专利名称：含取代的噻吩并衍生物的药物组合物的利记博彩app
举例来说，从德国专利A-25 48 340(DE-A-25 48 340)欧洲专利A-5129(EP-A-5129)和德国专利A-32 40 248(DE-A-32 40 248)可知一些苯并咪唑的衍生物具有抑制胃酸分泌的作用。欧洲专利176 308(EP-A-176 308)(
公开日1986年4月2日)涉及N-取代的苯并咪唑衍生物。
本发明涉及通式Ⅰ的噻吩并咪唑衍生物及其生理上可接受的盐
T代表-S-、-SO-或-SO2-;
R1和R2是相同的或不相同的且代表氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-氟代烷氧基、-OCF2Cl-、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基(C1-C6)-烷羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨甲酰基、(C1-C6)-烷羰氧基、(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苯甲氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、 、苯磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-C4)烷基氨磺酰基;如果A表示上述a)或c)项中定义的基团，则R1和R2可共同形成-[CH2]n-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中一个-CH2-基团可任意(需要时)被O、S、SO或SO2取代;
R3代表氢、烷酰基、(C1-C6)-烷基氨基甲酰基或者是另一个生理上可接受的、最好在酸介质中并且/或者在生理条件下可解离的咪唑环氮原子(Nim)保护基;
R4和R5可相同或不同，且代表氢或者(C1-C3)-烷基;
R6、R7、R8和R9是相同的或是不同的，且代表氢、卤素、(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基、-O-CH2-Cf H(2f+1-g)、-NR′R″、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C1-C12)-烷硫基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基或(C1-C12)-烷基磺酰基;或者R5和R6共同表示-[CH2];-;
R′1和R11″可相同或不同，且代表氢或者(C1-C4)烷基，或者R′和R″共同表示-[CH2]h-，其中一个-CH2-基团可被O、S、N-(C1-C4)-烷酰基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧羰基亚氨基取代;
f表示1、2、3或4;
g表示1至(2f+1);
h表示4、5或6;
i表示1、2或3;
以及n是3或4。
分子式为(Ⅰ)的1H-噻吩并[3，4-d]咪唑(即当A与上述b)项中的定义相符时]较好。此外，当R9代表氢时，分子Ⅰ的化合物较好。T最好是-SO-基团。
满足下列条件的分子式Ⅰ的化合物尤其好A最好表示上述b)项中定义的基团，T最好是-SO-基团，R1和R2可相同或不同，且代表氢、(C1-C3)-烷基、卤素、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷氧羰基，R3的定义同上，
R4和R6分别代表氢和/或R6、R7、R8和R9相同或不同，且代表氢、卤素、(C1-C3)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯甲氧基或(C1-C7)-烷氧基-(C1-C3)-烷基;其中，R9最好代表氢和卤素，卤原子最好是氯或溴。
满足下列条件的式Ⅰ化合物特别好A最好表示上述b)项中定义的基团，T最好是-SO-基团，R1和R2可相同或不同，且代表氢或(C1-C3)-烷基、R3的定义同上，R4和R6分别代表氢，R6和R8相同或不同，且代表氢、氯、甲基或乙基R9是氢和/或R7为氢、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C3)-烷基或苯甲氧基。
具有特别定义的有2-(2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(3-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(4-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(5-乙基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，4，6-二甲基-2-(5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，2-(3-氯代-4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑，烷基及其衍生物的基团(如烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳烷基或烷酰基)可以是直链的或支链的。
(C6-C12)-芳基例如是苯基、萘基或联苯基，且以苯基为好。
(C7-C11)-芳烷基例如是苄基或苯乙基且以苄基为宜。相应的规律适用于其衍生基团如芳烷氧基。
卤素表示氟、氯仿、溴或碘。
R3最好是氢、(C1-C6)-烷基胺基甲酰基或者是式Ⅵ的一个残基-(COO)p(CR11R12-O-)qW-B (Ⅵ)其中p为0或1，q为0或1，B为氢、酰基或任意取代的烷基。
R11和R12相同或不同，且代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C7-C11)-芳烷基或(C6-C12)-芳基。
B和R11可以共同形成一个-[CH2]其中r为3、4或5，最好是4)，其中一个或多个CH2基团上的一个氢可分别被OH、被保护的OH、氨基、酰氨基和/或卤素所取代。带有-[CH2]r-链的残基最好是一个任意地部分或全部被糖化学中常见的保护基团保护的糖基(该糖基由吡喃葡糖、葡糖或低聚糖衍生而来)。
该糖基可按α-或β-糖基的形式联接。
它可以是呋喃葡糖基或吡喃葡糖基。该基团是由自然存在看的丁醛糖、戊醛糖、己醛糖、戊酮糖、脱氧醛糖、氨基醛糖和低聚糖(如二聚、三聚糖)以及它们的立构异构体衍生而来。
这些糖基尤其是从天然的、在微生物、植物、动物或人体内存在的D-或L-单糖或二聚糖衍生而来的。这些单糖的例子有核糖(R∶b)、阿拉伯糖(Ara)、木糖(Xyl)、来苏糖(Lyx)、阿洛糖(All)、阿卓糖(Alt)、葡萄糖(GLc)、甘露糖(Man)、古罗糖(GuL)、艾杜糖(Ido)、半乳糖(GaL)、太罗糖(TaL)、赤癣糖(Ery)、苏[J]糖(Thr)、阿洛酮糖(Psi)、果糖(Fru)、山梨糖(Sor)、塔格糖(Tag)、木酮糖(Xyu)、岩藻糖(Fuc)、鼠李糖(Rha)、橄榄糖(OLi)(OLivose)、奥里糖(Olo)(Oliose)米卡糖(Myc)(Mycarose)玫红胺(RN)(Rhodosamin)N-乙酰基葡糖胺(GLcNAc)、N-乙酰基甘露糖胺(ManNAc)。二聚糖的例子有麦芽糖(MaL)、乳糖(Lac)、纤维二糖(CeL)、龙胆二糖(Gen)、N-乙酰基乳糖胺(LacNAc)、壳二糖(Chit)、β-半乳糖吡喃糖基-(1，3)-N-乙酸基半乳糖胺和β-半乳糖比喃糖基-(1，3)-或-(1，4)-N-乙酰基葡糖胺。这些糖基还可以是它们的合成衍生物(如2-脱氧-、2-氨基-、2-乙酰氨基-或2-卤代糖，尤以溴代或碘代糖为佳)。
在糖化学中常见的保护基团指例如(C1-C10)-酰基保护基团[如(C1-C6)-烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基)苯甲酰基或对-硝基苯甲酰基]，以及任意地(可以是)变更的甲基、甲氧甲基、苄基、四氢呋喃基、苄叉、异丙叉或三苯甲基，其中尤以酰基保护基团、特别是乙酰基为佳。
a)当p＝q＝o时，该残基最好有下列含义W是一个连结键或代表-CO-、-CR13R14或-CO-CR13R14-;
B代表氢(仅当W不是连结键时)、(C1-C10)-烷基、(C2-C12)-链烯基、(C3-C12)-环烷基、(C6-C12)-芳基[该芳基可任意地被1、2或3个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基、氯、溴、氟、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基和羟基的基团所取代]、(CH2)s-CH(NH2)-R15(其中S为1至9)、氨基酸的酰基或(C1-C6)-烷基(该烷基可含最多4个选自F、Cl或Br的相同或不同的取代基);
R13和R14可相同或不同，且代表氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基、(C7-C11)-芳烷基、(C6-C12)-芳基或吡啶基，或者R13与R14共同形成-[CH2]4-、-[CH2]5-或-[CH2]6-(其中1或2个CH2基团可以被O代替);
R15代表氢或(C1-C10)-烷基。
b)当q＝1时，W和B与上述a)项中的定义相同。此外，W可代表-CO-O-、和-CO-O-CR13-R14-，其中R13和R14定义如上。当W为连接键时，B也可以代表氢。
c).当p＝1、q＝0时，W代表连接键或-CR13R14-(其中R13、R14与a)项中的定义相同)。B的定义与a)中相同，但不代表氨基酸的酰基。此外，-CO-O-W-B可代表其它咪唑环氮原子上(Nim)氨基甲酸乙酯型未被前面的定义所包括的保护基。[参见赫布，康达特默克(Hubbuch，Kontakte Merck)3/79 14-23;布雷斯巴赫，康达特默克(Bullesbach，Konfakte Merck)1/80 23-35]任意取代的(C6-C12)-芳基(参见上述a)款)是指例如苯基、(邻-、间-、对-)甲苯基、(邻-、间-、对-)乙苯基、2-乙基甲苯基、4-乙基-邻-甲苯基、5-乙基-间-甲苯基、(邻-、间、或对-)丙苯基、2-丙基-(邻-、间-或对-)甲苯基、4-异丙基-2，6-二甲苯基、3-丙基-4-乙苯基、(2，3，4-、2，3，6-、或2，4，5-)三甲苯基、(邻-、间-或对-)氟代苯基、(邻-、间-或对-三氟甲基)苯基、4-氟-2，5-二甲苯基、(2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-)二氟苯基、(邻-、间-或对-)氯代苯基、2-氯-对-甲苯基、(3-、4-、5-或6-)氯代甲苯基、4-氯-2-丙苯基、2-异丙基-4-氯代苯基、4-氯-3，5-二甲苯基、(2，3-、2，4-、2，5-2，6-或3，5-)二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、(3-或4-)-氯-2-氟代苯基、(邻、间或对)三氟甲基苯基(邻-、间-或对)-乙氧基苯基、(4-或5-)氯代-2-甲氧基苯基、2，4-二氯-(5-或6-)甲基苯基或(邻-、间-或对-)甲氧基苯基。
(C1-C10)烷基例如是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、王基、癸基或它们的异构体。
(C3-C12)-环烷基包括了烷基取代的环烷基和双环及多环体系。这是指例如环丙基、2-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、2，3-二乙基环丙基、2-丁基环丙基、环丁基、2-甲基环丁基、3-丙基环丁基、2，3，4-三乙基环丁基、环戊基、2，2-二甲基环戊基、2-戊基环戊基、3-叔丁基环戊基、2，2-二甲基环己基、环庚基、环壬基、环癸基、降冰片基或金刚烷基。
氨基酸的酰基最好指α-氨基酸的残基，尤其是指选自天然的α-氨基酸或它们的对映体的残基，例如A-Gly-、H-Ala-、H-Val-、H-Leu-、H-Ile-、H-Phe-、H-Lys-、H-Pro-、H-Trp-、H-Met-、H-Ser-、H-Thr-、H-Cys-、H-Tyr-、H-Asn-、H-Gln-、H-Asp-、H-Glu、H-Arg-、H-Orn-、或D-构型的相应的残基。
根据本发明的可提及的氨基甲酸乙酯型保护基有以下一些，但本发明并不向限于这些基团，它们是R3＝-CO-O-WB(C1-C6)-烷氧羰基[如丁氧羰基(Boc)]，(C3-C12)-环烷氧羰基[如Mboc、Iboc或Adoc]
以及变更的Z-基(如Pyoc以及由它的2位和3位甲基吡啶衍生物的残基，在上面论述(C6-C12)-芳基时已说明该残基是可被取代的)
在酸存在下，最好在pH值范围约为1至6和/或在生理条件下可解离子的那些咪唑环氮原子(Nim)保护基较好。
令人惊奇的是，R3≠H的那些式Ⅰ的化合物比相应的R3≠H的那些化合物稳定得多。它们在酸性条件下(如在胃里)以及在水存在的条件下尤其稳定。这样，本领域专业人员有可能通过有目的地选择咪唑环氮原子(Nim)保护基以控制活性化合物的游离使这种游离选择性地发生在作用部位。
凡存在手性C原子和S原子的分子，该手性原子即可以是R构型也可以是S构型。在上述情况下，式Ⅰ化合物以纯的对映体或对应异构混合物(对映混合物或非对映体混合物)形式存在。
作为盐，特别是碱金属盐、碱土金属盐以及生理上可接受的胺盐是可行的。
本发明还涉及式Ⅰ的化合物的制备方法，其特征在于a)将通式Ⅱ化合物
(其中A、R1、R2、和R3的定义同上，而X′表示ⅰ)离去基团或ⅱ)-SH、-S-或-SO-2)与通式Ⅲ的化合物反应
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9定义同上，而X2在上述ⅰ)的情况下是-SH、-S-或-SO-2，在上述ⅱ)的情况下为离去基团，或者将通式Ⅳ化合物
其中A、R1、R2、和R3定义同上与通式Ⅴ化合物反应
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9定义同上，R10是一个酯化基团;以及ⅰ.如果需要，可将通式Ⅰ化合物中存在的-S-基团氧化成-SO-或-SO2-基团;
ⅱ.如果需要，可将通式Ⅰ化合物中存在的-SO-基团氧化成-SO2-基团;
ⅲ.如果需要可将通式Ⅰ化合物(其中R3代表氢)酰化、烷基化或芳烷基化;
ⅳ.如果需要可将R3不代表氢的通式Ⅰ化合物皂化;并且ⅴ.如果需要可将通式Ⅰ化合物转化成生理上可接受的盐;
可以按不同与上述顺序来实施上述ⅰ至ⅳ中两个或多个措施。
如按较理想的方法(a)将通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，则X1和/或X2代表离去基团。该基团可亲核地去除。如Cl、Br、I、-O-SO2-CH3、-O-SO2-CF3或-O-SO2-(C6H4-对-CH3)。
通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物或其盐的反应在惰性溶剂中进行，例如水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及这些溶剂的混合物。反应适当地在无机碱或有机碱的存在下进行，如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐、醇盐、氢化物、氨化物、氨、三乙胺、三丁胺，吡啶。反应温度为-20室+150℃，且以0至80℃为宜。
可按与已知方法相类似的方法制备通式Ⅱ化合物，例如将上面定义的通式Ⅳ相应的取代的2，3-、3，4-或4，5-二氨基噻吩与相应的硫化合物(如二硫化碳)经成环反应来制备[例如德国专利31 32 167(DE-A-31 32 167)]。
可按文献介绍的方法或按与已知方法相类似的方法来制备本发明所需的2，3-、3，4-或4，5-二氨基噻吩。例如可通过还原相应的取代氨基硝基噻吩的方法来制备。
方法b)中，通式Ⅴ酯中的R10代表酯化基团，最好是(C1-C6)-烷基或苯甲基。
按照普瑞斯顿(Preston)等所著的《苯并咪唑及其三环同系化合物》(Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds)第一篇第10至13页中介绍的方法的相似方法，可通式Ⅳ化合物根据方法b)实现与通式Ⅴ化合物反应。
这样得到的通式Ⅰ化合物(如果R3为氢)可转化成生理上可接受的盐。
可用适当的氧化剂将T＝-S-的通式Ⅰ化合物转化成T＝-SO-或-SO2-的化合物。按同样方法，也可将取代基R1、R2以及R6至R9中的-S-基团氧化。
反应在适当的、惰性溶剂中进行。溶剂的例子有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、醋酸、三氟乙酸、水、甲醇、乙醇或它们的混合物。反应温度为-20℃至+150℃，最好是-10℃至+40℃。
可做以氧化剂例子有过氧化氢，过酸和过酸酯(如过乙酸、三氟过乙酸、单过苯二甲酸、间-氯过苯甲酸和它们的酯)，臭氧，四氧化二氮，亚碘酰苯，N-氯代丁-二酰亚胺，1-氯苯并三唑，次氯酸钠，过焦硫酸钾(K2S2O8(λ2S2O8))，次氯酸叔丁酯，高碘酸四丁铵或高锰酸四丁铵，偏高碘酸钠，二氧化硒或二氧化锰，硝酸铵铈(Cerammonnitrat)，铬酸、氯、溴、二氮杂二环-[2，2，2]辛烷-溴络合物(Diazabicyclo-[2，2，2]oct an-Bromkomplex)，二溴代二噁烷，过溴代吡啶鎓(Pyridiniumperbromid)，磺酰氯，2-芳磺酰-3-芳基噁嗪啶(-oxazindine)，四异丙醇钛/叔丁基过氧化氢(必要时加入(D)-或(L)-酒石酸的二烷基酯和一定量的水)。
同样，必要时也可以用隔离的、稳定的氧化酶或微生物作为氧化剂。
氧化剂的用量为等摩尔量。如必要，当将T氧化为-SO-时，氧化剂可稍过量[5-10%(摩尔)];而当将T氧化为-SO2时，氧化剂可较大量过量，并且/或者在较高的温度下反应温度。
R3≠H的通式Ⅰ化合物可以由R3≠H的式Ⅳ的化合物和式Ⅴ的化合物制备，或通过将R3＝H的通式Ⅰ化合物经酰基化、烷基化或芳烷基化学来制备，下面将进一步介绍第二种方案。
通式Ⅰ化合物的酰基化、烷基化或芳烷基化是这样进行的按常规方法、用相应的酰基化剂、烷基化剂以及芳烷基化剂，在适宜的有机溶剂中进行，温度通常在-78℃和反应混合物的沸点之间，必要时，反应在有碱存在的条件下进行。
举例来说，可以通过羟烷基化把通式Ⅵ咪唑环氮原子(Nim)保护基团(其中p＝0，q＝1，W为连结键，B为氢)引入通式Ⅰ化合物，也可按已知方法在一种有机溶剂如乙腈中通过甲醛的羟甲基化作用把Nim-保护基团(其中R11＝R12＝氢)引入[参见例如《欧洲药化杂志》(Eur.J.Med.Chem)第15卷(1980)第586页;《药化杂志》(J.Med.Chem)第22卷(1979)第1113页]。羟烷基化在温度为0℃至反应混合物的沸点之间进行，必要时在有碱(如三乙胺)存在的条件下进行。
按照欧洲专利176308(EP-A-176308)第11页介绍的方法，可将通式Ⅶ羟甲基化合物
转化成通式Ⅷ酰基衍生物
其中W-B为酰基。
按照已知方法，用通式Ⅸ的试剂
例如新戊酸氯甲酯，可将通式Ⅰ化合物，其中R3为氢，烷基化，得到相应的碳酸酯(W＝-CO-O-或-CO-O-CR13R14)。反应按例如欧洲专利第176308第12页上介绍的方法进行。
按已知方法(例如DCC/HOBT法或二烷基膦酸酐法)，可将氨基酸的酰基联结到通式Ⅰ化合物(R3＝H)上。
通过将通式Ⅰ化合物(R3＝H，T＝S)与1至10当量，(最好是2至3当量)的相应的α-卤烷基酯反应，可引入通式Ⅵ咪唑环氮原子(Nim)保护基团，其中p＝0，q＝1，R11和/或R12≠氢。按已知方法，用酰囟和醛可制得所用的α-卤烷基酯[例如参见《美国化学协会杂志》(J.Amer，Chem.Soc)第43卷(1921)，第660页，《药化杂志》(J.Med、Chem.)第23卷(1980)，第469至474页]。
使用溴烷基酯为佳。做为另一个选择方案，可以用α-卤代烷基酯对由通式Ⅰ化合物(R3＝H，T＝S)和NaH形成的通式Ⅰ阴离子进行处理。
可以用[1-(烷羰氧基)-烷基]-吡啶鎓盐代替α-卤代烷基酯基。这种吡啶鎓盐可以按与已知的由酰卤、醛和吡啶制备[1-(芳基羰氧基)-烷基]-吡啶鎓盐的方法[参见《应见化学增篇》(Angew Chen、Suppl)1982年第675至685页]相似的方法制得。
在偶极非质子溶剂中(例如二甲基甲酰胺)用大约一当量NaH处理上述通式Ⅵ的化合物，温度为约20至50℃(最好是约25℃)，可制得通式Ⅰ的烷基氨基乙缩醛(R3代表式Ⅵ的残基，其中p＝0，q＝1，W为连接键或-CR13R14，而B的定义与上面相同)。然后，使如此得到的阴离子与大约一当量的式子为卤素-CR11R12-W-B(卤素为氯或溴)的卤代醚反应，并在温度为约20至50℃(最好约25℃)的条件下搅拌该反应混合物15分钟。这种卤代醚是已知的，且可以在市场上买到或用制备已知化合物相类似的方法制备出来。
在适宜的溶剂中(如二甲基甲酰胺DMF)，必要时在有碱(诸如NaH)存在的条件下，使用相应的R3＝H的化合物与氟代酸甲酯或氯代甲酸酯[分子式为Cl(F)-CO-O-WB]反应可从相应的R3＝H的化合物制得R3为通式Ⅵ的氨基甲酸乙酯保护基(p＝1，q＝0，W为连结健或-CR13R14-)的通式Ⅰ的氨基甲酸乙酯[与欧洲专利第176308号第12页中介绍的方法相似]。
氟代甲酸酯或氯代甲酸酯是已知的，且通常是可以买到的或可用已知的方法制备。
可用已知的、市场上可买到的重碳酸酯(如重碳酸二叔丁酯基、重碳酸二苄酯)引入芳烷基氧羰基和烷氧羰基。
取代的或变更的Z-基团(其中R13和/或R14不是氢)可通过将相应的未保护的通式Ⅰ化合物(必要时在加入碱的条件下)与合适的叠氮化合物或合适的碳酸酯反应制得。
为了使通式Ⅰ化合物(R3＝H，T＝S)酰基化，除了用常规标准方法外，(如乙酐、三乙胺、二甲基氨基吡啶)，也可以采用其它方法，如与N-[1-(芳羰氧基)-烷基]-吡啶鎓盐反应。
为了制得通式Ⅰ的二烷氧基衍生物[R3＝-CR13R14-B，其中R13和R14分别为烷氧基或一起形成亚烷基二氧基(Alkylenedioxy)，而且B＝H，T＝S或SO]，最好使R3＝H的通式Ⅰ化合物在有碱存在的条件下与相应的原甲酸酯(如原甲酸三烷基酯)相反应。
除了实施例中介绍的噻吩并咪唑衍生物外，按照本发明还可制得例如下列表1中列出的通式Ⅰ化合物及其盐。
所用的缩写为甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(Pr)，丁基(Bu)，己基(Hex)，乙酰基(Ac)，苯基(Ph)环-(c)，异-(i)。
表1
R1R2R3R4R5R6R7R8H H H H Me H H HH H H H Me H OMe HH H H H Me H OEt HH H H H Me Me H HH H H H Me Me OMe HH H H H Me Me OMe MeH H H H Me H H MeH H H H Me H Me HH H H H H Me Me HH H H H H Et H HH H H H H H Et HH H H H H H Pr HH H H H H H H PrH H H H H H H BuH H H H H Me OEt HH H H H H H OPr HH H H H H H OBu HH H H H H H OHex HH H H H H H H HexH H H H H Me Me MeH H H H H H O-iPr HH H H H H H iPr HH H H H H H H iPr
表1
，T＝S，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H H H Me H H HH H H H Me H OMe HH H H H Me H OEt HH H H H Me Me H HH H H H Me Me OMe HH H H H Me Me OMe MeH H H H Me H H MeH H H H Me H Me HH H H H H Me Me HH H H H H Et H HH H H H H H Et HH H H H H H Pr HH H H H H H H PrH H H H H H H BuH H H H H Me OEt HH H H H H H OPr HH H H H H H OBu HH H H H H H OHex HH H H H H H H HexH H H H H Me Me MeH H H H H H O-iPr HH H H H H H iPr HH H H H H H H iPr
续表
，T＝S，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Cl COOMe H H H Me OMe MeCl COOMe H H H H OMe HCl COOMe H H H H H MeH CONEt2H H H H H HH CONEt2H H H Me OMe MeH CONEt2H H H H H MeH CONH2H H H H H HH CONH2H H H Me OMe MeH CONH2H H H H H MeH CONHEt H H H H H HH CONHEt H H H Me OMe MeH CONHEt H H H H H MeSO2NMe2H H H H H H HSO2NMe2H H H H Me OMe MeSO2NMe2H H H H H H MeH H H H H H H HH H H H H Me H HH H H H H H Me HH H H H H Me H MeH H H H H H H MeH H H H H H OMe HH H H H H Me OMe Me
续表
，T＝S，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8-CH2-SO-CH2H H H H H H-CH2-SO-CH2- H H H Me OMe Me-CH2-SO-CH2- H H H Me H H-CH2-SO-CH2- H H H H H Me-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H H-CH＝CH-CH＝CH- H H H Me OMe Me-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H H H Me H H HH H H H Me H OMe HH H H H Me H OEt HH H H H Me Me H HH H H H Me Me OMe HH H H H Me Me OMe MeH H H H Me H H MeH H H H Me H Me HH H H H H Me Me HH H H H H Et H HH H H H H H Et HH H H H H H Pr HH H H H H H H PrH H H H H H H BuH H H H H Me OEt HH H H H H H OPr HH H H H H H OBu HH H H H H H OHex HH H H H H H H HexH H H H H Me Me MeH H H H H H O-iPr HH H H H H H iPr H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Cl COOMe H H H Me OMe MeCl COOMe H H H H OMe HCl COOMe H H H H H MeH CONEt2H H H H H HH CONEt2H H H Me OMe MeH CONEt2H H H H H MeH CONEt2H H H H H HH CONH2H H H Me OMe MeH CONH2H H H H H MeH CONHEt H H H H H HH CONHEt H H H Me OMe MeH CONHEt H H H H H MeSO2NMe2H H H H H H HSO2NMe2H H H H Me OMe MeSO2NMe2H H H H H H MeH H H H H H H HH H H H H Me H HH H H H H H Me HH H H H H Me H MeH H H H H H H MeH H H H H H OMe HH H H H H Me OMe Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8-CH2-SO-CH2- H H H H H H-CH2-SO-CH2- H H H Me OMe Me-CH2-SO-CH2- H H H Me H H-CH2-SO-CH2- H H H H H Me-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H H-CH＝CH-CH＝CH- H H H Me OMe Me-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H MeH H H H H Cl OMe ClH H H H H Cl OEt ClH H H H H Cl OPr ClH H H H H Cl OHex ClH H H H H Cl OiPr ClH H H H H Cl OCH2Ph ClH H H H H Cl O(CH2)2OMe ClH H H H H Cl O(CH2)2Ph ClH H H H H Cl OCH2CF3ClH H H H H Cl OCH2(CF2)2CF3ClH H H H H Cl OCH2CF2CF3ClH H H H H Cl OCH2CF2CF2H ClMe Me H H H Cl OMe ClMe Me H H H Cl OEt Cl
40续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me H H H Cl OPr ClMe Me H H H Cl OHex ClMe Me H H H Cl OiPr ClMe Me H H H Cl OCH2Ph ClMe Me H H H Cl O(CH2)2OMe ClMe Me H H H Cl O(CH2)2Ph ClMe Me H H H Cl OCH2CF3ClMe Me H H H Cl OCH2(CF2)2CF3ClMe Me H H H Cl OCH2CF2CF3ClMe Me H H H Cl OCH2CF2CF2H ClOMe H H H H Cl OMe ClOMe H H H H Cl OEt ClOMe H H H H Cl OPr ClOMe H H H H Cl OHex ClOMe H H H H Cl OiPr ClOMe H H H H Cl OCH2Ph ClOMe H H H H Cl O(CH2)2OMe ClOMe H H H H Cl O(CH2)2Ph ClOMe H H H H Cl OCH2CF3ClOMe H H H H Cl OCH2(CF2)2CF3ClOMe H H H H Cl OCH2CF2CF3ClOMe H H H H Cl OCH2CF2CF2H Cl
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me OMe H H Cl OMe ClMe OMe H H H Cl OEt ClMe OMe H H H Cl OPr ClMe OMe H H H Cl OHex ClMe OMe H H H Cl OiPr ClMe OMe H H H Cl OCH2Ph ClMe OMe H H H Cl O(CH2)2OMe ClMe OMe H H H Cl O(CH2)2Ph ClMe OMe H H H Cl OCH2CF3ClMe OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3ClMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF3ClMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H ClOMe OMe H H H Cl OMe ClOMe OMe H H H Cl OEt ClOMe OMe H H H Cl OPr ClOMe OMe H H H Cl OHex ClOMe OMe H H H Cl OiPr ClOMe OMe H H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe H H H Cl O(CH2)2OMe ClOMe OMe H H H Cl O(CH2)2Ph ClOMe OMe H H H Cl OCH2CF3ClOMe OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3Cl
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF3ClOMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H ClH H H H H Cl OMe HH H H H H Cl OEt HH H H H H Cl OPr HH H H H H Cl OHex HH H H H H Cl OiPr HH H H H H Cl OCH2Ph HH H H H H Cl O(CH2)2OMe HH H H H H Cl O(CH2)2Ph HH H H H H Cl OCH2CF3HH H H H H Cl OCH2(CF2)2CF3HH H H H H Cl OCH2CF2CF3HH H H H H Cl OCH2CF2CF2H HMe Me H H H Cl OMe HMe Me H H H Cl OEt HMe Me H H H Cl OPr HMe Me H H H Cl OHex HMe Me H H H Cl OiPr HMe Me H H H Cl OCH2Ph HMe Me H H H Cl O(CH2)2OMe HMe Me H H H Cl O(CH2)2Ph H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me H H H Cl OCH2CF3HMe Me H H H Cl OCH2(CF2)2CF3HMe Me H H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me H H H Cl OCH2CF2CF2H HH OMe H H H Cl OMe HH OMe H H H Cl OEt HH OMe H H H Cl OPr HH OMe H H H Cl OHex HH OMe H H H Cl OiPr HH OMe H H H Cl OCH2Ph HH OMe H H H Cl O(CH2)2OMe HH OMe H H H Cl O(CH2)2Ph HH OMe H H H Cl OCH2CF3HH OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3HH OMe H H H Cl OCH2CF2CF3HH OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H HOMe Me H H H Cl OMe HOMe Me H H H Cl OEt HOMe Me H H H Cl OPr HOMe Me H H H Cl OHex HOMe Me H H H Cl OiPr HOMe Me H H H Cl OCH2Ph H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe Me H H H Cl O(CH2)2OMe HOMe Me H H H Cl O(CH2)2Ph HOMe Me H H H Cl OCH2CF3HOMe Me H H H Cl OCH2(CF2)2CF3HOMe Me H H H Cl OCH2CF2CF3HOMe Me H H H Cl OCH2CF2CF2H HOMe OMe H H H Cl OMe HOMe OMe H H H Cl OEt HOMe OMe H H H Cl OPr HOMe OMe H H H Cl OHex HOMe OMe H H H Cl OiPr HOMe OMe H H H Cl OCH2Ph HOMe OMe H H H Cl O(CH2)2OMe HOMe OMe H H H Cl O(CH2)2Ph HOMe OMe H H H Cl OCH2CF3HOMe OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3HOMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H HH H H H H Me OMe ClH H H H H Me OEt ClH H H H H Me OPr ClH H H H H Me OHex Cl
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H H H H Me OiPr ClH H H H H Me OCH2Ph ClH H H H H Me O(CH2)2OMe ClH H H H H Me O(CH2)2Ph ClH H H H H Me OCH2CF3ClH H H H H Me OCH2(CF2)2CF3ClH H H H H Me OCH2CF2CF3ClH H H H H Me OCH2CF2CF2H ClMe Me H H H Me OMe ClMe Me H H H Me OEt ClMe Me H H H Me OPr ClMe Me H H H Me OHex ClMe Me H H H Me OiPr ClMe Me H H H Me OCH2Ph ClMe Me H H H Me O(CH2)2OMe ClMe Me H H H Me O(CH2)2Ph ClMe Me H H H Me OCH2CF3ClMe Me H H H Me OCH2(CF2)2CF3ClMe Me H H H Me OCH2CF2CF3ClMe Me H H H Me OCH2CF2CF2H ClOMe H H H H Me OMe ClOMe H H H H Me OEt Cl
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H H H H Me OPr ClOMe H H H H Me OHex ClOMe H H H H Me OiPr ClOMe H H H H Me OCH2Ph ClOMe H H H H Me O(CH2)2OMe ClOMe H H H H Me O(CH2)2Ph ClOMe H H H H Me OCH2CF3ClOMe H H H H Me OCH2(CF2)2CF3ClOMe H H H H Me OCH2CF2CF3ClOMe H H H H Me OCH2CF2CF2H ClMe OMe H H H Me OMe ClMe OMe H H H Me OEt ClMe OMe H H H Me OPr ClMe OMe H H H Me OHex ClMe OMe H H H Me OiPr ClMe OMe H H H Me OCH2Ph ClMe OMe H H H Me O(CH2)2OMe ClMe OMe H H H Me O(CH2)2Ph ClMe OMe H H H Me OCH2CF3ClMe OMe H H H Me OCH2(CF2)2CF3ClMe OMe H H H Me OCH2CF2CF3ClMe OMe H H H Me OCH2CF2CF2H Cl
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe H H H Me OMe ClOMe OMe H H H Me OEt ClOMe OMe H H H Me OPr ClOMe OMe H H H Me OHex ClOMe OMe H H H Me OiPr ClOMe OMe H H H Me OCH2Ph ClOMe OMe H H H Me O(CH2)2OMe ClOMe OMe H H H Me O(CH2)2Ph ClOMe OMe H H H Me OCH2CF3ClOMe OMe H H H Me OCH2(CF2)2CF3ClOMe OMe H H H Me OCH2CF2CF3ClOMe OMe H H H Me OCH2CF2CF2H ClH H H H H Cl OMe MeH H H H H Cl OEt MeH H H H H Cl OPr MeH H H H H Cl OHex MeH H H H H Cl OiPr MeH H H H H Cl OCH2Ph MeH H H H H Cl O(CH2)2OMe MeH H H H H Cl O(CH2)2Ph MeH H H H H Cl OCH2CF3MeH H H H H Cl OCH2(CF2)2CF3Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H H H H Cl OCH2CF2CF3MeH H H H H Cl OCH2CF2CF2H MeMe Me H H H Cl OMe MeMe Me H H H Cl OEt MeMe Me H H H Cl OPr MeMe Me H H H Cl OHex MeMe Me H H H Cl OiPr MeMe Me H H H Cl OCH2Ph MeMe Me H H H Cl O(CH2)2OMe MeMe Me H H H Cl O(CH2)2Ph MeMe Me H H H Cl OCH2CF3MeMe Me H H H Cl OCH2(CF2)2CF3MeMe Me H H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me H H H Cl OCH2CF2CF2H MeH OMe H H H Cl OMe MeH OMe H H H Cl OEt MeH OMe H H H Cl OPr MeH OMe H H H Cl OHex MeH OMe H H H Cl OiPr MeH OMe H H H Cl OCH2Ph MeH OMe H H H Cl O(CH2)2OMe MeH OMe H H H Cl O(CH2)2Ph Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H OMe H H H Cl OCH2CF3MeH OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3MeH OMe H H H Cl OCH2CF2CF3MeH OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H MeOMe OMe H H H Cl OMe MeOMe OMe H H H Cl OEt MeOMe OMe H H H Cl OPr MeOMe OMe H H H Cl OHex MeOMe OMe H H H Cl OiPr MeOMe OMe H H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe H H H Cl O(CH2)2OMe MeOMe OMe H H H Cl O(CH2)2Ph MeOMe OMe H H H Cl OCH2CF3MeOMe OMe H H H Cl OCH2(CF2)2CF3MeOMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H MeOEt H H H H Cl OMe MeOEt H H H H Cl OEt MeOEt H H H H Cl OPr MeOEt H H H H Cl OHex MeOEt H H H H Cl OiPr MeOEt H H H H Cl OCH2Ph Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OEt H H H H Cl O(CH2)2OMe MeOEt H H H H Cl O(CH2)2Ph MeOEt H H H H Cl OCH2CF3MeOEt H H H H Cl OCH2(CF2)2CF3MeOEt H H H H Cl OCH2CF2CF3MeOEt H H H H Cl OCH2CF2CF2H MeH H H H H Me OMe BrH H H H H Me OEt BrH H H H H Me OCH2Ph BrH H H H H Me OCH2CF3BrMe H H H H Me OMe BrMe Me H H H Me OMe BrMe Me H H H Me OEt BrMe Me H H H Me OiPr BrH OMe H H H Me OMe BrH OMe H H H Me OEt BrH OMe H H H Me OiPr BrH OMe H H H Me OCH2Ph BrH OMe H H H Me OCH2CF3BrH OMe H H H Me OCH2CH2CF3BrMe OMe H H H Me OMe BrOMe OMe H H H Me OMe Br
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe H H H Me OPr BrOMe OMe H H H Me OCH2Ph BrOMe OMe H H H Me OCH2CF3BrH H H H H Cl OMe BrH H H H H Cl OPr BrH H H H H Cl OCH2Ph BrMe H H H H Br OEt BrMe Me H H H Br OMe BrMe Me H H H Br OCH2Ph BrH OMe H H H Br OMe ClH OMe H H H Br OPr ClH OMe H H H Br OCH2Ph ClH OMe H H H Br OCH2CF3ClMe OMe H H H Br OMe ClOMe OMe H H H Br OMe ClOMe OMe H H H Br OEt ClH H H H H Br OCH2Ph HH H H H H Br OCH2CF3HH H H H H Br OCH2CF2CF3HMe Me H H H Br OMe HMe Me H H H Br OCH2Ph HOMe H H H H Br OMe H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H H H H Br OCH2Ph HOMe H H H H Br OCH2CF3HOMe H H H H Br OCH2CF2CF3HMe OMe H H H Br OEt HMe OMe H H H Br OCH2CF2CF3HOMe OMe H H H Br OMe HOMe OMe H H H Br OEt HOMe OMe H H H Br OiPr HOMe OMe H H H Br OCH2Ph HOMe OMe H H H Br OCH2CF3HH H H H H Br OMe MeH H H H H Br OEt MeH H H H H Br OiPr MeH H H H H Br OCH2Ph MeH H H H H Br OCH2CF2CF3MeMe Me H H H Br OMe MeMe Me H H H Br OEt MeMe Me H H H Br OCH2CF3MeMe Me H H H Br OCH2CF2CF3MeOMe H H H H Br OMe MeOMe H H H H Br OiPr MeOMe H H H H Br OCH2Ph Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H H H H Br OCH2CF3MeOMe H H H H Br OMe MeOMe OMe H H H Br OMe MeOMe OMe H H H Br OCH2Ph MeH H CH2OAc H H Me OMe ClH H CH2OAc H H Me OEt ClH H CH2OAc H H Me OCH2Ph ClH H CH2OAc H H Me OCH2CF3ClMe H CH2OAc H H Me OMe ClMe Me CH2OAc H H Me OMe ClMe Me CH2OAc H H Me OEt ClMe Me CH2OAc H H Me OiPr ClH OMe CH2OAc H H Me OMe ClH OMe CH2OAc H H Me OEt ClH OMe CH2OAc H H Me OiPr ClH OMe CH2OAc H H Me OCH2Ph ClH OMe CH2OAc H H Me OCH2CF3ClH OMe CH2OAc H H Me OCH2CH2CF3ClMe OMe CH2OAc H H Me OMe ClOMe OMe CH2OAc H H Me OMe ClOMe OMe CH2OAc H H Me Opr ClOMe OMe CH2OAc H H Me OCH2Ph Cl
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CH2OAc H H Me OCH2CF3ClH H CH2OAc H H Cl OMe ClH H CH2OAc H H Cl OPr ClH H CH2OAc H H Cl OCH2Ph ClMe H CH2OAc H H Cl OEt ClMe Me CH2OAc H H Cl OMe ClMe Me CH2OAc H H Cl OCH2Ph ClH OMe CH2OAc H H Cl OMe ClH OMe CH2OAc H H Cl OPr ClH OMe CH2OAc H H Cl OCH2Ph ClH OMe CH2OAc H H Cl OCH2CF3ClMe OMe CH2OAc H H Cl OMe ClOMe OMe CH2OAc H H Cl OMe ClOMe OMe CH2OAc H H Cl OEt ClH H CH2OAc H H Cl OCH2Ph HH H CH2OAc H H Cl OCH2CF3HH H CH2OAc H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me CH2OAc H H Cl OMe HMe Me CH2OAc H H Cl OCH2Ph HOMe H CH2OAc H H Cl OMe HOMe H CH2OAc H H Cl OCH2Ph H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H CH2OAc H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe CH2OAc H H Cl OEt HMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe CH2OAc H H Cl OMe HOMe OMe CH2OAc H H Cl OEt HOMe OMe CH2OAc H H Cl OiPr HOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2Ph HOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2CF3HH H CH2OAc H H Cl OMe MeH H CH2OAc H H Cl OEt MeH H CH2OAc H H Cl OiPr MeH H CH2OAc H H Cl OCH2Ph MeH H CH2OAc H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me CH2OAc H H Cl OMe MeMe Me CH2OAc H H Cl OEt MeMe Me CH2OAc H H Cl OCH2CF3MeMe Me CH2OAc H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H CH2OAc H H Cl OMe MeOMe H CH2OAc H H Cl OiPr MeOMe H CH2OAc H H Cl OCH2Ph MeOMe H CH2OAc H H Cl OCH2CF3MeOMe Me CH2OAc H H Cl OMe Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CH2OAc H H Cl OMe MeOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe CH2OAc H H Cl OiPr ClOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2CF3ClH H CH2OAc H H Me OMe MeH H CH2OAc H H Me OCH2Ph MeMe Me CH2OAc H H Me OMe MeMe Me CH2OAc H H Me OCH2CF3MeOMe H CH2OAc H H Me OMe MeOMe H CH2OAc H H Me Opr MeOMe Me CH2OAc H H Me OMe MeOMe Me CH2OAc H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe CH2OAc H H Me OMe MeOMe OMe CH2OAc H H Me OCH2CF3MeH H CH2OAc H H Cl OMe HH H CH2OAc H H Cl OEt HH H CH2OAc H H Cl OiPr HOMe OMe CH2OAc H H Cl OCH2CF3MeH H CH2OAc H H H Me HMe H CH2OAc H H H iPr H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me CH2OAc H H H Me HMe Me CH2OAc H H Me iPr HOMe H CH2OAc H H H Me HOMe H CH2OAc H H Me Me HOMe H CH2OAc H H Me iPr HOMe Me CH2OAc H H Me Me HOMe OMe CH2OAc H H H Me HOMe OMe CH2OAc H H Me Me HOMe OMe CH2OAc H H H Me MeH H CH2OAc H H Me Me MeH H CH2OAc H H Cl Me HMe Me CH2OAc H H Me Me MeMe Me CH2OAc H H Cl Me HMe Me CH2OAc H H H Me ClOMe H CH2OAc H H Me Me MeOMe H CH2OAc H H Cl Me HOMe OMe CH2OAc H H Me Me MeOMe OMe CH2OAc H H Cl Me HOMe OMe CH2OAc H H Me Et MeH H CH2OAc H H Cl Me ClH H CH2OAc H H Cl Me MeH H CH2OAc H H Cl Et Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me H CH(CH3)OAc H H Me OMe ClMe Me CH(CH3)OAc H H Me OMe ClMe Me CH(CH3)OAc H H Me OEt ClMe Me CH(CH3)OAc H H Me OiPr ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OMe ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OEt ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OiPr ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2Ph ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2CF3ClH OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2CH2CF3ClMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OMe ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OMe ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me Opr ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2Ph ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2CF3ClH H CH(CH3)OAc H H Cl OMe ClH H CH(CH3)OAc H H Cl OPr ClH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph ClMe H CH(CH3)OAc H H Cl OEt ClMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OMe ClMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph ClH OMe CH(CH3)OAc H H Cl OMe Cl
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H OMe CH(CH3)OAc H H Cl OPr ClH OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph ClH OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3ClMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OMe ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OMe ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OEt ClH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph HH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3HH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OMe HMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph HOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OMe HOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph HOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3HOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OEt HMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OMe HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OEt HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OiPr HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H CH(CH3)OAc H H Cl OMe MeH H CH(CH3)OAc H H Cl OEt MeH H CH(CH3)OAc H H Cl OiPr MeH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph MeH H CH(CH3)OAc H H Cl OCH[2CF2CF3MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OMe MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OEt MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OMe MeOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OiPr MeOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph MeOMe H CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3MeOMe Me CH(CH3)OAc H H Cl OMe MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OMe MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OiPr ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3ClH H CH(CH3)OAc H H Me OMe MeH H CH(CH3)OAc H H Me OCH2Ph MeMe Me CH(CH3)OAc H H Me OMe Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me CH(CH3)OAc H H Me OCH2CF3MeOMe H CH(CH3)OAc H H Me OMe MeOMe H CH(CH3)OAc H H Me OPr MeOMe Me CH(CH3)OAc H H Me OMe MeOMe Me CH(CH3)OAc H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OMe MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me OCH2CF3MeH H CH(CH3)OAc H H Cl OMe HH H CH(CH3)OAc H H Cl OEt HH H CH(CH3)OAc H H Cl OiPr HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl OCH2CF3MeH H CH(CH3)OAc H H H Me HMe H CH(CH3)OAc H H H iPr HMe Me CH(CH3)OAc H H Me Me HMe Me CH(CH3)OAc H H Me iPr HOMe H CH(CH3)OAc H H H Me HOMe H CH(CH3)OAc H H Me Me HOMe H CH(CH3)OAc H H Me iPr HOMe Me CH(CH3)OAc H H Me Me HOMe OMe CH(CH3)OAc H H H Me HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me Me H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CH(CH3)OAc H H H Me MeH H CH(CH3)OAc H H Me Me MeH H CH(CH3)OAc H H Cl Me HMe Me CH(CH3)OAc H H Me Me MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl Me HMe Me CH(CH3)OAc H H H Me ClOMe H CH(CH3)OAc H H Me Me MeOMe H CH(CH3)OAc H H Cl Me HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me Me MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl Me HOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me Et MeH H CH(CH3)OAc H H Cl Me ClH H CH(CH3)OAc H H Cl Me MeH H CH(CH3)OAc H H Cl Et MeMe Me CH(CH3)OAc H H Cl Me MeEt Et CH(CH3)OAc H H Me Me ClOMe H CH(CH3)OAc H H Cl Me ClOMe H CH(CH3)OAc H H Cl Me MeOMe Me CH(CH3)OAc H H Me Me ClOMe OMe CH(CH3)OAc H H Cl Me MeOMe OMe CH(CH3)OAc H H Me Me ClOEt OEt CH(CH3)OAc H H Me Me Cl
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H OMe CH(CH3)-O-CO-[CH2]4CH3H H Me OCH2CF3ClH OMe ″ H H Me OCH2CH2CF3ClMe OMe ″ H H Me OMe ClOMe OMe ″ H H Me OMe ClOMe OMe ″ H H Me Opr ClOMe OMe ″ H H Me OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3ClH H ″ H H Cl OMe ClH H ″ H H Cl OPr ClH H ″ H H Cl OCH2Ph ClMe H ″ H H Cl OEt ClMe Me ″ H H Cl OMe ClMe Me ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OMe ClH OMe ″ H H Cl OPr ClH OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OEt ClH H ″ H H Cl OCH2Ph HH H ″ H H Cl OCH2CF3H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H CH(CH3)-O-CO-[CH2]4CH3H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me ″ H H Cl OMe HMe Me ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OMe HOMe H ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OCH2CF3HOMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe ″ H H Cl OEt HMe OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe ″ H H Cl OMe HOMe OMe ″ H H Cl OEt HOMe OMe ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OMe MeH H ″ H H Cl OEt MeH H ″ H H Cl OiPr MeH H ″ H H Cl OCH2Ph MeH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me ″ H H Cl OMe MeMe Me ″ H H Cl OEt MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF3Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me CH(CH3)-O-CO-(CH2)4CH3H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OiPr MeOMe H ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe H ″ H H Cl OCH2CF3MeOMe Me ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe ″ H H Cl OiPr ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClH H ″ H H Me OMe MeH H ″ H H Me OCH2Ph MeMe Me ″ H H Me OMe MeMe Me ″ H H Me OCH2CF3MeOMe H ″ H H Me OMe MeOMe H ″ H H Me Opr MeOMe Me ″ H H Me OMe MeOMe Me ″ H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe ″ H H Me OMe MeOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3MeH H ″ H H Cl OMe H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H CH(CH3)-O-CO-(CH2)4CH3H H Cl OEt HH H ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H H Me HMe H ″ H H H iPr HMe Me ″ H H H Me HMe Me ″ H H Me iPr HOMe H ″ H H H Me HOMe H ″ H H Me Me HOMe H ″ H H Me iPr HOMe Me ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me HOMe OMe ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me MeH H ″ H H Me Me MeH H ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H Me Me MeMe Me ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H H Me ClOMe H ″ H H Me Me MeOMe H ″ H H Cl Me HOMe OMe ″ H H Me Me Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H CH(Pr)OAc H H Cl OCH2Ph ClMe H ″ H H Cl OEt ClMe Me ″ H H Cl OMe ClMe Me ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OMe ClH OMe ″ H H Cl OPr ClH OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OMe ClH H ″ H H Cl OCH2Ph HH H ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me ″ H H Cl OMe HMe Me ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OMe HOMe H ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OCH2CF3HOMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe ″ H H Cl OEt HMe OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CH(Pr)OAc H H Cl OMe HOMe OMe ″ H H Cl OEt HOMe OMe ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OMe MeH H ″ H H Cl OEt MeH H ″ H H Cl OiPr MeH H ″ H H Cl OCH2Ph MeH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me ″ H H Cl OMe MeMe Me ″ H H Cl OEt MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF3MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OiPr MeOMe H ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe H ″ H H Cl OCH2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe ″ H H Cl OiPr Cl
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CH(Pr)OAc H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClH H ″ H H Me OMe MeH H ″ H H Me OCH2Ph MeMe Me ″ H H Me OMe MeMe Me ″ H H Me OCH2CF3MeOMe H ″ H H Me OMe MeOMe H ″ H H Me Opr MeOMe Me ″ H H Me OMe MeOMe Me ″ H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe ″ H H Me OMe MeOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3MeH H ″ H H Cl OMe HH H ″ H H Cl OEt HH H ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H H Me HMe H ″ H H H iPr HMe Me ″ H H H Me HMe Me ″ H H Me iPr HOMe H ″ H H H Me HOMe H ″ H H Me Me H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H CH(Pr)OAc H H Me iPr HOMe Me ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me HOMe OMe ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me MeH H ″ H H Me Me MeH H ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H Me Me MeMe Me ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H H Me ClOMe H ″ H H Me Me MeOMe H ″ H H Cl Me HOMe OMe ″ H H Me Me MeOMe OMe ″ H H Cl Me HOMe OMe ″ H H Me Et MeH H ″ H H Cl Me ClH H ″ H H Cl Me MeH H ″ H H Cl Et MeMe Me ″ H H Cl Me MeEt Et ″ H H Me Me ClOMe H ″ H H Cl Me ClOMe H ″ H H Cl Me Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H OMe CO2-CH(Me)OAc H H Me OMe ClH OMe ″ H H Me OEt ClH OMe ″ H H Me OiPr ClH OMe ″ H H Me OCH2Ph ClH OMe ″ H H Me OCH2CF3ClH OMe ″ H H Me OCH2CH2CF3ClMe OMe ″ H H Me OMe ClOMe OMe ″ H H Me OMe ClOMe OMe ″ H H Me Opr ClOMe OMe ″ H H Me OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3ClH H ″ H H Cl OMe ClH H ″ H H Cl OPr ClH H ″ H H Cl OCH2Ph ClMe H ″ H H Cl OEt ClMe Me ″ H H Cl OMe ClMe Me ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OMe ClH OMe ″ H H Cl OPr ClH OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClMe OMe ″ H H Cl OMe Cl
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CO2CH(Me)OAc H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OEt ClH H ″ H H Cl OCH2Ph HH H ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me ″ H H Cl OMe HMe Me ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OMe HOMe H ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OCH2CF3HOMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe ″ H H Cl OEt HMe OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe ″ H H Cl OMe HOMe OMe ″ H H Cl OEt HOMe OMe ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OMe MeH H ″ H H Cl OEt MeH H ″ H H Cl OiPr MeH H ″ H H Cl OCH2Ph Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8H H CO2-CH(Me)OAc H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me ″ H H Cl OMe MeMe Me ″ H H Cl OEt MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF3MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OiPr MeOMe H ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe H ″ H H Cl OCH2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe ″ H H Cl OiPr ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClH H ″ H H Me OMe MeH H ″ H H Me OCH2Ph MeMe Me ″ H H Me OMe MeMe Me ″ H H Me OCH2CF3MeOMe H ″ H H Me OMe MeOMe H ″ H H Me Opr MeOMe Me ″ H H Me OMe Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe Me CO2-CH(Me)OAc H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe ″ H H Me OMe MeOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3MeH H ″ H H Cl OMe HH H ″ H H Cl OEt HH H ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H H Me HMe H ″ H H H iPr HMe Me ″ H H H Me HMe Me ″ H H Me iPr HOMe H ″ H H H Me HOMe H ″ H H Me Me HOMe H ″ H H Me iPr HOMe Me ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me HOMe OMe ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me MeH H ″ H H Me Me MeH H ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H Me Me MeMe Me ″ H H Cl Me H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe CO2-CH(Me)-O-CO-Pent H H Me OMe ClOMe OMe ″ H H Me Opr ClOMe OMe ″ H H Me OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3ClH H ″ H H Cl OMe ClH H ″ H H Cl OPr ClH H ″ H H Cl OCH2Ph ClMe H ″ H H Cl OEt ClMe Me ″ H H Cl OMe ClMe Me ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OMe ClH OMe ″ H H Cl OPr ClH OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OEt ClH H ″ H H Cl OCH2Ph HH H ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me ″ H H Cl OMe HPent＝正戊基续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me Me CO2-CH(Me)-O-CO-Pent H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OMe HOMe H ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OCH2CF3HOMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe ″ H H Cl OEt HMe OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe ″ H H Cl OMe HOMe OMe ″ H H Cl OEt HOMe OMe ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OMe MeH H ″ H H Cl OEt MeH H ″ H H Cl OiPr MeH H ″ H H Cl OCH2Ph MeH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me ″ H H Cl OMe MeMe Me ″ H H Cl OEt MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF3MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3MePent＝正戊基续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H CO2-CH(Me)-O-CO-Pent H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OiPr MeOMe H ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe H ″ H H Cl OCH2CF3MeOMe Me ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe ″ H H Cl OiPr ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClH H ″ H H Me OMe MeH H ″ H H Me OCH2Ph MeMe Me ″ H H Me OMe MeMe Me ″ H H Me OCH2CF3MeOMe H ″ H H Me OMe MeOMe H ″ H H Me Opr MeOMe Me ″ H H Me OMe MeOMe Me ″ H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe ″ H H Me OMe MeOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3MeH H ″ H H Cl OMe HPent＝正戊基续表
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe OMe Ddz H H Me OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3ClH H ″ H H Cl OMe ClH H ″ H H Cl OPr ClH H ″ H H Cl OCH2Ph ClMe H ″ H H Cl OEt ClMe Me ″ H H Cl OMe ClMe Me ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OMe ClH OMe ″ H H Cl OPr ClH OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClH OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OMe ClOMe OMe ″ H H Cl OEt ClH H Moc H H Cl OCH2Ph HH H ″ H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe Me ″ H H Cl OMe HMe Me ″ H H Cl OCH2Ph HOMe H ″ H H Cl OMe HOMe H ″ H H Cl OCH2Ph H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe H Moc H H Cl OCH2CF3HOMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3HMe OMe ″ H H Cl OEt HMe OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3HOMe OMe ″ H H Cl OMe HOMe OMe ″ H H Cl OEt HOMe OMe ″ H H Cl OiPr HOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph HOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3HH H Ddz H H Cl OMe MeH H ″ H H Cl OEt MeH H ″ H H Cl OiPr MeH H ″ H H Cl OCH2Ph MeH H ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeMe Me ″ H H Cl OMe MeMe Me ″ H H Cl OEt MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF3MeMe Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3MeOMe H ″ H H Cl OMe MeOMe H ″ H H Cl OiPr MeOMe H ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe H ″ H H Cl OCH2CF3Me
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8OMe Me Ddz H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OMe MeOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph MeOMe OMe Moc H H Cl OiPr ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph ClOMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3ClH H ″ H H Me OMe MeH H ″ H H Me OCH2Ph MeMe Me ″ H H Me OMe MeMe Me ″ H H Me OCH2CF3MeOMe H ″ H H Me OMe MeOMe H ″ H H Me Opr MeOMe Me ″ H H Me OMe MeOMe Me ″ H H Me O(CH2)2OMe MeOMe OMe ″ H H Me OMe MeOMe OMe ″ H H Me OCH2CF3MeH H ″ H H Cl OMe HH H ″ H H Cl OEt HH H ″ H H Cl OiPr HOMe OMe Ddz H H Cl OCH2CF3HH H ″ H H H Me H
续表
，T＝SO，R9＝HR1R2R3R4R5R6R7R8Me H Ddz H H H iPr HMe Me ″ H H H Me HMe Me ″ H H Me iPr HOMe H ″ H H H Me HOMe H ″ H H Me Me HOMe H ″ H H Me iPr HOMe Me ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me HOMe OMe ″ H H Me Me HOMe OMe ″ H H H Me MeH H ″ H H Me Me MeH H ″ H H Cl Me HMe Me ″ H H Me Me MeMe Me ″ H H Cl Me HMe Me Moc H H H Me ClOMe H ″ H H Me Me MeOMe H ″ H H Cl Me HOMe OMe ″ H H Me Me MeOMe OMe ″ H H Cl Me HOMe OMe ″ H H Me Et MeH H ″ H H Cl Me ClH H ″ H H Cl Me Me
式Ⅰ的新型化合物及其盐具有宝贵的药理学特性。
曾发现结肠K+(ATP)酶(见格斯汀.科特门，生物化学(Gustin.coodmen，J.Biol.chem.)256/1981/10651-10656，在试管内被经酸(NaOAc/HCl缓冲液pH＝4-5.5)处理的通式(Ⅰ)的化合物所抑制。这种盐转化产物也能在体内胃肠道产生，其量取决于转换形式和pH值。
结肠K+(ATP酶)被认为对结肠粘膜内外电解质平衡有很大影响。上述结肠K+(ATP酶)抑制剂可影响所述的平衡，因而它们可用于治疗与电解质平衡紊乱有关的疾病。
同时本发明还涉及用通式(Ⅰ)化合物以及它们的酸转换产物治疗腹泻，例如肠炎，诸如胆道、伤寒、出血性肠炎以及其它形式的分泌性肠炎，其它肠道疾病如溃疡性结肠炎和局限性肠炎。本发明还与通式(Ⅰ)化合物与酶作用的转换产物有关。
它们能明显地抑制胃酸的分泌，此外，它们还具有良好的保护胃肠的作用。
在此，所谓“胃肠的保护”是指预防和治疗胃肠病，尤其是由诸如微酸生物细菌毒素、药物(如消炎药和抗风湿药)、化学药品(如乙醇)、胃酸或应激状态所引起的胃肠炎症和损伤(如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、高酸性刺激性胃或药物刺激性胃)。
由于它们所具有的优良特性，通式Ⅰ的取代噻吩咪唑及其药理学上可接受的盐特别适合于人类医学和兽医学中应用，尤其适用于治疗和预防胃肠疾病和由于胃酸分泌过多而引起的疾病。
因此，本发明还涉及在治疗和预防上述疾病时应用的本发明通式(Ⅰ)化合物。
本发明还包括本发明化合物在制造用于治疗预防上述疾病的药物方面的应用。
本发明的另一项内容是含有一种或多种通式Ⅰ化合物和/或它们在药理学上可接受的盐的药物。
药物可按已知的、本领域熟练人员所熟悉的方法制备。做为药物，可使用本发明的药理学上有效的化合物本身(生物活性物质)，或最好与适当的药物助剂一起使用，制成片剂、糖衣丸、胶囊、栓剂、乳剂、悬浮液或溶液的形式，其中生物活性物质的含量在0.1%至96%之内。
就其知识来讲，专业人员按其知识熟悉的助剂均适宜用于药物配方中。除了溶剂、凝胶生成剂(Gelbildern)、栓剂基质(Suppositoriengrun dlangen)、药片助剂和其它生物活性物质载体，例如还可以使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、除沫剂、调味剂、防腐剂、加溶剂或颜料。
这种生物活性物质可通过口服或胃肠外的方式给药，且以口服方式为佳。
已经证明，有效物质在人用时通常每日口服剂量为约0.01至约20毫克/公斤体重为好，必要时分几次给药(最好1至4次)，以取得所希望的结果。胃肠外给药时可以用相似的剂量，而且尤其当有效物质静脉给药时)通常用途较低的剂量。本领域熟练人员可根据其专业知识很容易地确定各具体情况所需要的最佳剂量及活性物质的给药方式。
使用本发明化合物及其盐治疗上述疾病时，药物配方中尚可含有其它药物的一个或多个药理学活性组份，如抗酸剂(例如氢氧化铝、铝酸镁);安定药，如苯杂二氮草(如氯甲苯基苯并二氮草酮);镇痉药，如双爱他未苷(Bietamiverin)、卡未洛芬(Camylofin);抗胆碱能药，如羟苯基亚胺(Oxyphencylimin)、苯脲(Phencarbamid);局部麻醉药，如丁卡因、普鲁卡因;必要时可由以含有胃泌素拮抗药、酵素、维他命或氨基酸。
为了口服应用，可将活性化合物与常规添加剂(如载体、驱动剂或者＝惰性稀释剂)相混合，并且用常规方法把它们制成合适的给药剂形，如药片、糖衣丸、胶囊、水质、醇质、或油质的悬浮液或水、醇或油溶液、可用的惰性载体有例如，阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。调制即可以是干法造粒也可以湿法造粒。油质载体或溶剂例如如可以是植物或动物油，例如葵花籽油或鱼肝油。
皮下静脉给药，宜用常规物质，如加溶剂、乳化剂或其它助剂将活性化合物或它们生理上可接受的盐转化成溶液、悬浮液或乳液。例如可以做为新活性化合物及其相应的生理上可接受的盐的溶剂有水、生理食盐水或醇类(如乙醇、丙醇或甘油)，以及糖溶液(如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液)，或上述各种溶剂的混合物。
以下实施例用以解释本发明的方法，本发明将不局限于做为代表所提到的化合物上。
所给出的熔点和分解点未经校正或标准化。
实施例12-(4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑-二盐酸盐将1.6克2-巯基-噻吩并[3，4d]咪唑和2克4-甲氧基吡啶氧化物-盐酸盐在50毫升乙醇中于60℃加热约1小时，并在室温下继续搅拌40小时。将结晶物过滤后，将其悬浮在丙酮中室温下搅拌1小时，吸滤出晶体并在空气中干燥。
无色晶体，熔点 330℃实施例22-(4-甲氧基-2-吡啶甲基基巯基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑将2，1克2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑二盐酸悬浮于100毫升甲醇中后，加入1.9克三乙胺。在室温下搅拌所得溶液约1小时，蒸除溶剂加入50毫升水后，室温下搅拌约1小时。吸滤出晶体，干燥后，在活性碳存在下从甲醇中重结晶。、无色晶体，熔点 172-175℃。
实施例3
2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑将0.9克2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑于室温下与50毫升二氯甲烷相混合，冷却至0℃后分批加入0.64克3-氯代过苯甲酸。冷却下搅拌约5分钟，加入20毫升饱和碳酸氢钠水溶液后，室温下继续搅拌10分钟。分出有机相并用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用途二异丙醚和丙酮搅拌剩余物，滤出晶体，干燥。
无色晶体，熔点 142-144℃。
实施例42-(4-甲氧羰基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑-二盐酸盐由2-巯基-6-甲氧羰基-噻吩-[3，4d]咪唑和4-甲氧基-2-吡啶甲基基氯化物盐酸盐，按类似实施例1的方法制备出题述化合物。
无色晶体，熔点 210-213℃。
实施例56-甲氧羰基-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑按实施例2的相似方法，由实施例4的化合物制备出题述化合物。
无色晶体，熔点156-160℃实施例62-(2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4d]咪唑-二盐酸化物按实施例1的类似方法，用异丙醇做溶剂，由2吡啶甲基氯化物-盐酸盐和2-巯基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制备出题述化合物。
无色晶体，熔点154-162℃实施例74-甲氧羰基-2-(2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-水合-盐酸盐由2-巯基-4-甲氧羰基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑和2-吡啶甲基氯化物-盐酸盐，按实施例6的类似方法，制备出题述化合物。
无色晶体，熔点204-208℃实施例82-(5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑钠盐将0.036克苛性钠溶于15毫升甲醇中，加入0.24克2-(5-甲基-2-皮考基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑后，溶液室温搅拌30分钟。减压蒸除溶剂，产物从乙酸乙酯中重结晶，过滤之。
无色晶体，熔点320℃实施例92-(5-甲基-2-吡啶甲基磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑于20毫升二氯甲烷、20毫升饱和碳酸钠水溶液和1克2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑组成的两相混合物中滴加1.34克3-氯过苯甲酸和25毫升二氯甲烷组成的溶液。于0至5℃的条件下搅拌30分钟，分离出有机相，用氯化钙干燥，蒸除溶剂。残余物用乙酸乙酯/甲醇＝8∶1为流动相，硅胶色谱柱纯化。乙酸乙酯中重结晶。
无色晶体，熔点163℃实施例102-(4-甲氧基-2-吡啶甲基-亚磺酰基)-1H-苯并噻吩并[3，4-d]咪唑a)室温、压力为1巴、阮内镍(Raney Ni)存在下，将3.2克3-氨基-2-硝基苯并[b]噻吩在100毫升甲醇中氢化。直至吸收理论量的氢，滤液减压蒸除溶剂。所得2，3-二氨基苯并[b]噻吩不经纯化溶于200毫升二氯甲烷中、加入3.56克硫代羰基咪唑，使之在室温下反应48小时，然后滤出2-巯基-1H-苯并噻吩并[2，3-d]咪唑。
晶体，熔点230℃以上。
b)于1克2-巯基-1H-苯并噻吩并[2，3-d]咪唑、50毫升异丙醇、10毫升水和0.4克NaOH所组成的混合物中加入0.97克4-甲氧基吡啶甲基氯化物-盐酸盐，在回流温度下搅拌两小时，蒸除溶剂。加入40毫升水，用醋酸乙酯萃取，蒸除溶剂，得一粘稠、无定形2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基基)-1H-苯并噻吩[2，3-d]咪唑。
c)室温下，于1克-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基基)-1H-苯并噻吩并[2，3-d]咪唑在75毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.6克间-氯代过苯甲酸，搅拌20分钟后，使其与饱和碳酸钠水溶液相混合，并分离出有机相。减压除去溶剂后，用少量醋酸乙酯和二异丙醚处理使其结晶。
无色固体，90℃以上分解。
实施例11N-氧化-3-氯-4-甲氧基-2-甲基吡啶在-10℃的条件下，在0.51克钠和20毫升甲醇组成的甲醇钠溶液中加入3.5克N-氧化-3，4-二氯-2-甲基吡啶在20毫升无水乙醇中的溶液。缓慢加热至室温，然后迴流加热1小时。减压蒸除溶剂。残留物与水相混合，用二氯甲烷萃取，除去溶剂。
从二异丙醚中得到无色晶体，熔点为94至97℃。
实施例123-氯-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶使5.8克N-氧化-3-氯-4-甲氧基-2-甲基吡啶溶于8毫升冰醋酸中，搅拌，并在90℃下加入14毫升醋酸酐。混合物于110℃-115℃加热两小时，冷却至80℃滴加25毫升甲醇。减压蒸除溶剂，随后将残余物分批少量地加入20毫升水和8克苛性钠。混合物加热回流2小时，冷却后，用二氯甲烷萃取，除去溶剂，用乙醚使残剩物结晶。
固体，熔点103-105℃
实施例133-氯-2-氯甲基-4-甲氧基吡啶-盐酸盐在温度为-10℃至-15℃下，于2.6克3-氯-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶和30毫升二氯甲烷组成的混合物中滴加3.5毫升亚磺酰氯于25毫升二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌2小时，除去溶剂，用乙醚使残剩物结晶。
无色晶体，熔点145-146℃实施例14a)3-乙酰氨基-4，5-二甲氧羰基-2-硝基噻吩通过3-乙酰氨基-4，5-二甲氧基羰噻吩与硝酸钾/硫酸或硝酸的硝化作用得到该化合物。
结晶体，熔点160-165℃b)3-氨基-4，5-二甲氧羰基-2-硝基噻吩用盐酸甲醇将上述例中的化合物水解。
结晶体，熔点104-107℃。
c)2-巯基-4，5-二甲氧羰基-噻吩并[2，3-d]咪唑。
室温和1巴的条件下，以阮内镍(Raney nickel)为催化剂氢化可从上述3-氨基-2-硝基噻吩衍生物得到2，3-二氨基-4，5-二甲氧羰基噻吩(0.02摩尔)。这样得到的二氨基化合物不经纯化，与溶于50毫升无水二甲基乙酰胺中的0.02摩尔硫代羰基二咪唑在室温下搅拌2小时，然后于50℃搅拌1小时。减压蒸去溶剂，冰冷却下，使残剩物在异丙醇中结晶。
晶体，熔点95-97℃。
实施例151-(乙氧羰基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑氮气下，将1.4克(5.0毫摩尔)2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑溶于15毫升二甲基甲酰胺中，分批加入270毫克(6毫摩尔)60% Na H在油中的悬浮液，混合物于30-40℃加温10分钟25℃下加入0.5毫升(5毫摩尔)氯甲酸乙酯(95%)，此时温度升高到约36℃。30分钟后减压过滤结晶产物。用乙醚冲洗两次。
熔点154-156℃(分解)实施例161-(乙氧羰基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑搅拌下，将750毫克(2.1毫摩尔)1-(乙氧羰基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑于30毫升二氯甲烷以及25毫升0.5N碳酸氢钠溶液中的溶液加入420毫克(2.1毫摩尔)、然后210毫克(1.05毫摩尔)3-氯代过苯甲酸于CH2Cl2中的溶液中。用MgSO4干燥有机相，真空浓缩，残剩物在醋酸乙酯中结晶。
熔点143℃(分解)实施例171-(乙烯基氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与实施例15相类似，由2.1克(8毫摩尔)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑和0.85克(0.72毫升，8毫摩尔)氯代甲酸乙烯酯制得1.5克粗产品，用SiO2经色谱分离(CH Cl/甲醇＝50∶1)。从二异丙醚中结晶，得到1.1克题述化合物。
熔点78-80℃实施例181-(乙烯基氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与实施例16相似，用间-氯代过苯甲酸将0.5克(1.5毫摩尔)1-(乙烯基氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑氧化，反应在二氯甲烷和水的KH2PO4/NaHPO4-缓冲溶液(pH＝7.5)组成的两相体系内进行的。
用SiO2′CH2Cl2/CH3OH(30∶1)色谱法分离。
熔点162℃实施例191-(苄氧羰基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与例15相似，将1.4克(5毫摩尔)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基))-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与0.8毫升(5毫摩尔)氯代甲酸苄酯(90-95%)反应。得到2.2克油状粗产品。用甲苯/醋酸乙酯(1∶5)，在硅胶上(35-70微米)使其色谱法分离。从乙醚中结晶出产品。
熔点102-104℃实施例201-(苄氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与实施例19相似，将2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑反应。真空蒸除DMF残剩物用CH2Cl2处理，溶液用水振摇提取，提取液用MgSO4干燥。浓缩后，从醋酸乙酯中结晶出题述化合物。
熔点103-104℃。
实施例211-(4-甲氧苄氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑氮气下，于1.3克(5毫摩尔)2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑在15毫升无水DMF中的溶液中加入275毫克(6毫摩尔)氢化钠。于40-50℃加温10分钟之后，室温下加入1.92克(7.5毫摩尔)4-甲氧苄基-苄基-碳酸酯(由4-甲氧基苄醇与氯甲酸苯酯制得)，混合物于30-40℃加温10分钟，室温下搅拌1小时。真空蒸除溶剂，将水加入残剩物中。油状树脂状沉淀物用CH2Cl2处理，溶液用MgSO4干燥。蒸除溶剂。残余物在乙醚中结晶，并在异丙醇中重结晶。
熔点120-121℃实施例221-(4-甲氧基苄氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑将850毫克(2毫摩尔)实施例21题述化合物溶于50毫升CH2Cl2中，加入50毫升Na2HPO4/KH2PO4缓冲水溶液[pH为7.5;7.4毫升KH2PO4溶液(45.35克/升)+42.5毫升Na2HPO4溶液(59.5克/升)]。在室温和剧烈搅拌下，滴加500毫克(2.5毫摩尔)间-氯代过苯甲酸在CH2Cl2中的溶液有机相用MgSO4干燥浓缩，残剩物在硅胶上用醋酸乙酯色谱法分离。从异丙醇中结晶出题述化合物。
熔点119-120。
实施例231-(叔丁氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑将2克(7.7毫摩尔)2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑溶于25毫升DMF中，加入1.2毫升三乙胺和1.85克(8.5毫摩尔)重碳酸二叔丁酯。2小时后，再加入3克上述重碳酸酯，在70℃下搅拌4小时。DMF实质上蒸除后，残剩物用CH2Cl2处理溶液，用水振摇，用MgSO4干燥并浓缩。残余物可从二异丙醚或石油醚中结晶。
熔点115-117℃实施例24
1-(叔丁氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑将1.1克(3毫摩尔)实施例23的题述化合物溶于50毫升CH2Cl2中，加入50毫升实施例22中所用的KH2PO4/Na2HPO4缓冲溶液。10℃下，分批滴加900毫克(4.5毫摩尔)间一氯代过苯甲酸于CH2Cl2中的溶液，直至前体[Edukt]完全耗尽。
分出有机相，水洗，干燥并浓缩。
残剩物用醋酸乙酯首先在硅胶上进行色谱法分离。各相反部分从乙醚/石油醚中结晶出，得到题述化合物。
熔点98℃(分解)实施例251-(叔丁氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑继续用甲醇/乙酸乙酯(1∶20)洗脱实施例24中的纯化用色谱柱，得到题述化合物。
熔点127℃(分解)实施例261-(叔丁氧羰基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑将1.1克(4.0毫摩尔)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑溶于15毫升无水DMF中，加入0.6毫升三乙胺和0.96克(约4.5毫摩尔)重碳酸二叔丁酯。搅拌两小时后，室温下再加入0.32克(1.5毫摩尔)重碳酸二叔丁酯。吸出沉淀出的产物，使溶液与水相混合，用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥有机相并真空浓缩。使油状残余物在乙醚中结晶熔点152℃(分解)。
实施例271-(对-硝基苯氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与实施例17相似，从2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩[3，4-d]咪唑和氯甲酸对-硝基苯酯制得题述化合物。经处理，并用甲苯/醋酸乙酯(1∶1)为洗脱液，硅胶柱色谱法分离后，可从醋酸乙酯中结晶出相应部分，得题述化合物。
熔点165-168℃实施例281-(羟甲基)-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑氮气下，0.7毫升37%甲醛水溶液于3毫升乙腈中的溶液滴入1.6克(5.8毫摩尔)2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑于50毫升乙腈中的溶液中，然后在70℃下搅拌15分钟。真空浓缩该溶液，用水及饱和NaCl水溶液洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发得到残余物，经二异丙醚处理后，得丰晶态粗产品，从乙酸乙酯中结晶析出。
熔点125℃-127℃实施例291-乙酰氧甲基-2-(4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑将1.3克(4.2毫摩尔)实施例28题述的化合物溶于25毫升无水吡啶中，并加入50毫克4-二甲氨基吡啶。在氮气及搅拌下，滴入6.3毫升醋酸酐，室温搅拌1小时。然后倾入冰水中，用二氯甲烷萃取，MgSO4干燥，真空浓缩有机相。乙醇重结晶将晶态固体。
熔点111-113℃。
实施例30
1-羟甲基-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与实施例28相似，从2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制备出标题化合物。
实施例311-乙酰氧甲基-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与实施例29相似，从实施例30题述化合物制备出本标题化合物。将制得的粗产品用色谱法在硅胶上纯化(醋酸乙酯/甲苯＝2∶1)，从二异丙醚中经研磨析出结晶。
无色晶体，熔点87-89℃。
实施例321-乙酰氧甲基-2-(5-甲基-2-吡啶甲基磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑将0.67克(2毫摩尔)实施例31题述化合物溶于30毫升无水CH2Cl2中，并在氮气下加入0.6毫升(2毫摩尔)四异丙醇钛。然后在0℃下，滴入0.6毫升(2毫摩尔)3克分子浓度叔丁基过氧化氢的甲苯溶液。30分钟后，混合物升至室温，搅拌20小时，加入水，过滤析出的白色固体，用MgSO4干燥有机相，真空除去溶剂，粗产物用甲苯/醋酸乙酯(1∶5)为洗脱液用硅胶，色谱法分离。从二异丙醚中得无色晶态题述化合物(Rf＝0.18)。
熔点104-106℃。
实施例331-羟基甲基-2-(4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与实施例28相似，自2-(4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制得题述化合物。
熔点132-134℃。
实施例341-乙酰氧甲基-2-(4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与实施例28相似，自实施例33题述化合物制得本标题化合物。用甲苯/醋酸乙酯(1∶1)为洗脱液，粗产品在硅胶上色谱法分离。
熔点169-170℃。
实施例351-(4-甲氧苄基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与实施例15相似，自2.6克(10毫摩尔)2-(5-甲基-2-吡啶甲基巯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制得相应的钠盐，并用1.7克(11毫摩尔)4-甲氧苄基氯将其烷基化。处理后，用CH2Cl2/甲醇(50∶1)为洗脱液产物用硅胶色谱法分离。从乙醚中重结晶析出相应各部分，得本标题化合物。
熔点114-116℃。
实施例361-(4-甲氧苄基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基磺酰基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑在CH2Cl2和Na2HPO4/KH2PO4缓冲溶液(如实施例22所述)中，用2当量间-氯过苯甲酸将实施例35题述化合物氧化。用色谱法纯化粗产品(硅胶，甲苯/醋酸乙酯1∶4)。从少量二异丙醚中结晶出题述化合物。
熔点148-150℃。
实施例37
1-乙酰基-2-(5-甲基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与实施例29相似，将-2-(5-甲基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与吡啶/醋酸酐/二甲氨基吡啶反应制得题述化合物。处理后，将粗产品溶于少量CH2Cl2中，并用甲苯/醋酸乙酯(1∶1)经硅胶色谱法分离。从相应的部分中结晶出题述化合物。
熔点139-141℃。
实施例381-(1-乙酰乙氧羰基)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与实施例15相似，从2.6克(10毫摩尔)-2-(5-甲基-2-吡啶甲基硫基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制得钠盐。在-10℃下，把溶于DMF中的2.7克(10毫摩尔)1-乙酰氧乙基-对-硝基苯基碳酸酯溶液滴入其中。反应混合物升至室温，两小时后，真空浓缩，残余物中加入水，用CH2Cl2萃取，并用MgSO4干燥并浓缩。
残余物用甲苯/醋酸乙酯(3∶1)在硅胶上色谱法分离。从相应的部分中结晶出题述化合物。
熔点111-113℃。
另得到了少量实施例36题述的化合物用类似方法制得下表2化合物。
表权利要求
1.制备含通式Ⅰ化合物或其在生理上可接受的盐的组合物的方法，
T代表-S-，-SO-或-SO2-；R1和R2相同或不同，且代表氢，卤素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧羰基，N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基；R3代表氢，烷酰基，(C1-C6)-烷基氨基甲酰基或其它生理上可接受的、最好是在酸介质以及/或者在生理条件下可除去的咪唑环氧原子(Nim)保护基团；R4和R5代表氢，R6、R7、R8和R9相同或不同，并代表氢相同或不同，并代表氢或(C1-C3)-烷基，卤素、(C1-C12)-烷基，(C1-C12)-烷氧基，-O-CH2-CfH(2f+l-g)Fg，-NR′R″，(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基，或(C7-C11)-芳烷氧基，R5和R6共同表示-[CH2]i-；R′和R″共同表示-[CH2]h-，其中一个CH2基团可被O、S、代替；f为1、2、3或4，g为1至(2f+1)，h为4、5或6，i为1、2或3，以及n为3或4；该方法包括使式Ⅰ化合物转化为适宜于给药的形式。
全文摘要
本发明涉及含式(I)化合物的药物组合物及其在抑制胃酸分泌方面的应用，式(I)中各基团定义详见说明书。
文档编号C07D495/04GK1049163SQ90107100
公开日1991年2月13日 申请日期1987年2月19日 优先权日1986年2月20日
发明者翰斯·约晨·兰格, 罗伯特·里波尔, 安德里斯·W·赫尔林格, 克劳斯·威德曼 申请人:赫彻斯特股份公司