至约6个碳原子的烯基，(h)可以任选地被Y1、Y2和/或Y3分别地单取代、二取代或三取代的芳基，(i)5至6个原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i各自是0、1或2，任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(j)芳环上被Y1、Y2和/或Y3任选地单取代、二取代或三取代的约7至约10个碳原子的芳烷基，(k)6至9个原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i各自是0、1或2，任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(1)芳环上任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的8个碳原子的芳烯基，(m)7至8个原子的杂芳烯基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i各自是0、1或2，任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(n)卤素，(o)二氟甲基或1至3个碳原子的全氟烷基，(p)全氟苯基，(q)7至9约个碳原子的全氟芳烷基，(r)1至约10个碳原子的烷氧基；(3)R6选自(a)R1，-OR1，-NHR1，-S(O)nR1或卤素，其中n为0，1或2，R1独立地选择，条件是R6不是樟脑衍生物或杂环基团，(b)被Z6取代的1至约12个碳原子的烷基，其中Z6选自羟基，卤素，-OR9，-NHR9，-C(O)OH，-C(O)OR9，-S(O)2OH和-S(O)pR9，其中R9选自1至约12个碳原子的烷基，在环上被Y1，Y2和/或Y3任选地单取代，二取代或三取代的约6至约10个碳原子的芳基，在环上被Y1，Y2和/或Y3任选地单取代，二取代或三取代的约7至约12个碳原子的芳烷基，1至约9个碳原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)p-，环上被Y1、Y2和/或Y3任选地单取代、二取代或三取代；以及约2至约10个碳原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)p-，在环上任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代；以及(4)R7各选自R5的取代基，条件是R7不是卤素；以及它们的药学上可接受的盐类。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X选自-SO2-、-NH-S(O)2-和-N(R’)-S(O)2-。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于X为-SO2-。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1选自烷基、环烷基、芳烷基和芳基。5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于R1选自取代的或未取代的苯基、苄基和萘基。6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于R1带有选自甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和-OCF3中的一个或两个取代基。7.如权利要求4所述的化合物，其特征在于R1为环己基或环己基甲基。8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R2为氢。9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R3为10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于R4选自(a)氢，(b)1至6个碳原子的烷基或被Z5取代的1至6个碳原子的烷基，其中Z5选自羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)OR8，-S(O)2OH和-S(O)pR8，(c)被3至5个碳原子的环烷基取代的1至3个碳原子的烷基，(d)约3至约6个碳原子的烯基，(e)约3至约5个碳原子的环烷基，(f)5个原子的杂芳基，和(g)6个原子的杂芳烷基。11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于R5选自氢、1至约5个碳原子的烷基、三氟甲基和1至4个碳原子的烷氧基。12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于R5为氢。13.如权利要求9所述的化合物，其特征在于R6选自(a)氢，(b)1至约12个碳原子的烷基或被Z6取代的1至12个碳原子的烷基，其中Z6选自羟基，卤素，-OR9，-NHR9，-C(O)OH，-C(O)OR9，-S(O)2OH和-S(O)pR9，(c)被约5至约8个碳原子的环烷基取代的1至约3个碳原子的烷基，(d)可被约3至8个碳原子的环烷基或约6至约10个碳原子的芳基任选地取代的2至约6个碳原子的烯基，(e)芳烷基或取代的芳烷基，(f)约5至10个环原子的杂芳烷基或约5至10个环原子的取代的杂芳烷基，(g)约8至15个碳原子的芳烯基，该芳烯基可以在环上被Y1，Y2和/或Y3任选地单取代、二取代或三取代；(h)约5至10个环原子的杂芳烯基或约5至10个环原子的取代的杂芳烯基。14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于R4和R5为氢或甲基，R6基团选自约8至约13个碳原子的芳烷基，以及约7至约12个碳原子的-O-芳烷基、-NH-芳烷基或-S(O)p-芳烷基。15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于R6的芳烷基的芳基部分选自未取代的或取代的苯基或萘基。16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于所述的芳环上的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基。17.如权利要求13所述的化合物，其特征在于R6选自苯基乙基、苯基丙基、环己基乙基和环己基丙基。18.如权利要求9所述的化合物，其特征在于R7选自氢、甲基、二氟甲基和三氟甲基。19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于R7为氢。20.如权利要求9所述的化合物，其特征在于Het基团为或21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于Het为其中R4选自氢、甲基、乙基、丙烯基、烯丙基、丙基、异丙基、丁基、R-仲丁基、S-仲丁基、异丁基、1-戊基、R-2-戊基、S-2-戊基、3-戊基、S-1-(2-甲基)-丁基、R-2-(3-甲基)-丁基、1-(3-甲基)-丁基、R-1-(2-甲基)-丁基、环戊基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-己基、S-2-己基、R-2-己基、R-3-己基和S-3-己基；R5和R6任选地选自氢和甲基。22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于R4为氢或甲基。23.如权利要求9所述的化合物，其特征在于X是-S(O)2-，R1是取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的苯基，Het是24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于R1是取代或未取代的苄基或苯基。25.如权利要求9所述的化合物，其特征在于X是-S(O)2-。26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于R1是烷基、芳基或芳烷基。27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于R1是被Y1和/或Y2任选地取代的芳基或芳烷基，Y1和Y2任选地选自-C(O)OH、-C(O)OZ1、-OH、-S(O)mZ1和-CF3。28.如权利要求27所述的化合物，其特征在于R1为未取代的萘基、取代的萘基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的苄基或取代的苄基。29.如权利要求28所述的化合物，其特征在于R1是苄基。30.如权利要求26所述的化合物，其特征在于R1是环己基或环己基甲基。31.如权利要求28所述的化合物，其特征在于Het是32.如权利要求9所述的化合物，选自3-[(苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(2-萘基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(1-萘基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-(环己基氨基磺酰基氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基)-乙酰基-L-精氨醛，3-(苯基氨基磺酰基)氨基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(苯氧基羰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(环己基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(环己基甲基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(苯乙基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(2-甲氧基羰基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(3-甲氧基羰基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(4-甲氧基羰基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(2-三氟甲基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(3-三氟甲基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(4-三氟甲基苯基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(2-甲氧基羰基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(3-甲氧基羰基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(4-甲氧基羰基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(2-三氟甲基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(3-三氟甲基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，3-[(4-三氟甲基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛，[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-L-精氨醛，[3-[(苄基磺酰基)氨基]-6-甲基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基-L-精氨醛，5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基-乙酰基-L-精氨醛，2-甲基-5-苄基磺酰基氨基-6-氧基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酰基-L-精氨醛，5-苄基磺酰基氨基-尿嘧啶基乙酰基-L-精氨醛，5-苄基磺酰基氨基-1-甲基-尿嘧啶基乙酰基-L-精氨醛，以及3-[(2-三氟甲基苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酰基-L-精氨醛。33.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R3为或34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于R3为W为氮。35.如权利要求33所述的化合物，其特征在于R4选自(a)氢，(b)1至6个碳原子的烷基或被Z5取代的1至6个碳原子的烷基，其中Z5选自羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)OR8，-S(O)3OH和-S(O)pR8，(c)被3至5个碳原子的环烷基取代的1至3个碳原子的烷基，(d)约3至约6个碳原子的烯基，(e)约3至约5个碳原子的环烷基，(f)5个原子的杂芳基，和(g)6个原子的杂芳烷基。35.如权利要求33所述的化合物，其特征在于R5选自氢、1至约5个碳原子的烷基、三氟甲基和1至4个碳原子的烷氧基。36.如权利要求35所述的化合物，其特征在于R5为氢。37.如权利要求33所述的化合物，其特征在于R6选自(a)氢，(b)1至约12个碳原子的烷基或被Z6取代的1至12个碳原子的烷基，其中Z6选自羟基，卤素，-OR9，-NHR9，-C(O)OH，-C(O)OR9，-S(O)2OH和-S(O)pR9，(c)被约5至约8个碳原子的环烷基取代的1至约3个碳原子的烷基，(d)可被约3至8个碳原子的环烷基或约6至约10个碳原子的芳基任选地取代的2至约6个碳原子的烯基，(e)芳烷基或取代的芳烷基，(f)约5至10个环原子的杂芳烷基或约5至10个环原子的取代的杂芳烷基，(g)约8至15个碳原子的芳烯基，该芳烯基可以在环上被Y1，Y2和/或Y3任选地单取代、二取代或三取代；(h)约5至10个环原子的杂芳烯基或约5至10个环原子的取代的杂芳烯基。38.如权利要求37所述的化合物，其特征在于R4和R5为氢或甲基，R6基团选自约8至约13个碳原子的芳烷基，以及均含约7至约12个碳原子的-O-芳烷基、-NH-芳烷基或-S(O)p-芳烷基。39.如权利要求38所述的化合物，其特征在于R6的芳烷基的芳基部分选自未取代的或取代的苯基或萘基。40.如权利要求39所述的化合物，其特征在于所述的芳环上的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基。41.如权利要求37所述的化合物，其特征在于R6选自苯基乙基、苯基丙基、环己基乙基和环己基丙基。42.如权利要求33所述的化合物，其特征在于R7选自氢、甲基、二氟甲基和三氟甲基。43.如权利要求42所述的化合物，其特征在于R7为氢。44.如权利要求33所述的化合物，其特征在于Het基团为或45.如权利要求44所述的化合物，其特征在于Het为其中R4选自氢、甲基、乙基、丙烯基、烯丙基、丙基、异丙基、丁基、R-仲丁基、S-仲丁基、异丁基、1-戊基、R-2-戊基、S-2-戊基、3-戊基、S-1-(2-甲基)-丁基、R-2-(3-甲基)-丁基、1-(3-甲基)-丁基、R-1-(2-甲基)-丁基、环戊基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-己基、S-2-己基、R-2-己基、R-3-己基和S-3-己基；R5和R6任选地选自氢和甲基。46.如权利要求45所述的化合物，其特征在于R4为氢或甲基。47.如权利要求33所述的化合物，其特征在于X是-S(O)2-，R1是取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的芳基，R3是其中W是氮，Het是48.如权利要求47所述的化合物，其特征在于R1是取代或未取代的苄基或苯基。49.如权利要求33所述的化合物，其特征在于X是-S(O)2-。50.如权利要求49所述的化合物，其特征在于R1是烷基、芳基或芳烷基。51.如权利要求50所述的化合物，其特征在于R1是被Y1和Y2任选地取代的芳基或芳烷基，Y1和Y2任选地选自-C(O)OH、-C(O)OZ1、-OH、-S(O)mZ1和-CF3。52.如权利要求51所述的化合物，其特征在于R1为未取代的萘基、取代的萘基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的苄基或取代的苄基。53.如权利要求52所述的化合物，其特征在于R1是苄基。54.如权利要求50所述的化合物，其特征在于R1是环己基或环己基甲基。55.如权利要求52所述的化合物，其特征在于Het是56.如权利要求34所述的化合物，其特征在于X是-S(O)2-。57.如权利要求56所述的化合物，其特征在于R1是烷基、环烷基、芳基或芳烷基。58.如权利要求57所述的化合物，其特征在于R1是被Y1和Y2任选地取代的芳基或芳烷基，Y1和Y2任选地选自-C(O)OH、-C(O)OZ1、-OH、-S(O)mZ1和-CF3。59.如权利要求58所述的化合物，其特征在于R1为未取代的萘基、取代的萘基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的苄基或取代的苄基。60.如权利要求59所述的化合物，其特征在于R1是苄基。61.如权利要求57所述的化合物，其特征在于R1是环己基或环己基甲基。62.如权利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下结构式63.化合物[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基基-3-[3-哌啶基-(N-胍基)]精氨醛。64.化合物[3-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酰基基-D，L-3-脒基苯基精氨醛。65.使3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯化合物在环4位烷基化的方法，包括(a)在无水条件下，使该化合物与锌盐溶液和烷基格利雅化合物化合，生成3-硝基-2-氧基-4-烷基-1，2，3，4-二氢吡啶基乙酸酯中间体，(b)使该中间体与氧化剂接触，(c)回收4-烷基-3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯产物。66.如权利要求65所述的方法，其特征在于锌盐为氯化锌或溴化锌。67.如权利要求66所述的方法，其特征在于氧化剂是在热THF中的乙酸钯。68.如权利要求65所述的方法，其特征在于在步骤(a)中使该化合物与锌盐首先化合，然后加入烷基格利雅化合物。69.如权利要求65所述的方法，其特征在于烷基格利雅化合物是由式(I)的R1中定义的原料化合物合成的。70.如权利要求69所述的化合物，其特征在于烷基格利雅化合物是3-苯基丙基溴化镁。71.使3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯化合物在环4位烷基化的方法包括(a)使该化合物与氯化锌化合，然后在无水条件下加入烷基格利雅化合物，生成3-硝基-2-氧基-4-烷基-1，2，3，4-二氢吡啶基乙酸酯中间体，(b)使该中间体与在热THF中的乙酸钯接触，(c)回收4-烷基-3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯产物。72.如权利要求71所述的方法，其特征在于3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯化合物为[3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基]乙酸叔丁酯，而4-烷基-3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯产物为[3-硝基-2-氧基-4-(3-苯基丙基)-1，2-二氢吡啶基]乙酸叔丁酯。73.使3-硝基-2-氧基-1，2-二氢吡啶基乙酸酯化合物在环4位烷基化的方法，包括(a)在无水条件下，使该化合物与锌盐溶液和烷基格利雅化合物化合，生成3-硝基-2-氧基-4-烷基-1，2，3，4-二氢吡啶基乙酸酯中间体，(b)使该中间体与还原剂接触，和(c)回收4-烷基-3-氨基-2-氧基-哌啶基乙酸酯产物。74.如权利要求73所述的方法，其特征在于锌盐为氯化锌或溴化锌。75.如权利要求73所述的方法，其特征在于还原剂为氢。76.如权利要求73所述的方法，其特征在于在步骤(a)中使该化合物与锌盐首先化合，然后加入烷基格利雅化合物。77.如权利要求73所述的方法，其特征在于烷基格利雅化合物是由式(I)的R1中定义的原料化合物合成的。全文摘要本发明揭示了式(Ⅰ)的涉及作为凝血酶的强特异性抑制剂的肽醛类,它们的药学上可接受的盐类,它们的药学上可接受的组合物,以及将它们用作治疗哺乳动物中以异常的血栓形成为特征的疾病的方法。文档编号C07K5/00GK1169730SQ95196753公开日1998年1月7日申请日期1995年12月13日优先权日1995年12月13日发明者S·Y·塔穆拉,J·E·森普尔,W·C·里普卡,R·J·阿德奇,Y·葛,S·H·卡彭特,T·K·布伦克,M·S·利姆威尔比,R·F·纳特,M·M·埃布尔曼申请人:科尔凡斯国际股份有限公司