专利名称：11.19-环合孕烯酮类似物的合成方法
技术领域：
本发明涉及新甾体化合物及其化学合成方法。
人的正常生育要经过许多的环节，才能使受精卵发育成胎儿。
科学家从生殖的各个环节来研究寻找出较为理想的控制生育的手段。先前虽然在抗排卵方面已取得了一定的进展，并且有些药物已在临床上应用，获得较好效果，但由于其尚存在不足之处，特别是作用脑垂体来控制排卵，部位较高，长期使用可能会出现一定的付作用。为此许多科学家希望从抗着床，抗早孕的环节来考虑。受精卵发育成正常胎儿，它必须进入子宫，在孕激素的作用下逐渐发育成胎儿，如果我们选择性地阻断孕激素与子宫等靶器官的作用，致使受精卵不着床，或建立的初期妊娠不能得到正常发育，则可以建立一种新的生育调节方法，这一途径比抗排卵的作用部位要低，付反应可能要少一些，为此科学家们一直在努力寻找一种理想的孕激素拮抗剂。80年代法国Teutsch等合成了第一个抗孕激素药物-米非司酮(Ru38486)米非司酮分子中在19-去甲基雄甾的11位引入一个较大的取代苯基，使其与孕酮受体和糖皮质激素受体有很强的竞争结合力。它具有较好的抗早孕作用，并能治疗其他激素依赖性疾病，对肿瘤等方面疾病也具有应用价值。
目前科学家试图分化其抗孕激素活性和抗糖皮质激素活性，进一步提高抗早孕作用。
西德Schering制药公司报导了ZK98734，ZK98299，ZK119470等新化合物，美国RTI(三角研究所)研制报导了新化合物IIRP2000，它们对降低抗糖皮质激素活性有了进一步的改进，但是消除抗糖皮质激素活性的问题仍未完全解决，获得单纯的抗孕激素作用的药物仍是研究方向。
本发明目的在于寻找出一种具有抗着床、抗早孕的并能治疗激素依赖性疾病，肿瘤等疾病的11β，19(邻亚苯基)取代的孕烯酮类似物。
本发明涉及的新甾体化合物具有下列分子法结构式
其中R＝H，N(CH3)2，OCH3，COCH3，SCH3ⅰ)R1＝OH，
(R4＝C2-8烷基，C2-8烷烯基，C2-8炔基)R2＝
，R3＝Hⅱ)
R2＝H，OH，
(R4＝C2-8烷基，C2-8烷烯基，C2-8炔基)C1-4烷基，C2-4烷烯基，C2-4炔基R3＝H，C1-4烷基，C2-4烷烯基，C2-4炔基ⅲ)
R2、R3合并成为双键本发明涉及的新甾体化合物的合成可以由不同的起始原料采用新合成路线来实施本发明，合成路线见
图1、图2，详细叙述如下由起始原料3-甲氧基-雌酚酮(1)用三苯基膦乙基卤化物进行wittig反应得化合物(11)，化合物(11)用四氧化锇氧化得化合物(12)，化合物(12)在-40--80℃下进行Birch还原得化合物(13)，它在酸性条件下进行水解，粗产品用硅胶层析分离纯化得化合物(14)，化合物(14)在吡啶溴盐的存在下，经上溴脱溴化氢反应，反应产物硅胶层析得(15)，化合物(15)与草酰氯在-50--70℃进行氧化反应或用异丙醇铝进行奥氏氧化，反应产物硅胶层析纯化得化合物(16)，所得化合物(16)用二元醇(如乙二醇等)、在对-甲苯磺酸存在下进行缩酮化反应，粗产物用硅胶层析分离得化合物(17)，它再与氧化剂如间氯过氧苯甲酸、全氟丙酮-双氧水，全氯丙酮-双氧水等氧化剂进行环氧化反应，处理后得5α，10α-环氧化产物(18)，相应的取代卤苄与镁制成格氏试剂与(18)化合物进行格氏反应，经处理，硅胶层析分离得(19)，化合物(19)在碱金属和液氨存在下，-40--80℃下进行反应，经处理后得化合物(20)，化合物(20)在酸性条件下，加热水解，粗产品硅胶层析分离纯化得目的物(10)。
化合物(1)也可先经金属锂，液氨低温下进行Birch反应，再酸性水解，然后用吡啶作溶剂，在吡啶溴盐存在下反应，即可获得化合物(4)[方法同化合物(12)→化合物(13)→化合物(14)→化合物(15)]化合物(4)用二元醇(如乙二醇)进行缩酮化反应，粗品用硅胶层析分离得化合物(5)，它与间氯过氧苯甲酸或其他氧化剂如全氟丙酮-双氧水，全氯丙酮-双氧水反应得(6)，化合物(6)再与相应的取代卤苄与镁制得的格氏试剂进行格氏反应，然后金属锂、液氨进行Birch还原得(8)，这几步反应方法同化合物(18)，(19)，(20)的制备方法，化合物(8)在环己酮、异丙醇铝存在下进行奥氏氧化，反应产物用硅胶分离纯化得(9)，化合物(9)在炔盐如炔钾或炔锂的存在下，无水THF中，冷却下进行17位炔化反应，处理后得化合物(9A)，酸性条件下水解，常规处理后得(9B)，最后加水反应可得(9C)化合物也就是化合物(10)的(ⅰ)类目的物，化合物(9)也可先经wittig反应(方法同化合物(11)的制备)得化合物(9D)，再经四氧化锇反应得化合物(9E)，制备方法同化合物(12)的制备，化合物(9E)在草酰氯、DMSO(二甲基亚砜)存在下，二氯甲烷作溶剂反应得(9F)，方法同化合物(16)的制备，再经酸性水解得(9G)也就是化合物(10)的(ⅱ)类目的物。
化合物(9D)与血卟啉混溶于吡啶中，通入氧气，并在萤光灯照射下反应，反应后停止通入氧气，反应物中加入少量醋酐搅拌反应，反应完全后浓缩，浓缩物硅胶层析分离得(9H)，用相应的取代卤代烃与镁制成格氏试剂，在溴化亚铜的催化下与(9H)反应，经1，4-加成引入16位取代基团，经处理所得的粗产物用硅胶层析分离纯化，得化合物(9I)，它在酸性条件下水解即得目的物(10)，化合物(9H)也可还原如用Pd/c氢化还原16，17位双键得(9J)，化合物(9J)在酸性条件下水解，得化合物(9K)也就是目的物(10)，这时的R2＝R3＝H。
同样，如果化合物(9H)直接在酸性条件下水解，得(9L)化合物，也就是(10)目的物，16，17位是双键。
从化合物(24)同样可以获得目的物(10)，那就是先经乙炔化反应得17α-乙炔基-17β-羟基-5α，10α-环氧-3，3-亚乙二氧基-9(11)-雌甾烯(25)，再经相应取代的卤化物制得的格氏试剂进行格氏反应，再经金属锂，液氨，冷却下反应得17α-乙炔基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-3，3-亚乙二氧基雄甾烷-5α，17β-二醇，再经酸性水解得3-酮化合物，再经氧化汞，浓硫酸，加水反应得目的物(10)。
化合物(21)作为起始原料经硼氢化物还原得(22)，联苯，二苯甲烷在THF中加热回流，在N2气流下加入金属锂维持反应液呈涤兰色，慢慢加入(22)化合物的THF溶液中，反应后用甲醇除去过量的联苯锂复合物，经处理后得化合物(23)，再在甲醇，碳酸钾，碘甲烷反应使3-位羟基甲醚化，得化合物(12)，再按照化合物13，14，15，16，17，18，19，20，的制备方法制得目的物(10)。
下列实施例将对本发明作更详细描述。
实施例1叔丁醇钾2.7g悬浮于干燥THF50ml中，冰盐浴冷却，搅拌通入干燥乙炔气2小时，滴加化合物(24)2g溶介于干燥THF20ml形成的溶液，加毕继续搅拌3小时。加入少许水及乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并提取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体，乙酸乙酯重结晶，得17α-乙炔基-17β-羟基-5α，10α-环氧-3，3-亚乙二氧基-9(11)-雌甾烯2.1g，收率97.2%，mp186-187℃，IR(cm-1)3500，3300，2100。同样方法可制得(9A)。
实施例2装有1g镁屑的反应并通入氮气，滴加入4.5g，5-二甲氨基-2-氯苄氯溶于50ml绝对无水乙醚的溶液，加碘催化，反应温度控制在30℃以下，搅拌约0.5小时，冰浴冷却下滴加上述产物1.3g溶于无水THF10ml的溶液，冷却下搅拌1小时，除去冰浴，反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，分出有机层，水层乙酸乙酯提取，提取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，硅胶柱层析分离，得17α-乙炔基-19-(2-氯-二甲氨苯基)-3，3-亚乙二氧基-9(11)雄甾烯-5α，17β-二醇1.3g，收率68%。
′HNMR(CDCl)δ(PPM)7.15(1H，d，J＝8.9HZ Ar H-3′)6.86(1H，d，J＝2.8HZ Ar H-6′)6.5(1H，dd，J＝8.9HZ J＝2.8HZ，Ar H-4′)5.52(1H，m H-11);3.94(4H，m，3缩酮)3.14(1H，d，J3＝15.4HZ H-19)2.82-2.92(7H，m H-19和N(CH3)2)2.58(1H，s-C＝CH);0.74(3H，S，H-18)同法可制化合物(7)实施例3收集干燥液氨120ml，温度控制在-65℃以下通入N2，逐片加入金属锂230mg，溶液呈涤兰色，滴入上述产物2.8g溶于干燥THF90ml所得的溶液，加毕，搅拌片刻，用乙醇去除过量锂，自然蒸去NH3，加入少许水，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，提取液合并，用饱和食盐水冼涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶层析分离得17α-乙炔基-11β，19-(4-二甲氨基邻-亚苯基)3，3-亚乙二氧基-雄甾烷-5α，17β-二醇2.19g，收率80%，mp165-169℃。
IR(KBr)，(cm-1)3500，3300，2100，1600，1500，′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.21(1H，d，J＝8.9HZ Ar H-3′)6.5(1H，dd，J＝8.9HZ J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，Ar H-6′)3.9-4.0(4H，m 3-缩酮)3.0-3.15(2H，m，11-H和19-H)2.9(6H，S，N(CH3)2);2.62(1H，S，-C＝CH)2.46(1H，d，J3＝13.4HZ，H-19);
0.40(3H，S，H-18)同法可制得化合物(8)实施例4上述所得之产物50mg溶于2.5ml丙酮中，加入4N盐酸0.12ml，加热回流3小时，冷却后加入饱和碳酸氢钠水溶液约1ml，加入二氯甲烷2ml分出有机层，水层用二氯甲烷提取，提取液合并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得17α-乙炔基-17β-羟基-11β，19-(4-二甲氨基-邻亚苯基)-4-雄甾烯3-酮40mg，收率92%，mp235-238℃。
IR(KBr)，γ(cm-1)3360，3280，2100，1650，1610，1510，
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.23(1H，d，J＝8.9HZ Ar-H-3′)6.62(1H，dd，J＝8.9HZ J1＝2.8HZ，Ar-H-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.85(1H，S，H-4)3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)2.9(6H，S，N(CH3)2);2.62(1H，S，-C＝CH)2.52(H，d，J3＝14.2HZ，H-19);
0.45(3H，S，H-18)实施例545mg氧化汞溶介于5ml水中，加入浓硫酸0.2ml，搅拌加热至溶液温度60℃左右，将上述所得产物200ml溶于0.2ml浓硫酸及5ml水所形成的溶液中，加毕，继续在此温度下搅拌1小时，冷却后用碳酸钠调节反应溶液至PH＝8，乙酸乙酯提取，氯化铵饱和液及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩粗品硅胶柱层析分离，纯化，得目的物17α-乙酰基-17β-羟基-11β，19-(4-二甲基-邻-亚苯基)-4-雄甾烯-3-酮120mg，收率58%。
IR(KBr)，γ(cm-1)3470，1705，1655，1600，1500，′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.30(1H，d，J＝8.9HZ ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.39(1H，d，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.86(1H，s，H-4);
3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)
2.8(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，d，J3＝16.9HZ，H-19)1.40(3H，S，H-21);0.35(3H，S，H-18)实施例617α，20β(α)-二羟基-1，4-孕甾二烯-3-酮的合成17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3.20-二酮(21)36g溶解于干燥THF1l中，加入无水甲醇400ml，冰浴冷却(0℃)，一次性加入钠硼氢3.6g，反应混和液在0-5℃时搅拌6小时，加入水100ml稀释，减压蒸去甲醇，用氯仿提取，提取液合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品产物17α，20β(α)-二羟基-1、4-孕甾二烯-3-酮(22)40g，为20β-醇与20α-醇的混和物，比率约85∶15，20β-醇化物′HNMR(CDC1l3)δ(PPM)7.1(1H，d，J＝12HZ H-1)6.5(1H，dd，J＝12.2HZ，H-2)6.05(1H，6s，H-4);4.0(1H，m，H-20)1.18(3H，d，J＝6HZ，H-21)0.83(3H，S，H-18)实施例719-去甲-1，3，5(10)-孕甾三烯-3，17α，20β(α)-三醇的制备联苯45g，二苯甲烷50ml混溶于干燥THF900ml中，氮气保护，加热回流搅拌，一次性加入金属锂3.5g，反应液呈兰绿色，加热回流16小时之后，补加金属锂0.5g，以维持反应液的涤兰色，慢慢滴加上述产物25g溶解于干燥THF170ml的溶液，加毕，回流45分钟，冰浴冷却，用甲醇消除过量联苯锂复合物，加水200ml稀释，减压蒸去THF，产物用氯仿提取，提取液合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产物11.3g，水相用10%盐酸酸化，氯仿提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得纯产物19-去甲-1，3，5(10)-孕甾三烯-3，17α，20β(α)-三醇化合物(23)4.3g，11.3g粗品经硅胶柱层析得到10.7g纯品。′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.11(1H，d，J＝8.5HZ H-1)6.76(1H，d，J1＝2.6HZ，H-4)6.61(1H，dd，J＝8.5HZ，J1＝2.6HZ，H-2)4.0(1H，m，H-20);
1.17(3H，d，J＝6.4HZ，H-21)0.82(3H，S，H-18)实施例83-甲氧基-19-去甲基-1，3，5(10)孕甾三烯-17α，20β(α)-二醇的制备(23)化合物6.3g溶解于甲醇500ml中，加入碳酸钾15g，及碘甲烷20ml，室温搅拌48小时，减压蒸去甲醇，加水稀释，10%盐酸酸化，产物用氯仿提取，提取液合并，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物3-甲氧基-19-去甲-1，3，5(10)-孕甾三烯-17α，20β(α)-二醇化合物(12)3.9g，20β-醇产物′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.20(1H，d，J＝8.7HZ H-1)6.82(1H，d，J＝2.7HZ，H-4)6.73(1H，dd，J＝8.7HZ，J1＝2.7HZ，H-2)4.06(1H，m，H-20);2.79(3H，S，OCH3)1.20(3H，d，J＝6.3HZ，H-21)0.82(3H，S，H-18)20α-醇产物′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.20(1H，d，J＝8.6HZ H-1)6.82(1H，d，J＝2.7HZ，H-4)6.70(1H，dd，J＝8.7HZ，J1＝2.7HZ，H-2)3.85(1H，m，H-20);3.79(3H，S，OCH3)1.22(3H，d，J＝6.4HZ，H-21)0.75(3H，S，H-18)同法可以从化合物(1)制得化合物(2)。
实施例93-甲氧基-19-去甲-2.5(10)-孕甾二烯-17α，20β-二醇的制备收集干燥液氨约35ml，干冰-丙酮浴冷却，至-78℃，加入金属锂150mg，在此温度下搅拌1小时，滴加入上述产物365mg溶解于干燥THF2ml及叔丁醇1ml所形成的溶液，反应液始终保持兰色，滴加完毕，继续在-78℃搅拌45分钟，滴加甲醇直至褪去兰色，自然蒸去氨气，残留物用水稀释后，用10%盐酸中和，产物用氯仿提取，提取液合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产物3-甲氨基-19-去甲-2，5(10)-孕甾二烯-17α，20β-二醇化合物(13)365mg，′HNMR(CDCl3)δ(PPM)4.6(1H，S，H-2);4.0(1H，m，H-20)3.5(3H，S，OCH3);1.2(3H，d，J＝6HZ，H-21)0.80(3H，S，H-18)产物不需纯化即可进行下步反应，同法可以从化合物(2)经酸性水解制备得化合物(3)。
实施例1017α，20β-二羟基-19-去甲基-5(10)-孕甾烯-3-酮的制备化合物(13)的粗品溶解于甲醇40ml中，加入草酸水溶液(250mg溶解于水1.5ml中)。室温搅拌5小时，浓缩，用氯仿提取产物，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物17α，20β-二羟基-19-去甲-5(10)-孕甾烯-3-酮(化合物14)115mg。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)4.0(1H，m，H-20);2.4(2H，6S，H-4)1.18(3H，d，J＝6.2HZ，H-21)0.82(3H，S，H-18)实施例1117α，20β-二羟基-19-去甲-4，9-孕甾二烯-3-酮的制备上述产物8.0g溶解于干燥吡啶450ml中，冰浴冷却，加入过量吡啶氢溴酸盐9.30g，室温搅拌24小时后，倾入冰浴冷却的10%亚硫酸钠水溶液500ml中，产物用氯仿提取，提取液合并，同5%碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析，得产物17α，20β-二羟基-19-去甲-4，9-孕甾二烯-3-酮化合物(15)5.6g，收率70%。
IR(KBr)，γ(cm-1)3480，1665，′HNMR(CDCl3)δ(PPM)5.8(1H，6S，H-4);4.08(1H，m，H-20)1.19(3H，d，J＝6.2HZ，H-21)0.97(3H，S，H-18)同法可以从化合物(3)经吡啶溴盐反应得化合物(4)。
实施例1217α-羟基-19-去甲-4，9(10)-孕甾二烯-3，20-二酮的制备草酰氯4.5ml溶于二氯甲烷150ml中，冷至-60℃，加入DMSO 9.0ml，搅拌5分钟，滴加入上述产物5.5g的二氯甲烷60ml溶液(5分钟加完)，继续在-60℃时搅拌30分钟，然后加入三乙胺25ml，搅拌15分钟，反应液升至室温，加入150ml水，用二氯甲烷提取，提取液合并，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析，得产物17α-羟基-19-去甲-4，9(10)-孕甾二烯-3，20-二酮化合物(16)4.9g，收率90%。
IR(KBr)，γ(cm-1)1700，1665，′HNMR(CDCl3)δ(PPM)5.85(1H，6S，H-4);2.25(3H，S，H-21)0.78(3H，S，H-18)同法可以从化合物(9E)制得(9F)。
实施例133，3，20，20-双亚乙二氧基-19-去甲-5(10)，9(11)-孕甾二烯-17α-醇的制备化合物(16)5.6g溶解于干燥苯450ml中，加入乙二醇24ml及对甲苯磺酸500mg，加热回流分水3小时，冷却，倾入冰水中，乙酸乙酯提取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得3，3，20，20-双亚乙二氧基-19-去甲-5(10)，9(11)-孕甾二烯-17α-醇(化合物17)5.4g，收率75%。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)5.57(1H，6S，H-11)3.98(8H，m，3，3，20，20双缩酮)1.37(3H，S，H-21)0.78(3H，S，H-18)同法可以从化合物(4)制得化合物(5)。
实施例143，3，20，20-双亚乙二氧基19-去甲基-5α，10α-环氧基-9(11)-孕甾烯-17α醇的制备上述产物3.1g溶解于二氯甲烷，正己烷混和溶剂75ml(1∶3)。冰浴冷却(0℃)，加入间氯过氧苯甲酸(80%)1.62g，搅拌10分钟，用5%碳酸钠水溶液25ml稀释，水相用二氯甲烷提取，提取液合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得5α，10α环氧化产物化合物(18)粗品3.3g。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)5.8(1H，m，H-11)3.8-4.0(8H，m，3，20双缩酮)
1.30(3H，S，H-21);0.75(3H，S，H-18)同法可以从化合物(5)制得化合物(6)。
实施例1511β-(2-氯-5-二甲氨苯基)-3，3，20，20-双亚乙二氧基-9(11)-孕甾烯5α，17α-二醇的制备参照实施例(2)方法将上述粗产品3.3g与5-二甲氨基-邻氯苄氯反应。得到产物11β-(2-氯-5-二甲氨苯基)-3，3，20，20-双亚乙二氧基-9(11)-孕甾烯-5α，17α-二醇化合物(19)3.0g，收率约65%。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.15(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.86(1H，d，J＝2.8HZ，ArH-6′)6.5(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)5.52(1H，m，H-11);3.94(8H，m，3，20双缩酮)3.14(1H，d，J3＝15.4HZ，H-19)2.82-2.92(7H，m，H-19和N(CH3)2)1.98(3H，S，H-21);0.70(3H，S，H-18)同法可以从化合物(6)制得化合物(7)。
实施例1611β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-3，3，20，20-双亚乙二氧基-孕甾烷5α，17α-二醇的制备参照实施例(3)方法，从上述产物580mg，得到产物11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-3，3，20，20-双亚乙二氧基-孕甾烷-5α，17α-二醇化合物(20)410mg，收率75%。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.21(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.6(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)3.9-4.0(8H，m，3，20双缩酮)3.0-3.15(2H，m，11-H和19-H)2.9(6H，S，N(CH3)2)2.46(1H，d，J3＝14HZ，H-19)1.38(3H，S，H-21);0.40(3H，S，H-18)同法可以从化合物(7)制得化合物(8)。
实施例1717α-羟基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的制备参照实施例4方法，从上述产物550mg，得产物17α-羟基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮即目的物(10)，400mg，收率90%。
IR(KBr)，γ(cm-1)3470，1705，1655，1600，1500′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.30(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.39(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.86(1H，S，H-4)3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)
2.89(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，d，J3＝16.9HZ，H-19)1.30(3H，S，H-21);0.32(3H，S，H-18)同法可以从化合物(9F)(9H)(9J)(27)制得相应化合物(9G)(9L)(9K)(10)。
实施例1811β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-5α-羟基-3，3-亚乙二氧基-雄甾烷-17-酮化合物(8)113mg溶解于无水甲苯5ml中，加入环己酮1ml，加热回流分水1小时左右，冷却，加入异丙醇铝138mg，加热蒸馏1小时，馏出约2ml溶剂，冷却，加入冰水少许，过滤，滤液分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，提取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析，得产物11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-5α-羟基-3，3-亚乙二氧基-雄甾烷-17-酮化合物(9)90mg，收率80%。系白色针状结晶，熔点230-231℃。
IR(KBr)，γ(cm-1)3520，1740，1610，1510′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.23(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)3.95(4H，m，3缩酮)3.0-3.15(2H，m，11-H和19-H)2.9(6H，S，N(CH3)2)
2.65(1H，d，J3＝16HZ，H-19)0.40(3H，S，H-18)实施例193，3-亚乙二氧基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-17(20)-孕甾烯-5α-醇的制备NaH 340mg(80%)溶解于干燥二甲亚砜15ml中，加热(75℃)1小时，冷却，慢慢滴加由乙基三苯基碘化磷4.7g溶解于干燥二甲亚砜10ml所形成的溶液，室温搅拌15分钟，滴加入由上述产物1g溶解于干燥甲苯25ml形成的溶液，反应液随后加热(80℃)5小时，冷却，反应混和液倾入冰水(250ml)中，用二氯甲烷提取，提取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析，得产物3，3-亚乙二氧基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-17(20)-孕甾烯-5α-醇化合物(9D)700mg，收率69%，系白色结晶。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.23(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.1(1H，m，H-20);3.95(4H，m，3缩酮)3.0-3.15(2H，m，11-H和19-H)2.9(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，d，J3＝16HZ，H-19)1.6(3H，d，J＝7HZ，H-21)
0.40(3H，S，H-18)同法可以从化合物(1)制得化合物(11)。
实施例203，3，-亚乙二氧基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-5α-羟基-16-孕甾烯-20酮的制备上述产物340mg与血卟啉15mg混溶于吡啶7ml中，缓慢地通入氧气，用-25W荧光灯照射反应液(灯源放置于离反应瓶7cm处)，三天后，停止通入氧气，往反应混和液中加入醋酐3ml，室温搅拌2小时，浓缩，粗品经硅胶柱层析，得产物3，3，-亚乙二氧基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-5α-羟基-16-孕甾烯-20-酮化合物(9H)60mg。
IR(KBr)，γ(cm-1)3600，1675′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.23(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.4(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)6.7(1H，m，H-16);3.95(4H，m，3缩酮)3.0-3.15(2H，m，H-11和H-19)2.9(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，d，J3＝16HZ，H-19)1.35(3H，S，H-21);0.40(3H，S，H-18)实施例2116α-乙基-11β，19-(4-二甲氨基)-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的制备
溴化亚铜-二甲硫醚复合物1.2g悬浮于干燥THF1ml中，冰浴(0℃)冷却，慢慢滴加乙基溴化镁的THF溶液(2N)4ml，0℃时搅拌0.5小时后，将此格氏复合物快速加入到预冷(0℃)的上述产物165mg溶解于干燥THF5ml的溶液之中。0℃时搅拌2小时后，混和液滴加至预冷(0℃)，快速搅拌的3N盐酸10ml中。随后热回流3小时，冷却，倾至饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析，得产物16α-乙基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮化合物(9I)110mg，收率80%。
IR(KBr)，γ(cm-1)3470，1705，1655，1600，1500′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.30(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.39(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.86(1H，S，H-4)3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)2.90(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，d，J3＝16.9HZ，H-19)1.30(3H，S，H-21)0.85(3H，tr，J＝7HZ，16-CH2CH3)0.30(3H，S，H-18)实施例2211β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的制备化合物(9H)溶解于乙醇中，用5% Pd/C催化氢化，吸收1当量的氢气之后，停止氢化，过滤，向滤液中加入4N盐酸，加热回流3小时，冷却，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到产物11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮(化合物9K)。
IR(KBr)，γ(cm-1)1705，1655，1600，1500实施例2317α-乙酰氧基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的合成冰浴冷却醋酐18ml，滴加入85%磷酸6.5ml，5-10℃时搅拌30分钟，而后加入醋酸20ml稀释，所得混和液升至室温后继续搅拌1小时，17α-羟基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮447mg溶解于干燥二氧六环4ml中，加入到上述混和液8ml中，室温搅拌8小时，用水稀释，而后用5%(W/V)碳酸钠水溶液中和，乙酸乙酯提取，提取液合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析，得产物17α-乙酰氧基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮(10)的(ⅱ)类目的物390mg，收率80%，系白色结晶。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.30(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.39(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.86(1H，S，H-4)3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)2.89(6H，S，N(CH3)2)2.65(1H，J3＝16.9HZ，H-19)2.09(3H，S，17α-OAc)
1.30(3H，S，H-21)0.32(3H，S，H-18)实施例2417α-乙酰氧基-11β，19-(4-乙酰基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的制备参照实施例2从17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮合成17α-羟基-11β，19-(4-二甲氨基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮的方法，用5-(1′-亚乙二氧基)-乙基-2-氯苄氯替代5-二甲氨基-2-氯苄氯，从17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮合成得到17α-羟基-11β，19-(4-乙酰基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮，后者参照实施例(6C)-17α羟基乙酰化得到产物17α-乙酰氧基-11β，19-(4-乙酰基-邻-亚苯基)-4-孕甾烯-3，20-二酮。
′HNMR(CDCl3)δ(PPM)7.30(1H，d，J＝8.9HZ，ArH-3′)6.60(1H，dd，J＝8.9HZ，J1＝2.8HZ，ArH-4′)6.39(1H，J1＝2.8HZ，ArH-6′)5.86(1H，S，H-4)3.15-3.30(2H，m，H-11和H-19)2.65(1H，J3＝17HZ，H-19)2.56(3H，S，ArCCH3)2.09(3H，S，17α-OAc)1.30(3H，S，H-21)0.32(3H，S，H-18)
权利要求
1.具有结构式(10)的取代孕烯酮类似物的合成方法
其中R=H，N(CH3)2，OCH3，COCH3，SCH3ⅰ)R1=OH，
(R4=C2-8烷基，C-8烷烯基，C2-8炔基)
，R3=Hⅱ)
R2=H，OH，
(R4=C2-8烷基，C2-8烷烯基，C2-8炔基)C1-4烷基，C2-4烷烯基，C2-4炔基R3=H，C1-4烷基，C2-4烷烯基，C2-4炔基ⅲ)
R2、R3合并成为双键本发明合成方法包括a)从起始原料3-甲氧基雌酚酮进行Witting反应得3-甲氧基-19-去甲基-1，3，5(10)，17(20)-孕甾四烯(11)经四氧化锇作用得化合物(12)，用Birch还原，酸性水介，吡啶溴盐作用分别得到化合物(13)，(14)，(15)，经草酰氯反应或奥氏氧化使17位的羟基氧化成羰基得化合物(16)，在乙二醇对一甲苯磺酸存在下反应得化合物(17)经环氧化反应得环氧化合物(18)，用相应取代卤苄的镁格氏试剂反应得(19)，在锂，液氨下反应得(20)，酸性水介得目的物(10)。b)起始原料(1)经Birch还原得(2)，酸性水介得(3)，经吡啶溴盐反应得(4)，经乙二醇，间氯过氧苯甲酸，格氏反应，Birch反应，分别得(5)，(6)，(7)，(8)，化合物(8)经奥氏氧化得(9)。c)从起始原料(9)经炔化反应17位上炔基得(9A)，酸性水介得3-位酮基炔化物(9B)，加水反应得(9C)，即(10)的(ⅰ)类目的物。d)从起始原料(9)经Wittig反应得(9D)，再经四氧化锇反应得(9E)，再经草酰氯反应得(9F)，酸性水介得(9G)，即为(10)化合物的(ⅱ)类目的物。e)从起始原料(9D)与血卟啉氧化反应得(9H)，与相应取代的卤代烃进行格氏反应得(9I)，酸性水介得(10)目的物。f)从起始原料(9H)氢化反应得(9J)，酸性水介得(9K)，即目的物(10)。g)从起始原料(21)经硼氢化物还原得(22)，用联苯锂复合物反应得(23)，再经碘甲烷甲基化，3位成甲氧基(12)，再同化合物(13)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(20)方法制得目的物(10)。h)化合物(24)作起始原料，炔化得17α炔基-17β-羟基-5α，10α-环氧-3，3-亚乙二氧基-9(11)雌甾烯(25)，经格氏反应得(26)，再经Birch反应得(27)，酸性水介得目的物(10)。
2.根据权利要求1所述的1a制备方法，其特征在于wittig反应所用的三苯基磷乙基卤化物为相应的碘化物、溴化物、氯化物。
3.根据权利要求1所述的1a制备方法，其特征在于Birch反应在-40--80℃下进行。
4.根据权利要求1所述的1a制备方法，其特征在于环氧化反应的氧化剂为间氯过氧苯甲酸或六氟丙酮-双氧水或六氯丙酮-双氧水。
5.根据权利要求1所述的1a制备方法，其特征在于格氏反应所用的取代的卤苄为取代氯苄，取代溴苄。
6.根据权利要求1所述的1c制备方法，其特征在于炔化反应有钾盐、锂盐存在与炔制成相应的炔盐。
7.根据权利要求1所述的1d制备方法，其特征在于用草酰氯氧化反应温度为-50--70℃。
8.根据权利要求1所述的1e制备方法，其特征在于与血卟啉氧化反应用萤光灯照射催化。
9.根据权利要求1所述的1e制备方法，其特征在于水介反应在酸性条件下进行。
10.根据权利要求1所述的1e制备方法，其特征在于相应取代的卤化物为相应取代的碘化物，相应取代的氯化物，相应取代的溴化物。
11.根据权利要求1所述的1h制备方法，其特征在于硼氢化物为钠硼氢、钾硼氢。
全文摘要
本发明为取代孕烯酮类似物的合成，它的结构式为其中R，R制备上述目的物可由各种起始原料主要经Witti-ng反应，格氏反应，Birch反应，水介等反应得目的物，经初步药理试验它具有抗孕激素作用，对小鼠具有明显抗生育作用。
文档编号C07J3/00GK1069734SQ9110747
公开日1993年3月10日 申请日期1991年8月22日 优先权日1991年8月22日
发明者李光平, 郑卫平, 高卫国, 杨森, 李顺安, 卢琦华, 张瑞雯 申请人:上海市计划生育科学研究所