专利名称：前列腺素f酯的利记博彩app
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本发明涉及前列腺素F(本文缩写为PGF)酯、及其制备方法和它们作为眼睛降压药的应用。
青光眼是由于眼压的升高而导致的疾病。如果这种症状不被缓解。其可导致视野收缩，并最终导致失明。
眼压是通过睫状体上皮的眼前房水的分泌作用和巩膜静脉窦的排泄作用之间的平衡而改变的。不平衡则导致眼压升高。
对青光眼通常采用两种不同的方法进行治疗，即，外科手术或给眼睛降压药。作为眼睛降压药，已知的是缩瞳剂(毛果芸香碱，碳酰胆碱等)、碳酸酐酶抑制剂和b-阻断剂(b-blocker)。
近年来人们知道，前列腺素(PG)的某些衍生物具有眼睛降压活性而没有严重的副作用。
例如，EP-A-93，380公开了式(A)的PGF2a烷基酯
其中RA是C1-5烷基(上述结构式由本发明人概括)，其具有眼睛降压活性。在该文中具体披露了作为有效的PGF型化合物的PGF2a甲酯、PGF2α乙酯、PGF2α异丙酯。并具体披露了作为对比例子的PGF1α、PGF2α、PGF2α氨基丁三醇盐、PGF2β氨基丁三醇盐、PGF2β和16，16-二甲基-PGF2α。
EP-A-344，235公开了式(B)的11-表-PGF2α烷基和烷芳基酯 其中RB是烷基或烷芳基(上述结构式由本发明人概括)，其具有眼睛降压活性。该文中具体披露了作为有效化合物的11-表-PGF2α异丙基酯。
此外，下列与本发明的化合物具有部分类似的化学结构的化合物是已知的(括号内的编号为CAS登记号)。
13，14-二氢-PGF2α甲酯(69170-52-1)PGF2α环已酯(57893-60-4)PGF2α苯酯(74973-23-2)PGF2α苄酯(71845-64-2)PGF2β乙酯(62791-46-2)16，16-二甲基-PGF2α乙酯(71098-61-8)
16，16-二甲基-13，14-二氢-PGF2α甲酯(67788-51-6)16，16-二甲基-PGF2β乙酯(71098-62-9)然而，对于任何这些化合物，均未披露或暗示其具有眼睛降压活性。
本发明人合成了许多种类的PGF型化合物，并研究它们的药理活性和物理性质，我们惊人地发现某些PGF酯(参见下文式(Ⅰ))具有强的眼睛降压活性，有低的副作用和良好的物理性质。
与天然得到的PGF相比较，本发明化合物的不同结构特征为(1)羧基部分被修饰为酯基;和(2)Ω链被修饰。
如下定义的式(Ⅰ)化合物不包括式(A)或(B)化合物，因为这些化合物的结构为，9-羟基被连接在α构型中，13和14位是双键，并具有正戊基。
16，16-二甲基-PGF2β乙酯是已知的，在US-A-4206127中仅提到作为化学合成的中间体。由于其未说明任何活性，尤其未说明任何在降低眼压方面的活性，因此，本发明在用于治疗人或动物体的方法中包括了该化合物。
本发明提供如下式(Ⅰ)的化合物或其环糊精笼形物
其中R1′是C1-6烷基、C4-7碳环，或被C4-7碳环取代的C1-4烷基，该C4-7碳环任意地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基的基团取代;
R2′是键或C1-4亚烷基;
R3′是C1-7烷基;和9-羟基是α或β;
其前提是(ⅰ)当9-羟基是α，则(a)R2′-R3′不是正戊基;和(b)当R1″是甲基，13和14位是单链或当R1′是乙基和13和14是双键时，R2′-R3′不是1，1-二甲基戊基;和(ⅱ)当9-羟基是β，(a)当R1′是乙基，13和14位是双键，则R2′-R3′不是正戊基或1，1-二甲基戊基;和(b)是R2′-R3′是正戊基，13和14位是单链，则R1′不是C1-6烷基。
因此，本发明包括1)式(Ⅰa)的PGF酯 其中R1是C4-7碳环或被C4-7碳环取代的C1-4烷基;该C4-7碳环任意地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基取代;
2)式(Ⅵ)的PGF酯
其中R10是C1-6烷基、C4-7碳环或被C4-7碳环取代的C1-4烷基;R20是键或C1-4亚烷基;R30是C1-7烷基;该C4-7碳环任意地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基取代;其前提是，R20-R30不是正戊基;和R10是甲基，13和14位是单键或当R10是乙基，13和14位是双键，则R20-R30不是1，1-二甲基戊基，3)式(ⅩⅣ)的PGF酯;
其中R40是C1-6烷基、C4-7碳环或被C4-7碳环取代的C1-4烷基;R50是键或C1-4亚烷基;R60是C1-7烷基;该C4-7碳环任意地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基取代;其前提是，R50-R60不是正戊基;和当R10是乙基时，则R50-R60不是1，1-二甲基戊基。
C4-7碳环指的是，例如，环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环戊二烯基、环戊烯基、苯基、环庚三烯基、环庚二烯基、环庚烯基等等。
C1-4烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基和它们的异构体。
C1-4烷氧基指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和它们的异构体。
C1-6烷基提的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、已基和它们的异构体。
C1-4亚烷基指的是亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基和它们的异构体。1，1-二甲基亚甲基是更优选的。
C1-7烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、已基、庚基和它们的异构体。
人们可以理解，上述烷基、烷氧基和亚烷基的支链异构体也包括在本发明中。
优选的是，其中R1′是环已基、苯基、苄基或异丙基的化合物。同样优选的是，其中R2′-R3′是正戊基或1，1-二甲基戊基的化合物。
尤其优选的是，其中在9-羟基是α是R1是异丙基的化合物;和其中9-羟基是β的化合物。
本发明优选的化合物是13，14-二氢-PGF2β环已酯;
13，14-二氢-PGF2β苯酯;
13，14-二氢-PGF2β苄酯;
16，16-二甲基-13，14-二氢-PGF2α异丙酯;
16，16-二甲基-PGF2α异丙酯;或16，16-二甲基-PGF2β异丙酯。
式(Ⅰ)和(Ⅰa)的PGF酯的环糊精笼形物可以借助于日本专利公告NO.50-3363、日本专利公告52-31404或日本专利公告61-52146，即GB-A-1351238或GB-A-1419221中描述的方法，使用α-β-或γ环糊精或其混合物制备。转化成它们的环糊精笼形物是为了增加在水中的稳定性和溶解性，因而有利于它们作为药物给药。
本发明还提供了如下用于治疗人或动物体的方法中的式(Ⅰb)的PGF酯或其环糊精笼形物 其中R1″是C1-6烷基、C4-7碳环或被C4-7碳环取代的C1-4烷基，该C4-7碳环任意地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基的基团取代;
R2″是键或C1-4亚烷基;
R3″是C1-7烷基;和9-羟基是α或β;
其前提是(ⅰ)当9-羟基是α，则(a)R2″-R3″不是正戊基，和(b)当R1″是甲基，13和14位是单键或当R1″是乙基和13和14是双键时，则R2″-R3″不是1，1-二甲基戊基;和(ⅱ)当9-羟基是β，(a)当R1″是乙基，13和14位是双键，则R2″-R3″不是正戊基;和(b)是R2″-R3″是正戊基，13和14位是单键，则R1″不是C1-6烷基。
式(Ⅰa)的本发明的化合物可以通过在酸性条件下水解如下式(Ⅱ)化合物制备 其中THP是由四氢吡喃-2-基，R1具有如上文所述的相同含义。
酸性条件下的水解作用是已知的。它可以例如，在水混溶的有机溶剂(四氢呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇等)中，使用酸(乙酸、三氯乙酸、盐酸、草酸等)，在0-90℃温度下进行。
式(Ⅱ)的化合物可通过如下反应方案(A)制备。
在反应方案(A)中，THP是四氢吡喃-2-基;
DHP是3，4-二氢-2H-吡喃;
CSA是樟脑磺酸;
THF是四氢呋喃;
DMAP是4-甲基氨基吡啶。
式(Ⅲ)的起始物料是已知的化合物(参见EP-A-628，545)。
在本发明的式(Ⅵ)化合物中，其中13和14位是单键的如下式(Ⅵa)的化合物 (其中各种符号具有如上文所述的相同含义)可以通过在酸性条件下水解如下式(Ⅻ)化合物制备 其中各种符号具有如上文所述的相同含义。
在酸性条件下的水解过程可以上文所述的方法进行。
式(Ⅻ)化合物可以通过如下反应方案(B)制备。
在反应方案(B)中，DIBAL是氢化二异丁基铝，其他符号具有如上文所述的相同含义。
式(Ⅶ)的化合物是已知的。
其中13和14位是双键的式(Ⅵ)的本发明化合物是如下式(Ⅵb)的化合物 (其中各种符号具有如上文所述的相同含义)，其可以酯化如下式(ⅩⅢ)的化合物制备 其中，各种符号具有如上文所述的相同含义。
酯化过程是已知的，例如，通过使用如下式(Ⅺ)的醇
(其中R10有如上文所述的相同含义)，在2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物和4-二甲基氨基吡啶存在下在0-60℃下在惰性溶剂(例如，四氢呋喃，四氢吡喃等)中进行酯化。
式(ⅩⅢ)的化合物是已知的。
式(ⅩⅣ)的本发明化合物通过在酸性条件下水解式(ⅩⅨ)化合物制备 其中，各种符号具有如上文所述的相同含义。
在酸性条件下的水解可通过上文描述的方法进行。
式(ⅩⅨ)的化合物可通过反应方案(C)制备。
在反应方案(C)中，符号具有如上所述的相同含义。
式(ⅩⅤ)的化合物是已知的。
本发明的化合物具有如上所述的眼睛降压活性。例如，在标准实验室试验中得到在表1和表2和在附
图1、附图2和附图3中显示的如下数据。每个数据代表3或4个试样的平均值。
实验1将体重约3.0kg的雄性日本白兔轻轻地抓住，在滴入0.4%盐酸丁氧普鲁卡因溶液进行角膜麻醉后，用Applanation Pneumatonograph测量眼压。
将试验化合物以0.1%溶解于载体中，载体含有在消毒纯水中的2.5%甘油和2%多乙氧基醚。50ml试验溶液被滴入每只兔子的左眼中，而右眼未作处理。作为对照，在对照组中将载体滴入左眼中。△10P(mmHg)(它是眼睛降压效果系数)用下式计算。
△IOP＝(IOPt-IOPo)-(IOPvt-IOPVO)IOPt滴入试验溶液t小时后的IOP。
IOPvt滴入载体t小时后的IOPIOPo滴入试验溶液前的IOPIOPVO滴入载体前的IOP。
结果本发明的化合物0.1%溶液的降低眼压的结果的曲线示于附图1和2中。
如附图1和2所示，0.1%的本发明化合物的溶液在滴入之后立即降低了眼压。例如，在如下文实施例1、1(a)、1(b)、2、3、4和5中所示的化合物滴入之后，IOP的最大下降相应地分别是6.0、5.7、5.4、4.0、4.7、6.7和9.8mmHg。而当本发明的化合物被滴入后，几乎没有观察到眼球和眼睑结合膜充血。
这些结果表明，本发明的化合物具有强的和持久的眼睛降压效果。本发明的化合物良好和有效到足以作为药用，并且没有副作用，还具有所期望的物理性质。
此外，本发明的化合物与上文描述的有关的现有技术中具体提到的化合物进行比较。将与本发明的化合物具有相当类似的化学结构的化合物选作比较化合物。将本发明化合物的0.02%溶液与比较化合物进行比较，因为0.02%溶液接近于实际应用的浓度。
在下文中的表1和2和附图1和2中所示的比较化合物是比较化合物1·····13，14-二氢-PGF2α环已酯，其在日本专利公开50-14660的实施例3中公开。
比较化合物2·····16，16-二甲基-PGF2α，其在日本专利公开NO.59-1418即，EP344，235中表3中公开实验2本发明的化合物和比较化合物以0.02%溶解于载体中，在这些溶液滴入后，以实验1中的相同方式计算△IOP(mmHg)，其是眼睛降压效果的系数。
结果与比较化合物相比较，本发明化合物的0.02%溶液降低眼压的结果列于表1和表2中。列于表1和表2中的结果的曲线为附图1和2。
表1对眼压的降压效果 (mmHg)表2对眼压的降压效果 (mmHg)
结论作为抗青光眼药物，需要如下性质1)迅速发作和持久的眼睛降压效果，2)少的副作用，如眼压的最初升高。
从上述观点出发，我们比较了本发明的化合物的(实施例1)和比较化合物1的0.02%溶液，比较了本发明的化合物(实施例4和5)和比较化合物2的0.02%溶液。
首先，用观点1)进行比较。本发明的化合物显示a.在给药后1小时显示眼睛降压效果。
b.在给药后4小时，活性达到6.6mmHg，相同水平的活性在给药后持续6小时。
比较化合物1显示a.在给药后4小时才显示效果。
其次，用观点2)进行比较。本发明的化合物(实施例1)未显示最初的眼压升高。比较化合物1显示出极强的初升高。从初升高这点考虑，很显然，本发明的化合物优于这些比较化合物。
关于观点1)，本发明的化合物(实施例4和5)显示a.在给药后1小时显示效果。
b.在给药后效果持续6小时。
比较化合物2显示a.在给药后4小时才显示出效果。
关于观点2)，本发明的化合物(实施例4和5)未出现眼压的初升高。比较化合物2出现初升高，并持续4小时。
本发明的化合物的毒性很低，因而可确保本发明的化合物安全作为药用。
降低眼压是预防和/或治疗动物(包括人，尤其是人)的青光眼的有效方法。
从体内实验的结果来看，本发明的化合物具有降低眼压的活性，而没有副作用，如刺激眼睛，因此，他们对于预防和/或治疗青光眼是有效的。
对于上述用途而言，或(Ⅰ)的本发明的化合物通常作为溶液使用。溶液可由常规技术制备。
例如，眼药水可通过，根据需要，在无菌纯水中加入等渗缓冲剂(氯化钠、浓甘油等)、缓冲剂(磷酸纳等)、增溶剂(多乙氧基醚80等)、稳定剂(乙二胺四乙酸纳等)和/或防腐剂(氯苄烷铵等)而制备。
眼药水形式给药的剂量根据症状、年龄、所期望的治疗效果、治疗的持续时间等确定。作为常规使用，溶液的浓度在0.0001%和0.5%之间。溶液的优选浓度在0.001%和0.2%之间。
如下参考实施例和实施例说明本发明。括号中的溶剂为展开或洗脱溶剂。在色谱分离中，所使用的溶剂的比率是按体积计。
除非另有说明，“NMR”在氯仿-d中测定。
参考实施例19β，11α，15α-三(2-四氢吡喃氧基)-5Z-前列腺烯酸(prostenoic acid)异丙酯的合成
将13，14-二氢-PGF2β异丙基酯(243mg，在日本专利申请NO.5-167531，即EP-A-628545中实施例1的化合物)溶解于无水二氯甲烷(15ml)中。向该溶液中加入1，4-二氢吡喃(0.33ml)和dl-樟脑磺酸(23mg)。混合物在室温及氩气氛下搅拌3小时。向反应混合物中加入三乙胺(0.2ml)，将混合物蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙酯/已烷)纯化得到具有如下物理数据的化合物(390mg)外观无色油状物;
TLCRf0.84(乙酸乙酯∶已烷＝10∶1)。
参考实施例29β，11α，15α-三(2-四氢吡喃氧基)-5Z-前列腺烯酸的合成。
将参考实施例1制备的化合物(390mg)溶解在甲醇(15ml)中。氢化锂单水合物(252mg)被溶解在水(3ml)中，该溶液被加入上述甲醇溶液中。反应混合物在50℃搅拌4小时。在反应后，在反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，混合物依次用草酸单水合物(454mg)在水(30ml)中的溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。洗涤后的溶液用乙酸乙酯提取，将提取物加入有机层。将有机层在无水MgSO4上干燥，并蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙酯/已烷)纯化得到具有如下物理数据的标题化合物(359mg)外观无色油状物;
TLCRf 0.42(乙酸乙酯∶已烷＝10∶1)。
参考实施例39β，11α，15α-三(2-四氢吡喃氧基)-5Z-前列腺烯酸环已酯的合成 将参考实施例2中制备的化合物(61mg)溶解于无水四氢呋喃(5ml)中。在溶液中加入环已醇(21μl)、2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(51mg)、二异丙基乙胺(70μl)和4-二甲基氨基吡啶(6.1mg)。反应混合物在室温和氩气氛下搅拌4小时。反应后，在反应混合物中加入乙酸乙酯，混合物依次用1N盐酸、饱和KHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，在无水MgSO4上干燥并蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙酯/已烷)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(37mg)外观无色油状物，TLCRf0.85(乙酸乙酯∶已烷＝10∶1)。
实施例113，14-二氢-PGF2b环已酯的合成 将65%的乙酸(5ml)和四氢呋喃(0.5ml)的混合物加入参考实施例3中制备的化合物(37mg)中。混合物在50℃搅拌3小时。反应后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml)稀释。溶液依次用饱和KHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤并蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙酯/已烷)纯化得到具有如下物理数据的标题化合物(19mg)外观浅黄色结晶;
TLCRf 0.41(甲醇二氯甲烷＝1∶10);
NMRδ5.60-5.38(2H，m)，4.78(1H，m)，4.10-3.95(2H，m)，3.65-3.50(1H，br)，2.60-1.10(37H，m)，0.88(3H，t).
实施例1(a)-(b)通过如参考实施例1-3和实施例1一系列反应的相同步骤，分别得到具有如下物理数据的化合物。
实施例1(a)13，14-二氢-PGF2b苯酯的合成 外观无色结晶，TLCRf0.28(甲醇二氯甲烷＝1∶10);
NMR∶δ7.37(2H，t)，7.21(1H，t)，7.08(2H，d)，5.62-5.40(2H，m)，4.08-3.90(2H，m)，3.66-3.50(1H，br)，2.80-1.10(27H，m)，0.90(3H，t).
实施例1(b)13，14-二氢-PGF2β苄酯的合成 外观浅黄色结晶，TLCRf0.26(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶10);
NMRδ7.35(5H，s)，5.60-5.34(2H，m)，5.10(2H，s)，4.08-3.95(2H，m)，3.67-3.52(1H，br)，2.60-1.20(27H，m)，0.88(3H，t).
参考实施例47R-羟基-6R-(4，4-二甲基-3R-羟基辛基)-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮
将7R-羟基-6R-(4，4-二甲基-3R-羟基辛-1-烯基)-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮(3.25mg;Magerlein等人的在Prostaglandins的4，143(1973)中的(Ⅲ)化合物)、亚硝酸钠(325mg)、披钯碳(5%;325mg)和乙醇(110ml)的混合物在室温和氢气氛下剧烈搅拌3.5小时。在反应后，反应混合物用玻璃过滤器过滤，用乙醇洗涤，并蒸发得到具有如下物理数据的标题化合物(3.25g)外观无色油状物;
TLCRf 0.45(乙酸乙酯∶已烷＝9∶1)。
参考实施例57R-(2-四氢吡喃氧基)-6-[4，4-二甲基-3R-(2-四氢吡喃氧基)辛基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮的合成 将参考实施例4中制备的化合物(3.25g)溶解在二氯甲烷(110ml)中，向该溶液中加入二氢吡喃(3ml)和樟脑磺酸(1.16g)。反应溶液在室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入三乙胺(1ml)后，蒸发混合物。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙硝/已烷)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(4.34g)外观浅黄色油状物;
TLCRf 0.65(乙酸乙酯);
NMRδ5.00(1H，m)，4.65(1H，m)，4.65-4.35(1H，m)，4.10(1H，m)，4.00-3.73(3H，m)，3.58-3.33(2H，m)，3.32-3.08(1H，m)，2.90-2.35(3H，m)，2.30-1.00(24H，m)，0.88(3H，t)，0.84(3H，s)，0.82(3H，s).
参考实施例67R-(2-四氢吡喃氧基)-6R-[4，4-二甲基-3R-(2-四氢吡喃氧基)辛基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮的合成
将参考实施例5中制备的化合物(4.34g)溶解于无水甲苯(60ml)中，将溶液用甲醇于冰浴冷却。在氩气氛下，用8分钟将DIBAL(7.44ml，在甲苯中的1.5M溶液)滴入溶液中。在反应后，将混合物剧烈搅拌20分钟，向混合物中滴加甲醇(0.8ml)将浴换成水浴。向反应混合物中滴加水(0.8ml)，混合物在室温下剧烈搅拌1小时。在减压下用玻璃过滤器过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤杂质。收集的滤液经蒸发得到具有如下物理参数的标题化合物(4.11g)外观无色结晶;
TLCRf0.26(乙酸乙酯∶已烷＝1∶1);
参考实施例711，15-O-二(2-四氢吡喃基)-16，16-二甲基-13，14-二氢PGF2α的合成 将无水甲苯(200ml)和叔丁醇钾(10.43g)加入无水4-羧基丁基-三苯基鏻溴化物(20.61g)中，混合物在80℃下搅拌1小时。在溶液彻底冷却后，将参考实施例6中制备的化合物(4.11g)在无水甲苯(37ml)中的溶液用10分钟滴加到溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，用乙酸乙酯(100ml)稀释，并依次用草酸的水溶液(二水合物，7.03g/150ml)和饱和NaCl水溶液(150ml)洗涤。有机层在无水MgSO4上干燥并蒸发，得到化合物(18.6g)参考实施例811，15-O-二(2-四氢吡喃基)-16，16-二甲基-13，14-二氢-PGF2α异丙酯的合成 将参考实施例7中制备的化合物(18.6g)溶解于无水四氢呋喃(200ml)中，在溶液中加入异丙醇(52ml)、二异丙基乙胺(23.6ml)、2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(17.4g)和4-二甲基氨基吡啶(2.06g)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并依次用草酸水溶液(二水合物，11.47g/150ml)、饱和KHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层在无水MgSO4上干燥并蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙酯/已烷)纯化得到有如下物理数据的标题化合物外观无色油状物;
TLCRf0.11(乙酸乙酯∶已烷＝1∶5);
NMRδ5.60-5.28(2H，m)，5.00(1H，m)，4.75-4.40(2H，m)，4.15-3.75(4H，m)，3.55-3.05(3H，m)，2.60-1.00(34H，m)，1.22(6H，d)，0.95-0.78(9H，m).
实施例216，16-二甲基-13，14-二氢PGF2α异丙酯的合成 将参考实施例8中制备的化合物(580mg)溶解于65%乙酸(10ml)和四氢呋喃(1ml)中，溶液在50℃下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和NaCl水溶液(30ml)洗涤。有机层在无水MgSO4上干燥并蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙酯/已烷)纯化得到具有如下物理数据的标题化合物(336mg)外观无色油状物;
TLCRf0.52(乙酸乙酯已烷＝41);
NMRδ5.56-5.30(2H，m)，5.00(1H，m)，4.23-4.10(1H，br)，4.05-3.92(1H，br)，3.35-3.20(1H，br)，2.74-1.10(25H，m)，1.23(6H，d)，0.90(3H，t)，0.86(3H，s)，0.84(3H，s).
实施例316，16-二甲基-PGF2α异丙酯的合成 将16，16-二甲基-PGF2α(241mg;B.J.Magerlein等人在Prostaglandins，4，143(1973)中的式(Ⅴ)化合物)溶解于无水四氢呋喃中(10ml)，在该溶液中加入异丙醇(1.22ml)、二异丙基乙胺(0.44ml)、2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(322mg)和4-二甲基氨基吡啶(38mg)，混合物在室温下搅拌3.5小时。反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，并依次用1N用冰冷却的盐酸、饱和KHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层在无水MgSO4上干燥并蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙酯/已烷)纯化得到具有如下物理数据的标题化合物(201mg);
外观无色油状物;
TLCRf0.30(甲醇二氯甲烷＝1∶10);
NMRδ5.72-5.30(4H，m)，5.00(1H，m)，4.23-4.10(1H，br)，4.05-3.88(1H，br)，3.78(1H，d)，3.18-2.98(1H，br)，2.58-1.00(20H，m)，1.23(6H，d)，0.90(3H，t)，0.88(3H，s)，0.84(3H，s).
参考实施例911，15-O-二(2-四氢吡喃基)-16，16-二甲基-PGF2α异丙酯的合成 将11，15-二(2-四氢吡喃基)-16，16-二甲基-PGF2α(1.00g，B.J.Magerlein等人在Prostaglandins的4，143(1973)中的式(Ⅳ)化合物)溶解于无水四氢呋喃中(20ml)，在该溶液中加入异丙醇(3.6ml)、二异丙基乙胺(1.28ml)、α-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(940mg)和4-二甲基氨基吡啶(112mg)，混合物在室温下搅拌3.5小时，反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，依次用草酸水溶液(二水合物，512mg/50ml)、饱和KHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层在无水MgSO4上干燥并蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙酯/已烷)纯化得到具有如下物理数据的标题化合物(850mg)外观浅黄色油状物;
TLCRf0.55(乙酸乙酯∶已烷＝1∶2)参考实施例109-O-甲酰基-11，15-O-二(2-四氢吡喃基)-16，16-二甲基-PGF2β异丙基酯的合成 将参考实施例9中制备的化合物(850mg)溶解于无水四氢呋喃(7ml)中，在室温和氩气氛下在溶液中加入甲酸(97μl)、三苯基膦(674mg)和偶氮二甲酸二乙酯(0.41ml)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应后，混合物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和KHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层在无水MgSO4上干燥并蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙酯/已烷)纯化得到具有如下物理数据的标题化合物(570mg)外观浅黄色油状物;
TLCRf0.31(乙酸乙酯已烷＝1∶4)。
参考实施例1111，15-0-二(2-四氢吡喃基)-16，16-二甲基-PGF2β异丙酯的合成 将参考实施例10中制备的化合物(560mg)溶解于异丙醇中(4.5ml)，在溶液中加入无水KHCO3(370mg)。反应混合物在50℃在氩气氛下搅拌3小时。在冷却混合物后，在反应混合物中加入乙醚(20ml)。混合物用玻璃过滤器过滤，并蒸发滤液。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙酯/已烷)纯化得到具有如下物理数据的标题化合物(518mg)。
外观无色油状物;
TLCRf0.45(乙酸乙酯∶已烷＝1∶1)实施例416，16-二甲基-PGF2β异丙酯的合成
将参考实施例11中制备的化合物(503mg)溶解于65%乙酸(10ml)和四氢呋喃(1ml)中，溶液在50℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(50ml)稀释，并依次用饱和KHCO3水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层在无水MgSO4上干燥并蒸发。残余物在硅胶上经柱色谱(乙酸乙酯/已烷)纯化得到有如下物理数据的标题化合物(250mg)。
外观无色油状物;
TLCRf0.26(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)。
NMR∶δ5.70-5.40(4H，m)，5.00(1H，m)，4.15-3.88(2H，m)，3.78(1H，d)，2.90-2.76(1H，br)，2.34-1.00(3H，t)，0.88(3H，s)，0.84(3H，s).
实施例516，16-二甲基-PGF2β乙酯 标题化合物、其制备方法和物理特征在US-A-4206127的实施例15中公开。
制剂实施例将浓甘油和多乙氧基醚80加入消毒的水中，将13，14-二氢-PGF2b酯溶解于该溶液中得到如下的眼药水溶液。
表3制剂113、14-二氢-PGF2b环已脂0.001g浓甘油2.5g多乙氧基醚800.2g消毒水适量总共100ml
表4:制剂213,14-二氢-PGF2b环已酯0.01g浓甘油2.5g多乙氧基醚800.2g消毒水适量总共100ml表5:制剂313,14-二氢-PGF2b环已酯0.1g浓甘油2.5g多乙氧基醚800.2g消毒水适量总共100ml
表6:制剂413,14-二氢-PGF2b环已酯0.2g浓甘油2.5g多乙氧基醚800.2g消毒水适量总量100ml附图的简单说明附图1 曲线表示0.1%的实施例1、1(a)和1(b)中描述的本发明的化合物的眼睛降压活性。
附图2曲线表示0.1%的实施例2、3、4和5中所描述的本发明的化合物的眼睛降压活性。
附图3曲线表示在0.02%浓度下，与比较化合物1相比较，实施例1中描述的本发明的化合物的眼睛降压活性。
附图4曲线表示在0.02%浓度下，与比较化合物2相比较，实施例4和5中描述的本发明的化合物的眼睛降压活性。
权利要求
1.一种式(Ⅰ)的PGF酯或其环糊精笼形物 其中R1′是C1-6烷基、C4-7碳环，或被C4-7碳环取代的C1-4烷基，该C4-7碳环任意地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基的基团取代；R2′是键或C1-4亚烷基；R3′是C1-7烷基；和9-羟基是α或β；其前提是(i)当9-羟基是α，则(a)R2′-R3′不是正戊基；和(b)当R1′是甲基，13和14位是单键或当R1′是乙基和13和14是双键时，R2′-R3′不是1，1-二甲基戊基；和(ii)当9-羟基是β，(a)当R1′是乙基，13和14位是双键，则R2′-R3′不是正戊基或1，1-二甲基戊基；和(b)当R2′-R3′是正戊基，13和14位是单键，则R1′不是C1-6烷基。
2.根据权利要求1的PGF酯，其中R1′是环已基、苯基、苄基或异丙基;和R2′-R3′是正戊基或1，1-二甲基戊基。
3.根据权利要求2的PGF酯，其是13，14-二氢-PGF2β环已酯;13，14-二氢-PGF2β苯酯;13，14-二氢-PGF2β苄酯;16，16-二甲基-13，14-二氢-PGF2α异丙酯;16，16-二甲基-PGF2α异丙酯;或16，16-二甲基-PGF2β异丙酯。
4.一种制备式(Ⅰa)的PGF酯的方法 其中R1是C4-7碳环或被C4-7碳环取代的C1-4烷基;碳环任意地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基的一个或多个基团取代，其包括在酸性条件下水解式(Ⅱ)化合物 其中THP是四氢呋喃-2-基，R1如上文所定义。
5.一种制备式(Ⅵa)的PGF酯的方法 其中R10是C1-6烷基、C4-7碳环或被C4-7碳环取代的C1-4烷基;R20是键或C1-4亚烷基;R30是C1-7烷基;碳环任意地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基的一个或多个基团取代;其前提是R20-R30不是正戊基;和当R10是甲基时，则R20-R30不是1，1-二甲基戊基，其包括在酸性条件下水解式(Ⅻ)的化合物 其中THP是四氢吡喃-2-基，R10、R20和R30如上文所定义。
6.一种制备式(Ⅵb)的PGF酯的方法 其中R10是C1-6烷基、C4-7碳环或被C4-7碳环取代的C1-4烷基，R20是键或C1-4亚烷基;R30是C1-7烷基;C4-7碳环任意地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基的一个或多个基团取代;其前提是R20-R30不是正戊基;和当R10是乙基时，则R20-R30不是1，1-二甲基戊基;其包括酯化式(ⅩⅢ)化合物 其中R20和R30是如上文所定义。
7.一种制备式(ⅩⅣ)的PGF酯的方法 其中R40是C1-6烷基、C4-7碳环或被C4-7碳环取代的C1-4烷基;R50是键或C1-4亚烷基;R60是C1-7烷基;该C4-7碳环任意地被独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基的一个或多个基团取代;其前提是R50-R60不是正戊基;和当R40是乙基时，13-和14-位是双键时，则R50-R60不是正戊基或1，1-二甲基戊基;其包括在酸性条件下水解式(ⅩⅨ)化合物 其中THP是四氢吡喃-2-基，R40、R50和R60是如上文所定义的。
8.一种药物组合物，其包括作为活性成份的有效量的权利要求1所定义的PGF酯或其环糊精笼形物和药物载体或涂层。
9.用于人或动物体的治疗方法中的一种式(Ⅰb)的PGF酯或其环糊精笼形物 其中R1″是C1-6烷基、C4-7碳环，或被C4-7碳环取代的C1-4烷基，该C4-7碳环任意地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基的基团取代;R2″是键或C1-4亚烷基;R3″是C1-7烷基;和9-羟基是α或β;其前提是(ⅰ)是当9-羟基是α，则(a)R2″-R3″不是正戊基;和(b)当R1″是甲基，13和14位是单键或当R1″是乙基和13和14是双键时，R2″-R3″不是1，1-二甲基戊基;和(ⅱ)当9-羟基是β，(a)当R1″是乙基，13和14位是双键，则R2″-R3″不是正戊基，和(b)是R2″-R3″是正戊基，13和14位是单链，则R1″不是C1-6烷基。
全文摘要
式(I)的PGF酯或其环糊精笼形物，其中R
文档编号C07C405/00GK1112549SQ9510407
公开日1995年11月29日 申请日期1995年3月21日 优先权日1994年3月22日
发明者T·宫崎, M·河村, E·白泽 申请人:小野药品工业株式会社