专利名称：含有11β-羟酸链的新的19-去甲甾体化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及制式(Ⅰ)的化合物的方法，式(Ⅰ)为
式中A和B环具有下述结构a)要么A和B代表下式基团
式中R2和R′2′相同或不同，并代表氢原子或含有1至4个碳原子的烷基;
b)要么A和B代表下式基团
式中R3代表氢原子或含有1至4个碳原子的烷基，或者是酰基R17和R′17代表或者R17与R′17一道形成酮管能团，或者R17是羟基或酰氧基，和R′17是氢原子，最多含有8个碳原子的烷基，链烯基或炔基，并可以任意地被取代，X，Y和Z代表-X代表通过碳原子连接到甾体组合物上的亚甲基，亚芳基，CH2-O-基，或亚芳氧基，-Y代表单键，或者是含有1至18个碳原子的饱和或不饱和直链或支链脂肪链，该链可任意地插入一个或多个选自亚芳基或氧或硫基的基团，该硫基可以是亚砜或硫酮形式的氧化式，并且其末端可任意地是亚芳基，-Z代表单键或通过碳原子连接到Y基团上的CH2O-基团，可以理解当Y和Z是单键时，X不可能是亚甲基或CH2-O-基团，RA和RA′彼此相同或不同，它们代表氢原子，含有1至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被选自下列基团的一个或多个基团取代年述基团包括芳基，烷基或二烷氨基，羟基，卤素或酯化羧基，或者RA与RA′和与它们相连的氮原子一起形成饱和或不饱和的5元或6元杂环，该杂环可任意地含有一个或多个选自氧，氮和硫的杂原子，并可任意地被含有1至4个碳原子的烷基取代，可以理解取代基RA或RA′至少有一个不是氢原子。
本发明特别涉及制备与前述定义的式(Ⅰ)相应的式(Ⅰ′)化合物的方法，其中环A和B代表下式基团
当R3，R2和/或R′2代表烷基时，它可以是甲基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，特丁基并且最好是甲基。
当R3是酰基时，它可以是乙酰基，丙酰基，丁酰基或苯甲酰基。
当R17是酰氧基时，它最好是下列饱和或不饱和脂肪或环脂酸的衍生物，例如，烷酸，如乙酸，丙酸，丁酸或异丁酸，戊酸或十一烷酸，羟基烷酸，例如，羟基乙酸，环烷基羧酸或(环烷基)烷酸，如环丙酸，环戊酸，环己酸，环戊基或环乙基乙酸或丙酸，苯甲酸，水杨酸或苯基烷酸，如苯乙酸或苯丙酸，氨基酸，如二乙氨乙酸或天冬氨酸或甲酸。但最好是乙酸，丙酸或丁酸的衍生物。
当R′17代表烷基时，它可以是下列基团之一甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，正戊基，正乙基，2-甲基戊基，2，3-二甲丁基，正庚基，2-甲基己基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，3-乙基戊基，正-辛基，2，2-二甲基己基，3，3-二甲基己基，3-甲基-3-乙基戊基。
它最好是甲基，当R′17代表链烯基时，它可以是乙烯基，丙烯基，异丙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丁烯基或异丁烯基，它最好是乙烯基或丙烯基。
当R′17代表炔基时，它可以是乙炔基，丙炔基，炔丙基，丁炔基，或异丁炔基。它最好是乙炔基或丙炔基。
应用于烷基，链烯基或炔基的任意取代基最好是选自下列基团的一个或多个彼此相同或不同的基团-卤素，如氟，氯，溴或碘;
-烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，-烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，-氨基，烷氨基，如甲氨基，或乙氨基，二烷基氨基，如二甲氨基，二乙氨基，或甲基乙基氨基，每个二烷基氨基可任意地呈氧化形式，-氨基烷基，如氨基甲基或氨基乙基，-二烷基氨基烷基，如二甲氨基甲基或乙基，-二烷氨基烷氧基，如二甲氨基乙氧基，-任意的酰化羟基，如乙酰氧基或式-O-C-(CH)nCO2H基团，式中n最好是2至5，-酰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基，-游离或酯化羧基，如烷氧羰基，例如，甲氧羰基或乙氧羰基，-氰基，-三氟甲基，-芳基，如苯基，呋喃基，噻吩基或芳烷基，例如，苄基，这些基团本身可任意地被下列基团取代烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，特丁基，或者是如上所述的烷氧基，烷硫基，式二烷氨基。
当X代表亚芳基时，它最好是亚苯基。
当X代表亚芳氧基时，它最好是亚苯氧基。
当Y代表直链或支链饱和或不饱和脂肪链时，它可以是下列基团之一亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚异丙基，亚丁基，亚异丁基，或亚叔丁基，亚正戊基，亚正己基，2-甲基亚戊基，2，3-二甲基亚丁基，正亚庚基，2-甲基亚己基，2，2-二甲基亚戊基，3，3-二甲基亚戊基，3-乙基亚戊基，正亚辛基，2，2-二甲基亚己基，3，3-二甲基亚己基，3-甲基3-乙基亚戊基，亚壬基，2，4-二甲基亚庚基，正亚癸基，正亚十一烷基，正亚十二烷基，正亚十三烷基，正亚十四烷基，正亚十五烷基，正亚十六烷基，正亚十七烷基，或正亚十八烷基，最好是正亚壬基或正亚癸基。同样它可以是下列基团之一亚乙烯基，亚异丙烯基，亚烯丙基，2-甲基亚烯丙基或亚异丁烯基，并且，当该链中间或末端含有一个或多个亚芳基时，它最好是亚苯基，可以认为该末端涉及Y的两个末端中的任何一端。
当RA或RA′代表烷基时，它可以是下列基团之一甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或特丁基，正戊基，正己基，2-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，正庚基，2-甲基己基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，3-乙基戊基，正辛基，2，2-甲基己基，3，3-二甲基己基，3-甲基-3-乙基戊基。
上述基团可任意地被一个或多个下述芳基取代;如苯基，呋喃基，噻吩基，最好是苯基，也可以被一个或多个烷氨基或二烷氨取代，例如二甲氨基，或者被一个或多个酯化羧基取代，例如甲氧羰基或乙氧羰基，或者被一个或多个卤素取代，例如，氟，氯或溴。
特别值得推荐的基团是2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基或2-氯-2-甲基丙基。
当RA，RA′和与之相连接的氮原子一道形成5至6元杂环时，它可以是饱和杂环，最好是吡咯烷或哌啶，该杂环可任意地被下列烷基取代例如，甲基，乙基，丙基或异丙基，最好是甲基或乙基，或者是不饱和杂环，最好是由烷基(例如，甲基)任意取代的吡咯或吡啶，上述杂环可任意地含有其他杂原子，例如，最好是吗啉，哌嗪或嘧啶，这类杂环可任意地被烷基(最好是甲基，或乙基)取代。
按本发明方法得到的优选式(Ⅰ)化合物是下述化合物，式中A和B环代表式(D)基团
和式中A和B代表式(A′)基团
式中R″2或R′′′2代表氢原子或甲基，最好是氢原子。
就按本发明方法所得化合物而言，特别值得推荐的是式中Z是单链的式(Ⅰ)化合物，特别优选的是式中R17是羟基的式(Ⅰ)化合物。
就按本发明方法所得的化合物而言，特别值得推荐的式(Ⅰ)化合物是式中R′17是氢原子，乙炔基或丙炔基的化合物。
更具体地讲，本发明的目的之一是提供制备下列式(Ⅰ)化合物的方法，这些化合物是式中X代表亚甲基，Y是任意地插入氧原子的含有5至10个碳原子的饱和直链和式中X代表亚苯基，Y是任意地插入氧原子的含有3至10个碳原子的饱和直链，和式中X代表亚苯氧基，Y代表任意地插入氧或硫原子的含有3至10个碳原子的饱和直链的那些化合物。
就按本发明方法所得的优选化合物而言，值得推荐的是下述化合物，式中-或者RA和RA′彼此相同，代表甲基，-或者RA代表氢原子或甲基，和RA′代表丁基，-或者RA代表甲基和RA′代表异丙基，二甲氨基乙基，苄基或七氟代丁基，-或者RA和RA′一道形成任意N-取代的哌嗪，或吡咯烷基。
就按本发明方法所得的优选化合物而言，特别值得推荐的是实验部分给出制备方法的那些化合物，更具体的是下列化合物N-(2-二甲氨基乙基)-17β-羟基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯-十一烷酰胺，N-丁基-4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基-苯辛酰胺，3，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯-十一烷酰胺，N-丁基-3，17β-二羟基-N-甲基-19-去甲-11β-(17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔)十一烷酰胺，3，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-19去甲-17-α孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-十一烷酰胺，[[8-(3，17β二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-辛基]氧]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺，N-丁基-8-[4-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺。
N-丁基-8-[4，(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
2-[[7-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基]-6-庚基]氧]-N-丁基-N-甲基乙酰酰胺。
3，17β-二羟基-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基十一烷酰胺。
8-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基]-N-丁基-N-甲基辛酰胺。
本发明方法的特征在于使式(Ⅱ)化合物与氧化剂反应，得到式(Ⅲ)产物，式(Ⅲ)产物与促进羧酸官能团活化的试剂反应，然后与式(Ⅳ)化合物反应，由此得到相应于式(Ⅰ)化合物的式中Z是单键，环A和B代表式(A)基团的式(Ⅰa)产物，式(Ⅱ)为
式中X，Y，R17和R′17的定义如前，可以理解，R17不可以代表羟基，式(Ⅲ)为
式中，Y，R17和R′17的定义如前，式(Ⅳ)为
式中RA和RA′的定义如前，式(A)为
式中R2和R′2是氢原子，或者引
基团，由此得到相应于式(Ⅰ)化合物的式中Z是亚甲氧基并且环A和B的定义与式(Ⅰa)产物相同的式(Ⅰa)产物，根据需要产物(Ⅰa)和(Ⅰ′a)可经厉下述反应当R17和R′17一道形成酮官能团时，使其与还原剂反应，然后根据需要制成17位羟基化衍生物，将由此得到的化合物与酰化剂反应。
或者当R17代表酰氧基官能团时，使之与皂化剂反应，由此得到式中R17如上述定义的式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)产物，然后根据需要，使式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)中的任一产物经厉下述反应之一，当R2和R′2中至少有一个代表氢原子时，进行2-位酰化反应，或者，与环A芳化剂反应，然后与合适的皂化剂反应，由此得到相应于式(Ⅰa)的式(Ⅰb)产物，和相应于式(Ⅰ′a)的式(Ⅰ′b)产物，并且，在式中环A和B代表式(D)基团
按照需要，将式(Ⅰb)和(Ⅰ′b)产物3-位的羟基烷化或酰化，然后根据需要处理之，或者，当R17和R′17一道形成酮官能团时，使其与还原剂反应，或者与式(Ⅴ)金属复合物反应，式(Ⅴ)为
式中M代表金属原子，R′17与前述定义相同，可以理解，它不能是氢原子，或者，当R17是羟基时，将17-位羟基选择酰化，然后，根据需要，制取任一上述所得的式(Ⅰ)产物，或者，当RA或RA′是氢原子时，使其与适宜的烷化剂反应。
式(Ⅰ)化合物是具有下列结构特征在19-去甲甾体化合物
处于11β位的链含有取代的酰胺官能团因此，这些化合物选自上述定义的式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物，或者，处于11β位的链含有取代的氨甲酸酯官能团因此，这些化合物选自前述定义的式(Ⅰ′a)和(Ⅰ′b)化合物。
式(Ⅱ)化合物与羟基官能团致活剂(如光气)反应，然后在中性溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)中，在碱(如K2CO3或甲胺)存在下与式(Ⅳ)伯或仲胺反应，制得式(Ⅰ′a)化合物，或者，式(Ⅱ)化合物与式RA-N＝C＝O异氰酸酯反应，得到式中RA′是氢原子的式(Ⅰ′a)化合物。
在碱存在下，在无水溶剂中，由活化的式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)胺反应，得到式(Ⅰa)化合物。所述碱包括叔胺(如N-甲基吗啉);所述无水溶剂是氯化物溶剂，例如二氯甲烷，所述活化式(Ⅲ)化合物是式(Ⅲ)化合物与诸如氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应而成的混合酐。
在中性溶剂(如丙酮)中，采用氧化剂(如CrO-3硫酸混合物)制得了式(Ⅲ)产物。
在本发明的优选实施例中式(Ⅱ)化合物含有以醇官能团为末端的11β位链选自下表
如下文实施例所示，式(Ⅲ)化合物含有以羧酸官能团为末端的11β链，该链相应于如上所述的某一以醇官能团为末端的11β链的氧化产物，式(Ⅳ)化合物选片下列胺丁胺，甲丁胺，甲基苄胺，吡咯烷或N-甲基哌嗪，它们是已知产物。
当(Ⅰa)或(Ⅰ′a)含有17-酮时，在中性试剂(如甲醇)中，使该化合物与诸如硼氢钠之类的还原剂作用，或者在四氢呋喃中与三特丁氧基氢化铝作用，可制得相应的17β羟基化甾体化合物。
当(Ⅰa)或(Ⅰ′a)在17位含有羟基官能团时，任意地在4-二甲氨基吡啶存在下，在吡啶中，使其与酰化剂(如乙酸酐)反应，可以制得相应的17β酰氧化甾体化合物。
当(Ⅰa)或(Ⅰ′a)含有17-位酰氧基官能团时，通过与皂化剂(如在醇介质中的氢氧化钾)作用，可以制得相应的17β-酰氧化甾体化合物。
当(Ⅰa)或(Ⅰ′a)在2-位或(和)2′-位含有一个或两个氢原子时，通过与烷化剂，最好是与甲基化试剂(如碘甲烷)反应，可以制得相应的2-位单或二烷基化的甾体化合物。
含有11β链，而该链又分别含有取代酰胺官能团或取代氨甲酸酯官能团的属-于雌二醇甾体衍生物的式((Ⅰb)和(Ⅰ′b)化合物是通过下述方法制备的;即，分别以式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)化合物为原料，在不超过环境温度的条件下，与芳香化试剂(如在甲醇中，与载于镁上的氢氧化钯反应，或者与乙酰溴-乙酐混合物反应)反应，继之进行皂化反应(例如采用甲醇/KOH，或碳酸氢钠或甲醇最后加入盐酸。
当(Ⅰa)或(Ⅰ′a)在3-位具有羟基化基团时，通过与烷化剂作用得到相应的烷基化甾体化合物，或者与标准的酰化剂反应，得到相应的酰化甾体化合物。所述烷化剂包括硫酸二甲酯;所述酰化剂包括酰卤，例如乙酰氯。
当(Ⅰb)或(Ⅰ′b)含有17-酮官能团时，-按照前述Ⅰa或Ⅰ′a的反应条件，例如，在中性溶剂(如甲醇)中与还原剂(如硼氢化钠)反应，制得相应的17β羟基化甾体化合物，-按照专利申请书EP57115所述方法，通过采用复合物(如锂复合物)制得了相应的式中R′17代表烷基，链烯基或炔基的式Ⅰb或Ⅰ′b化合物。
当(Ⅰb)或(Ⅰ′b)含有17-位羟基官能团时，通过选择性酰化剂(如吡啶-乙酐)，可以制得相应的17β-酰化甾体化合物。
当RA或R′A是氢原子时，通过在溶剂(如四氢呋喃)中与卤代烷(如碘甲烷或碘乙烷，溴甲烷或溴乙烷)作用，可以制得相应的烷基化产物。
众所周知，如果R′17含有由活性官能团取代的烷基，链烯基或炔基，可采用常规方法预先将它们保护。
同样，本发明方法的特征在于就制备相应于式(Ⅰ)产物的化合物(Ⅰ′)而言，式中X代表亚芳基，Y代表通过双键或三键任意地连接在亚芳基上，并至少含有3个碳原子或通过氧原子连接在亚芳基上的脂链，如果式(Ⅹ)中的W代表-C三CH基团的话，在强碱存在下，使式(Ⅹ)化合物与式(Ⅹ1)卤化剂作用，并根据需要与去保护剂作用，得到式(Ⅰ′A)产物，将该产物的三键部分或全部还原，得到式(Ⅰ′B)产物，式(Ⅹ)为
式中W代表OH或-C三CH基团，环A′和B′，Ra17和Ra′17与前述环A和B，R17和R′17的定义相同，或中，任意地保护3-位和17-位的反应活性官能团，式(Ⅺ)为
式中Hal是卤原子，Z，RA，和RA′的定义同前，Y′代表少两个碳原子的前述脂肪链，式(Ⅰ′A)为
式(Ⅰ′B)为
或者，如果式(Ⅹ)中W代表-OH的话，使式(Ⅹ)化合物在碱性试剂存在下与式(Ⅻ)卤化衍生物反应，然后根据需要与去保护剂反应，得到式(Ⅰ″A)产物，式(Ⅻ)为
式中Hal，Y，Z，RA及RA′的定义如前所述，式(Ⅰ″A)为
如果式(Ⅰ″A)产物中的Y代表不饱和脂肪链的话，使该产物部分或全部还原，并且，式(Ⅰ′A)，(Ⅰ′B)，(Ⅰ″B)产物可经厉前文对(Ⅰa)，(Ⅰ′a)，(Ⅰb)，(Ⅰ′b)所述的反应。
按照前文本发明所述的优选方法-3-位和17-位的羟基官能团的保护基选自常规基团，例如，四氢吡喃基和叔丁基，-Hal所代表的卤原子是溴，氯或碘原子，-所使用的强碱是丁基锂或氢化钠，-所采用的碱性试剂是碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠，-采用常规的水解试剂(例如，盐酸)除去保护基，-三键的还原有两种方法;一是部分还原，即在载于活性炭，BaSO4上的钯存在下，并任意地加入碱(如吡啶或喹啉)，采用氢进行还原，或者，如果进行全部还原的话，只采用氢氧化钯即可，-在最初采用的式(Ⅹ)化合物中，基团W是处于对位。
按照前述方法的变异，采用下述方法可以制得式中Z是单键，Y是代表线型脂肪链，该链的末端是位于酰胺官能团之前的亚乙烯基，即，将相应于式(Ⅱ)产物的式(Ⅱ′)产物(式中Y″代表少两个碳原子的前述Y脂肪链)氧化，由此得到相应的醛，将该醛制成式(E)磷烷，式(Ⅱ′)为
式(E)为
-将式中3-位和17-位活性官能团保护后，并且Y代表直链脂肪链的式(Ⅰ)产物烷化，可以制得式中Y代表支链脂肪链的式(Ⅰ)产物。在二异丙基氨基锂存在下，采用卤代烷(如碘甲烷)即可进行烷化。
-式(Ⅲ)产物的制备方法为将相应的11-位含有-X-Y-CN链的产物进行碱性水解，将由此得到的前述定义的式(Ⅱ′)产物保护羟基，然后先用碱金属卤化物(如碘化钠)进行卤化，再使之与碱金属氰化物(如氰化钾)反应。
下文的实验部分给出了这些制备的实施例。
根据本发明方法所得到的式Ⅰ化合物呈现出有意义的药理性质。前文已提到了有关产物对激素受体的作用，根据下文给出的实验结果表明式Ⅰa和Ⅰ′a化合物具有下列活性糖皮质或抗糖皮质，类孕酮或抗类孕酮，雄激素或抗雄激素，抗盐皮质激素、雌激素或抗雌激素。
式Ⅰb和Ⅰ′b化合物特别具有显著的抗雌激素活性和抗增生的特性。
这些性质使得式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物可以用来对抗糖皮质素的付作用;同样也可用于治疗由于糖皮质素过量分泌而引起的疾病，尤其可将它们用于治疗全身性老化，特别是用于治疗高血压，粥样硬化，骨硬化病，糖尿病，肥胖症，以及免疫抑制症和失眠。
同样，这些产物可用于治疗某些与激素有关的肿病。
具有抗孕激素性质的式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物可用于制备内服避孕药或用作引产药。
因此，可将这些产物用于引导妇女有月经周期，就此而言，可将它们更加广泛地用于温血雌性动物。
因此，在黄体酮起主要作用的周期内服用上述产物，也就是说，主要在该周期的黄体相，在着床期(或胚胎植入期)，并在怀孕期内服用上述产物。本发明所述的一种节育方法是，在该周期末的1至5天期间，给妇女服用至少一种式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)产物，最好是通过口服途径或从阴道内施于该产物，但同样可通过胃肠道外使用之。也可以通过鼻腔使用上述产物。
可将具有抗孕激素性质的式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物用于对抗肾上腺素不规则，此外，还可将它们用于治疗赖激素肿瘤。
鉴于它们对垂体分泌作用的影响，可将它们用于绝经。
在家畜(尤其是牛和羊)动性期的同步作用中也可使用这些产物。
同样，还可将这些产物用于控制爱畜(如狗和猫)的生育能力。
同样，式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物可以具有孕激素性质，因此，可将它们用于治疗闭经，痛经，和黄体不足。
可将具有抗雄激素作的式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物用于治疗肥胖，前列腺癌，雄激素亢进，贫血，多毛症和痤疮。同样可将它们用于避孕。
具有雌激素作用的式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物可用于治疗与雌酮过少有关的疾病，例如，闭经，痛经，习惯性流产，经前疾病，同样可治疗绝经和骨质疏松。
式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物的抗雌激素及抗增生作用使得它们可用于治疗乳腺癌及其转移癌，治疗良性乳房瘤。
这些性质使式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物当作药用。
就本发明的药物而言，可以引用实验部分所介绍的化合物，特别是下列实施例的产物8，16，19，21，35，37，43，46，55，71，和75。
通常根据所治疗的疾病，给药途径改变剂量，就成人口服而言，每天为1mg至100mg。
式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可作用活性成份用于制备药用组合物。可以通过消化道，非胃肠道或局部(如经皮)施以这些组合物。其中可供药用的剂型包括简单片剂或糖包衣片剂，胶囊剂，颗粒剂，栓剂，阴道栓，注射剂，膏剂，霜剂，凝胶，微颗体，植入体，膏药，这些制剂可按常规方法制得。
可以将上述活性成份掺入这些药用组合物经常采用的赋形剂中，例如滑石粉，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可脂，含水或无水载体，动物或植物的油脂，石蜡衍生物，丙二醇，各种润湿剂，分散剂或乳化剂和防腐剂。
式(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物是新产物。
式(Ⅱ)化合物可按下文所列举的方法制得。一般按下述途径可以制得式(Ⅱ)化合物。
在铜盐存在下，由式(Ⅳ)卤代醇的镁衍生物与式(Ⅶ)化合物反应，式(Ⅵ)为
式中X和Y的定义如前，hal是卤原子，最好是氯或溴原子，R或者是氢原子或者是醇官能团保护基，所述官能团例如
式(Ⅶ)为
式中K是3-位酮官能团保护基，例如，环缩酮，由此得到式(Ⅷ)产物式(Ⅷ)为
根据需要，使该产物经厉下述之一反应-使之与式H-R′17产物的锂衍生物(式中R′17的定义如前，可以理解它不是氢原子)反应，-或者使之与还原剂反应，然后任意地进行酰化，并使产物脱氢，水解，使之释放出3-酮-△-4官能团和醇官能团，由此得到式(Ⅱ)化合物。
用于该方法操作步骤所必须的式(Ⅶ)产物是已知产物。例如，在EP0057115中介绍了它们的制备方法。
在欧洲专利申请书EP0245170中特别介绍了用于该方法操作中所必须的式(Ⅹ)产物。下文实施例介绍了制备该产物的具体实施例。
下文实施例部分还介绍了制备产物(Ⅺ)和(Ⅻ)的实施例。
在按本发明方法所得到的上述优选式(Ⅱ)新产物中，下文给出了这些化合物的制备方法，更具体地说是下列化合物17β-乙酰氧基-11β-[(8-羟基-辛基)苯基]-雌甾-4，9-二烯-3-酮，11β-(12-羟基-十二烷基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮11β-(8-羟基辛基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮在按本发明方法所得的上述优选式(Ⅲ)新产物中，下文给出了这些化合物的制备方法，更具体地说是下列化合物17β-乙酰氧基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯-十一烷酸3，17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯-十一烷酸17β-羟基-3-氧-17-(1-丙炔基)-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酸此外，下列实施例解释本发明，而不对本发明构成限制，在本发明的范围内可以得到下列产物
制备1，17β-乙酰氧基-11β-[4-(2-羟甲基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮步骤A5-羟基-11-[4-[2-[[1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧代]甲基]苯基]雌甾-9-烯-3，17-二酮的(5α，11β)-3-(1，2-联亚甲基)环乙缩酮镁试剂的制备将19.9g由制备9得到的溴化衍生物溶解在60cm3四氢呋喃中，然后将该溶液逐滴加到含1.4g镁屑的20cm3四氢呋喃混悬液中。将该反应物在50℃搅拌1小时。滴定度＝0.85摩尔/升。
缩合将按EP0057115(实施例7)制得的5α，10α-氧桥-雌甾-9，11-烯-3-17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮(4.5g)溶于45cm3四氢呋喃中，加入0.4g氯化亚铜，并将其在环境温度下搅拌10分钟。用20分钟，以不超27℃为前提，加入50cm3按前述方法制得的镁试剂。经搅拌1.5小时后，将其倒入冰冷却的氯化铵溶液中。
将水相用乙酸乙酯提取1次，用二氯甲烷提取3次，得到15.423g产物，后者经硅胶层折(洗脱剂环己烷-乙酸乙酯(7∶3)，得到6.29g所期产物。
IR(CHCl3)OH(5位) 3508cm-1C＝O 1733cm-1芳香吸收 1510cm-1O-Si等值步骤B，5，17-二羟基-11-[4-[2[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧代)甲基]苯基]雌甾-9-烯-3-酮的(5α，11β，17β)-3-(1，2-联二亚甲基环乙缩酮)将6.15g步骤A产物溶于100cm3甲醇中，用15分钟，加入6g硼氢化钠，将其搅拌2小时，然后倒入500cm3水中，并用二氯甲烷提取之，将提取液蒸发至干，得到6.17g产物，直接用于下一步反应。
IR(CHCl3)OH(17位) 3611cm-1OH(5位) 3508cm-1芳香吸收 1509cm-1O-Si等值步骤C，(11β，17β)17-乙酰氧基11-[4-[2-甲基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮a)乙酰化将6.1g步骤B产物溶于52cm3吡啶和1.15g二甲氨基吡啶中，然后加入5.2cm3乙酸酐。将该反应物搅拌20分钟，然后倒入200cm3冰冷却的碳酸氢钠溶液中，搅拌10分钟后用二氯甲烷提取，蒸发溶剂至干，得到6.828g无定形产物。
b)水解将上述产物移入40cm32N盐酸和50cm3乙醇中，将该反应物在环境温度下搅拌1小时，然后减压浓缩至一半体积，用100cm3水将其稀释，并用二氯甲烷提取之，减压下蒸发至干，残留物经硅胶层析(洗脱剂环己烷-乙酸-乙酯(1-1)，得到3.39g所期产物。
IRCHCl3(onNicolet)OH 3618cm-1C＝O 1728cm-1oAc二烯酮16561602芳香吸收 1509cm-1制备2，3，17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯戊酸步骤A，5β-羟基11β-(5-羟基戊基)雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基环乙缩酮)制备1-氯-5-戊醇的镁试剂将24.6cm3的1-氯-5-戊醇溶解在246cm3四氢呋喃中，在-20℃，用20分钟，加入300cm3浓度为0.67M/升的2-氯丙烷镁试剂的四氢呋喃溶液，在-20℃搅拌20分钟，然后先加入7.3g镁屑，再加入0.5cm3二溴甲烷，将该反应物加热回流1小时，加入0.5cm3二溴甲烷，再连续回流2小时，然后在环境温度下放置，由此得到滴定度为0.18M/升所期镁试剂的溶液。
缩合将570cm3按前述方法制得的镁试剂在-5℃，逐滴加到由12g按EP0057115(实施例7)法制得的5，10α环氧化合物和600mg氯化亚铜的150cm3四氢呋喃液组成的混合物中，将该反应物再搅拌30分钟，然后将其倒入250cm3氯化铵饱和溶液和250g冰组成的混合物中，用氯仿提取之，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压下蒸发至干。残留物经硅胶层析(洗脱剂二氯甲烷/丙酮(85∶15)]，得到13.5g所期产物。
IR(CHCL3)17酮 1733cm-1OH 3623cm-15位H 3567cm-1C＝C 1625cm-1步骤B11β-(5-羟基戊基)雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮将5g步骤A产物，110cm3乙醇，28cm32N盐酸一道搅拌1小时30分钟，用浓氨水将PH调至在9左面，依次用水饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸发至干，残面物(4.8g)经硅胶层析(洗脱剂二氯甲烷/丙酮(85∶15)]，得到3.97g所期产物。
IR(CHCl3)OH(伯) 3264cm-117位酮 1736cm-1二烯酮 1656cm-1-1602cm-1步骤C3，17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯戊酸在冷却至-4℃以下，将2.9g步骤B产物溶于140cm3丙酮中，在0°/-4℃，用25分钟，加入7cm3Heilbron-Jores试剂，再将其在0℃搅拌5分钟，然后加入2.5cm3甲醇破坏掉过量的试剂，加入碳酸钡(22g)的220cm3水溶液中。将该反应物在环境温度下搅拌1小时，滤掉无机盐，然后用200cm3丙酮洗涤5次，蒸掉丙酮，用200cm3二氯甲烷将水相提取4次，用水洗涤，用氯化钠饱和溶液洗涤，减压下蒸发至干，得到3.4g直接用于下一步反应的产物。
IR(CHcl3)17酮 1736cm-1C＝O 1709cm-1共轭酮 1657cm-1C＝C 1602cm-1制备3，3，17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯庚酸步骤A5α-羟基-11β-(7-羟基庚基)雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基，环乙缩酮以按EP0057115实施例7所述方法制得的13.9g5(10)α环氧化物为原料，采用14.4g1-氯7-庚醇(按制备10制得)，按制备2中步骤B所述方法操作，即可。
由此得到26.9g粗产物，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮/三乙胺(85/15/0.4)]，得到9g所期产物，将后者再层析[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷/三乙胺(60-40-0.4)]，得到8.17g所期产物。
IR(CHcl3)17酮 1733cm-1伯醇 3622cm-1叔醇OH 3508cm-1步骤B11β-(7-羟基庚基)雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮以前述步骤产物(2.5g)为原料，按制备2中步骤B方法操作，经硅胶层析[脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.935g所期产物。
IRCH2OH 3626cm-1
17酮 1734cm-1二烯酮 1654-1602cm-1步骤C3，17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯庚酸以3.2g步骤B产物为原料，按制备2步骤C所述方法操作，得到3.04g所期产物，后者可直接用于下一步骤。
制备417β-乙酰氧基-11β-[4-(8-羟基辛基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮。
步骤A5-羟基11-[4-[8-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧辛基]苯基]雌-9-烯-3，17-二酮的(5a，11β)-3-(1，2-联二亚甲基环乙缩酮)。
按照制备1步骤A所述方法操作，以3.171g按EP0057115(实施例7)所述方法制得的环氧化物为原料，采用9.9g二甲基叔丁基甲硅烷基辛酰氧基溴苯(制备11)与之反应，经硅胶层[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]后，得到4.127g所期产物。
IR(CHCl3)OH型5-OH 3510cm-1芳香吸收 1510cm-1O-Si Me 836cm-117酮 1733cm-1步骤B5，17-二羟基-11-[4-[8[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]辛基]苯基]雌甾-9-烯-3-酮的(5α，11β，17β)-3-(1，2-联二亚甲基环乙缩酮)。
按制备1步骤B所述方法操作，以前述步骤A所得产物(2.62g)为原料，制得了可直接用于下一段反应的2.6g产物。
IR(CHCl3)，层析产物ZC＝O17-on 3612cm-15-OH 3508cm-1芳香吸收 1509cm-1-1472cm-1O-si步骤C.17-乙酰氧基-5-羟基-11[4-[8-;;(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]辛基]苯基]雌甾-9-烯-3-酮的(5α，11β，17β)-3-(1，2-联二亚甲基环乙缩酮。
按制备1步骤C中a)法操作，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]后得到2.58g所期产物。
IR(CHCl3)C＝O 1728cm-15-OH 3608cm-1芳香吸收 1508cm-1O-si 1508cm-1步骤D(11β，17β)17乙酰氧基-11-[4-(8-羟基辛基)苯基]雌甾-4，9-二烯-3-酮。
按制备1步骤C中b)操作，经硅胶层析后[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]得到1.2g所期产物。
IR(CHCl3)无O-si
OH 3622cm-1C＝O 1728cm-1二烯酮 1656cm-11602cm-1芳香吸收 1509cm-1制备517β-乙酰氧基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酸。
步骤A11β-[11-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]十一烷基]-5α-羟基雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基环乙缩酮)采用17.5g由EP0057115(实施例7)制得的环氧化物为原料，采用500cm3浓度为0.32M的11-(二甲基叔丁基甲硅烷氧基)十一烷基溴化镁的四氢呋喃混悬液(按ICI Patent 85-100658制得)与之反应，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(95-5然后5-5)]后，得到15.3g所期产物。
IR(CHCl3)5 羟基 3510cm-117酮 1733cm-1步骤B5α，17β-二羟基-11β-[11-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]十一烷基]雌甾-9-烯-3-酮的(1，2-联二亚甲基环乙缩酮)。
以152g步骤A产物作原料，按制备1步骤B操作，得到14.683g所期产物，该产物可直接用于下一步骤。
IR(CHCl3)
5-羟基 3510cm-117酮 1733cm-1步骤B5α，17β-二羟基11β-[11-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]十一烷基]雌甾-9-烯-3-酮的(1，2-联二亚甲基环乙缩酮。
以15.2g步骤A产物为原料，按制备1步骤B操作，得到14.863g所期产物，该产物可直接用于下一步骤。
IR(CHCl3)17-OH 3613cm-15-OH 3508cm-1O-si脂肪性吸收(强)步骤C，17β-2乙酰氧基-11β-[11[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]十一烷基]-5α-羟基-雌甾-9-烯-3-酮的(1，2联亚甲基环乙缩酮。
将13.335g步骤B产物，53cm3吡啶，26cm3乙酸酐一道在环境温度下搅拌4小时30分钟，冷却后，用45分钟时间，加入NaHCO3进行中和，用乙酸乙酯提取，用水洗涤，干燥，减压蒸发至干，得到15g可直接用于下一步反应的产物。
IR(CHCl3)5-OH 3515cm-1c＝o 1728cm-1步骤D17β-乙酰氧基-11β-(11-羟基十一烷基)雌甾-4，9-二烯-3-酮。
将15g步骤C产物，300cm3甲醇及75cm32N盐酸一道搅拌2小时45分钟，然后加入20cm3浓氨水，减压下蒸掉甲醇，用乙酸乙酯提取，用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥，减压蒸至干。
将所得12.75g产物进行硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，回收到8.37g所期产物。
IR(CHCl3)游离和结合OH 3613cm-1C＝O 1729cm-1二烯酮 1654cm-11601cm-1步骤E17β-乙酰氧基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酸。
以8.37g前述步骤D产物为原料，按制备1步骤C操作，经硅胶层析后[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到6.67g所期产物。
IR(CHCl3)在羟基区域有酸存在C＝O 1728cm-11712cm-1二烯酮 1654cm-11600cm-1脂肪吸收很强制备63.17-二氧-11β-雌甾-4，9-2烯十一烷酸步骤A11β-(11-羟基十一烷基)-雌甾-4，9-二烯-3，.17-二酮。
将1g制备5步骤A产物，20cm3甲醇和5cm32N盐酸一道在环境温度下搅拌1小时15分钟。用浓氨水将反应液调至PH9左右，然后减压蒸发至干。将残余物移入乙酸乙酯中，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压浓缩至干。干燥的提取物经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到670mg所期产物。
IR(CHCl3)在OH区域有酸存在。
OH 3623cm-117酮 1736cm-1二烯酮 1656cm-11602cm-1步骤B3.17-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酸以本节前述步骤A产物为原料，按制备2步骤C所述方法操作，得到12.4g可直接用于下一步反应的产物。
IR(CHCl3)无醇C＝O 1736cm-11709cm-1二烯酮 1656cm-11601cm-1在羟基区有酸制备717β-羟基-3-氧-17-(1-丙炔基)-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酸。
步骤A5α-环氧-雌甾-9，11-烯-3，7-二酮的3，3-二甲基缩酮将5kg雌甾-4，9-二烯-17酮的3，3-二甲基缩酮(法国专利No1514086)溶解在25升二氯甲烷和25cm3吡啶中，加入430g六氯丙酮和1.3升体积浓度为200的过氧化氢。将该反应物在16～18℃搅拌24小时，然后将该溶液倒入由1.4kg硫化硫酸钠和50升去离子水组成的混合物中，用二氯甲烷提取之，减压下蒸发至干，得到7.29kg可直接用于下一步反应的所期产物。
步骤B11β-(11-二甲基叔丁基甲硅烷氧基十二烷基)-5β-羟基-9-烯-3，17-二酮的3，3-二甲基缩酮。
在冷至0℃，将600cm3溴代十二烷氧基二甲基叔丁基硅烷的镁衍生物(ICI Patent No 85-100658)置于50cm3的四氢呋喃中，加入1.58g氯化亚铜，将该反应物搅拌10分钟，然后将其冷去至-30℃，用15分钟，加入溶于87cm3四氢呋喃中的18.17g步骤A产物溶液。将该反应物在环境温度下搅拌3小时30分钟，然后在0℃下将它倒入氯化铵溶液中，搅拌10分钟，然后先用乙酸乙酯，再用二氯甲烷提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，减压下蒸干，残留物(123g)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)含1%三乙胺，得到5.19g可直接用于下一步骤的所期产物。
步骤C17β-羟基-11β-(11-羟基十二烷基)-17β-(1-丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮。
将83cm3丁基锂的己烷溶液(1.6mol/升)冷却至-70℃，缓慢地加入84cm3四氢呋喃，然后在将温度保持在-50℃以下的同时，通入丙炔气泡，10分钟后，温度降至-70℃，停止通气，在-70℃搅拌30分钟，加入溶于80cm3四氢呋喃中的4.18g步骤B产物。使该反应液恢复到环境温度，将其在该条件下搅拌1小时，然后将整个反应液倒入0℃的氯化铵溶液中。先用乙酸乙酯再用二氯甲烷提取该反应液，洗涤，干燥，减压蒸干。将所得干燥提取物(6g)再次溶于50cm3乙醇和10cm32N盐酸中，在环境温度下搅拌1小时。用100cm3水稀释之，然后用氯仿提取，蒸干，将所得残留物(4.9g)进行硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到2.25g所期产物。
元素分析 C32H48O3C%H%计算值79.9510.06实验值79.910.1步骤D(11β，17β)-17-乙酰氧基-11(11-羟基十二烷基)-17-(1-丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮。
a)二乙酰化将5.7g实施例9步骤C产物溶于48cm3吡啶中，加入1g 4-二甲氨基吡啶和17.6cm3乙酐，并将该混合物于20℃搅拌18小时。
加入200cm3冰，然后用饱和NaHCO3溶液中和之，搅拌30分钟，用二氯甲烷提取之，减压蒸干。将所得残留物(8g)进行硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到2.83g产物。
b)单皂化将2.8g二酰化产物溶解在含0.7g KAco3的28cm3甲醇中，并将其在70℃加热1小时30分钟，加入100cm3冰-水，然后用二氯甲烷提取，蒸掉溶剂，残留物(2.6g)经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，分离，得到1.18g可直接用于下一步反应的所期产物。
步骤E(11β，17β)-17-乙酰氧基-3-氧-17-(1-丙炔基)-11-雌甾-4，9-二烯十一烷酸。
将460mg步骤A产物溶于24cm3丙酮中，在0℃，用1小时，加入0.8cm3氧化液(57cm3浓硫酸，67g氧化铬，加足量水至250cm3)。
在0℃，向反应液中加入8滴甲醇，28cm3水，8g碳酸钡，在0℃将该反应液搅拌1小时，滤除不溶物，用二氯甲烷提取，减压蒸干。将所得残留物(334mg)进行硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，分离，得到198mg所期产物。
步骤F(11β，17β)-17羟基-3-氧-17-(1-丙炔基)-11-雌甾-4，9-二烯十一烷酸。
将722mg步骤B产物溶解在8cm3浓度为1M的甲醇性氢氧化钾溶液中，并于环境温度下搅拌1小时，加入10g冰，然后加入10cm2普通盐酸，用二氯甲烷提取，然后减压蒸至干。得到593mg可直接用于下一步反应的所期产物。
制备811β-(12-羟基十二烷基)雌甾-4，9-二烯-3.17-二酮。
步骤A5-羟基-11-[12-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]十二烷基]雌甾-9-烯-3.17-二酮的(5α，11β)-3-(1，2-联二亚甲基环乙缩酮以按欧洲专利0057115(实施例7)所得环氧化物(2，97g)作为原料，采用12g十二烷氧基二甲基叔丁基硅烷溴化镁(制备13)，按制备1步骤A操作，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]后，得到5.24g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3510cm-1C＝B 1733cm-1O-si+ 836cm-1步骤B11β-(12-羟基-十二烷基-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮。
以5.2g步骤A产物为原料，按制备6步骤A操作，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]后，得到2.78g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3625cm-1C＝O 1736cm-1(17乙酸酯)二烯酮 1656cm-11602cm-1制备9苯乙氧基二甲基叔丁基硅烷溴化物。
将15g4-溴苯乙醇溶于60cm3四氢呋喃中，在0°/5℃，加入10.6g咪唑，用30分钟，在0°±2℃，加入溶于20cm3四氢呋喃中的14.3g二甲基叔丁基氯代硅烷，用40cm3四氢呋喃稀释该混合物，然后在环境温度下搅拌2小时，滤除不溶物，减压蒸干，残留物(32.88g)经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(95∶5)]，得到24g所期产物。
IR(CHCl3)无OH有O-si+制备107-氯庚醇(用于实施例5步骤A)
将44g庚二醇，400cm3浓盐酸，150cm3甲苯及50cm3水一道搅拌回流2小时，回收甲苯层，在水层中加入200cm3甲苯，再在85-90℃加热5小时，重复上述操作，再次加入200cm2甲苯和100cm3浓盐酸，再加热5小时，然后冷却，分离有机层，并将其与前两份有机层合并，用水洗涤，干燥，减压蒸发至干，然后在70℃/0.5mmHg下蒸馏，得到37g所期产物。
元素分析C7H15ClO＝150.65C%H%CI%计算值55.8110.0323.53实验值55.810.223.8IR伯OH 3615cm-1制备11二甲基叔丁基硅烷基辛氧基溴苯步骤A氯代辛氧基二甲基叔丁基硅烷将56.07g氯代二甲基叔丁基硅烷溶于114cm3四氢呋喃中，并将该溶液在15-18℃下加由40.93g1-氯己醇，42.9g咪唑和102cm3四氢呋喃组成的混合物中。将该反应物在环境温度下搅拌15小时，离心分离沉淀，并将其在硅胶上层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙脂(95∶5)]，得到74.28g所期产物。
步骤B二甲基叔丁基硅烷基辛氧基溴苯a)氯代己氧基二甲基叔丁基硅烷基镁将74.82g步骤A产物溶于300cm3四氢呋喃中，并将该溶液加到0.871g镁和271cm3四氢呋喃的混悬液中，将该反应物加热回流4小时，冷却后得到所期镁衍生物，滴定度约为0.375mol/升。
b)缩合将溶于500cm3四氢呋喃中的50g碘乙基溴苯(制备12)，在-70℃，用15分钟，加到640cm3所得镁衍生物溶液中，边搅拌，边使温度恢复到环境温度，并维持搅拌15小时。加入500cm3饱和氯化铵水溶液，搅拌15分钟，滗折，洗涤，干燥，并将有机相蒸发至干。残留物(101.3g)经硅胶上层析[洗脱剂环己烷]得到39.5所期产物。
制备121-对溴苯基碘乙烷步骤A1-对溴苯基乙醇将95.2g 4-溴苯基乙酸溶解在950cm3四氢呋喃中，在15-20℃，用35分钟加入49cm310M的硼-硫甲醚复合物。用20分钟将反应物加热至回流，并保持回流10分钟，然后冷却，加入50cm3水。用乙酸乙酯提取，减压蒸发至干，将残余物(102g)进行硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]。
步骤B对甲苯磺酸1-对溴苯乙基酯将41g步骤A产物醇溶解在102cm3吡啶中，在5℃±1℃下，用35分钟，加入77.72g对甲苯磺酰氯。在5℃下再搅拌30分钟，然后使其恢复到环境温度。该反应物在500cm3饱和NaHCO3溶液沉淀，用乙酸乙酯提取，减压蒸发至干，得到71.4g所期产物。
m.p.＝92℃步骤C、1-对溴苯基碘乙烷将步骤B所得71.4g对甲苯碘酸酯溶解在1400cm3丙酮中，加入45.12g碘化钠，并加热至稍回流，并使该回流状态保持两小时。冷却，离心分离沉淀，在丙酮中洗涤，并将滤液减压蒸干，残留物(80.5g)在硅胶上进行层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(8∶2)]，得到60.75g所期产物。m.p.约为40℃，可直接使用。
制备13溴代十二烷氧基二甲基叔丁基硅烷将10g 12-溴十二烷醇-1溶解在40cm3四氢呋喃中，加入5.48g咪唑，并用10分钟，加入7.058g溶于10cm3四氢呋喃中的二甲基叔丁基氯代硅烷。将该反应物在环境温度下搅拌1小时，滤除不溶物，并将滤液减压浓缩。经硅胶层析纯化[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(95∶5)]，得到13.57g所期产物，可用于实施例15步骤A。
IR(CHCl3)很弱或无OHO-Si等值，1257cm-1837cm-1强脂肪吸收实施例14-(17β-羟基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯乙酰胺。
步骤A4-(17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-苯乙酰胺。
a)氧化将3.3g制备1步骤C产物的200mm2丙酮溶液冷却至0℃，在2℃至3℃，用20分钟，在上述溶液中加入由67g氧化铬，57cm3硫酸，足量去离子水(使总体积达250cm3)制得的溶液，将该反应物搅拌5分钟，然后加入4cm3甲醇和16gBaCO3，将它搅拌1小时，并使之恢复到环境温度。过滤，用丙酮洗涤，蒸掉溶剂至干，得到3.282g残留物。
b)酰胺化将3.28g上述产物的150cm3二氯甲烷溶液冷却至-10℃，加入3cm3N-甲基吗啉和3.3cm3氯甲酸异丁基酯。将该反应混合物在-10℃搅拌30分钟，然后加入3.3cm3N-异丙基甲胺。使该反应温度上升，搅拌30分钟，将整个反应物倒入掺有冰的NaHCO3溶液中，搅拌10分钟，用二氯甲烷提取，蒸发溶剂至干，残留物(7.7g)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶)]，得到2.15g所期产物。
IRCHCl3(on Nicolet)C＝O 1728cm-1OAc二烯酮 1654cm-11608cm-1C＝O 1624cm-1叔酰胺芳香吸收 1509cm-1步骤B4_(17β-羟基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯乙酰胺。
将0.5g步骤产物的15cm3甲醇溶液及336mg KOH一道搅拌1小时。冷却至0℃，并加入7.4cm32N盐各和之。
用二氯甲烷提取上述反应液，减压下蒸发至干，残留物(459mg)经碴胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(9∶)]得到0.288g所期产物。
元素分析 C30H39NO3＝461.65C%H%N%计算值78.058.523.03实验值77.88.63.1
IRCHCl3(on Nicolet)OH 3612cm-1C＝O 1653cm-11623cm-1芳香吸收 1570cm-11509cm-1实施例24-(3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯乙酰胺。
将1.04g实施例1步骤A产物溶于20cm3甲醇中，加入2g含20%氧化镁的氢氧化钯。加热回流30分钟。滤除催化剂，用甲醇洗涤，减压下将滤液蒸发至干，再重新用30cm3甲醇将残留物(1.03g)溶解，在所得溶液中加入980mg KOH小颗粒，并在环境温度下搅拌45分钟。加入50g就和20cm32N盐酸。用二氯甲烷提取之，减压蒸发至干，残留物(1.1g)经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(8∶2)]得到467g所期产物。
元素分析 C30H39NO3＝461.641C%N%H%计算值78.058.513.03实验值78.28.52.9IRCHCl3(on Nicolet)-OH 3602cm-1+偶合C＝O 1620cm-11580cm-1
芳香吸收 1513cm-1(ep)1501cm-1(max.)实施例3N-sghad-3，17β-二羟基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯胺。
步骤AN-丁基-3，17β-二氧-11β-雌甾-4，9-二烯戊酰胺。
将来.4g制备2步骤C产物溶解在64cm3二氯甲烷中，在-10℃至-15℃，逐滴加入3.25cm3N-甲基吗啉，然后加入3.8cm3氯甲酸异丁基酯。在-10℃至-15℃将该反应液搅拌30分钟，然后在该下加入4.1cm3正丁基胺，使该反应物恢复到环境温度，40分钟后，加入100cm3饱和碳酸-氢钠溶液，并搅拌10分钟。滗折，用二氯甲烷提取，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸干，将残留物(7g)进行硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(8∶2)]经蒸至干后，得到2.3g所期产物。
IR(CHCl3)17酮 1736cm-1NH 3349cm-1酰胺Ⅱ 1519cm-1二烯酮+C＝C 1602cm-1868cm-1二烯酮+酰胺 1658cm-1步骤B3-乙酰氧基N-丁基17氧11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯戊酰胺将2.3g步骤C产物溶解在25cm3二氯甲烷中，在0℃至-5℃加入2.5cm3乙酐和1.25cm3乙酰溴，将该反应物在环境温度下搅拌1小时20分钟，然后将其倒入由150cm3饱和NaHCO3溶液和50g冰组成的混合物中。将该反应物搅拌15分钟，然后用二氯甲烷提取，减压蒸干，用甲苯洗涤两次，得到2.9g产物，后者经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到2.3g所期产物。
IR(CHcl3)1610cm-1芳香吸收 1582cm-11494cm-1NH＝ 3449cm-1仲酰胺酰胺Ⅱ 1518cm-1C＝O 1661cm-117酮 1736cm-11408cm-1乙酸酯 1760cm-11770cm-1甲基(乙酸酯) 1371cm-1步骤CN-丁基-3，17β-2羟基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯戊酰胺。
将1.85g步骤B产物溶解于16cm3甲醇中，在0℃至5℃，加入192mg硼氢化钠，将该反应物搅拌30分钟，然后加入640mg KOH-10颗粒，在环境温度下反应20分钟后，加入5g冰水(1∶1，用2N盐酸将PH调至4-5，用氯化钠使之饱和，并用乙酸乙酯提取之，将提取液蒸干，残留物经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(75∶25)]，得到1.56g所期产物，将后者溶于5cm3甲醇中，加入75cm3二氯甲烷，过滤，浓缩至结晶，冷冻3小时，离心，得到1.33g所期产物，m.p约100℃[α]D+117.5±2°(C＝1%EtOH)元素分析 C27H41O3N＝427.63C%H%N%计算值75.839.663.27实验值75.59.83.2IRNujol在NH/OH带的强吸收 3389cm-13202cm-1C＝O酰胺 1653cm-1酰胺Ⅱ 1532cm-11610cm-1芳香吸收 1582cm-11502cm-1实施例4N-丁基-3，17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯戊酰胺。
步骤AN-丁基-3，7-二氧-N-甲基-11β-雌甾-4，9-二烯戊酰胺。
以3g制和2步骤C所得酸为原料，采用4.1cm3N-甲基丁胺代替N-丁胺，按实施例3步骤A操作，得到2.82g年期产物。
IR(CHCl3)无酸
17酮 1736cm-1叔酰胺 1630cm-1与叔酰胺共轭的酮 1642cm-1C＝C 1603cm-1步骤B3-2乙酰氧基-N-丁基-N-甲基-17-氧-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯戊酰胺。
以2.8g步骤A产物为原料，按实施例3步骤B操作，得到2.62g所期产物。
IR(CHCl3)17酮+酚类乙酸酯 1736cm-1叔酰胺 1627cm-1芳香吸收 1586cm-11493cm-1步骤CN-丁基-3，17β-二羟基-N-甲基-11β雌甾-1，3，5(10)-三烯戊酰胺。
以2.5g步骤B产物为原料，按实施例3步骤C方法，得到了32.026g所期产物。
采用下述方法制得了分析样品将1.8g所得产物溶解在100cm360℃的乙酸乙酯中，经过滤后，浓缩至开始结晶，在0℃搅拌3小时，离心，得到1.58g所期产物。
m.p.约为165℃[α]D＝+113℃±2°(C＝1% EtOH)元素分析 C28H43D3N＝441.66
C%H%N%计算值76.159.813.17实验值76.010.03.0IR(CHCl3)叔酰胺酮 1625cm-1OH 3601cm-1芳香吸收 1585cm-1-1499cm-1实施例5N-丁基-，17β-二羟基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯庚酰胺按实施例3步骤A操作，以2.6g制备3步骤C产物为原料，得到了1.845g所期产物。
IR(CHCl3)无OH17酮 1736cm-11659cm-1二烯酮+酰胺 1602cm-1864cm-1NH 3450cm-1酰胺Ⅱ 1519cm-1步骤B3-乙酰氧基-N-丁基-17-氧-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯庚酰胺按实施例3步骤B操作，以2.025g前述步骤A产物为原料，制得了1.95g所期产物。
IR(CHCl3)C＝O 1735cm-1C＝O酰胺 1660cm-1酰胺Ⅱ 1518cm-1NH 345cm-1步骤CN-丁基-3，17β-二羟基-11β-1，3，5(10)-三烯庚酰胺按实施例3步骤C操作，以1.68g前述步骤B产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(8∶2)]洗脱，得到1.277g所期产物。
将1.2g粗产物在乙酸乙酯中重量结晶，制得了供分析用的样品，即，1.04g所期产物。
m.p.约139℃，dD＝+113°±2℃C＝1%乙醇)元素分析 C29H45O3N＝455.65C%H%N%计算值76.449.953.07实验值76.510.13.0IR(CHCl3)OH+偶合 3604cm-1NH 3448cm-1C＝O 1657cm-1酰胺Ⅱ 1522cm-11620cm-1芳香吸收 1609cm-11584cm-1
1499cm-1实施例6N-丁基-3，17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯庚酰胺步骤AN-丁基-3，17-二氧-N-甲基-11β-雌甾-4，9-二烯庚酰胺按实施例5步骤A方法，以3.04g制备3步骤C所是酸为原料，但采用3.8cm3N-甲基丁胺，得到3g所期产物。
IR(CHCl3)无OH17酮 1736cm-1C＝O复合物 1656cm-1(共轭酮)1629cm-1(叔酰胺)C＝C 1603cm-1步骤B3-乙酰氧基-N-丁基-N-甲基-17-氧-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯庚酰胺按实施例5步骤B操作，以2.95g前述步骤A产物为原料，得到2.7g所期产物。
IR(CHCl3)1760cm-1(ep)苯酚OAc带C＝O 1730cm-1(max)17sgmk1627cm-1酰胺Ⅲ芳香吸收 1585cm-1(ep)1493cm-1(F)步骤CN-丁基-3，17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯庚酰胺。
按实施例5步骤C操作，以2.6g前述步骤B所得产物在原料，得到2.067g所期产物。
将1.8g上述产物在氯仿中重结晶，制得分析用样品，即，1.697g所期产物。m.p.＝1100℃，[α]D106.5°±2°(C＝1%乙醇)元素分析 C30H47O3N＝469.68C%H%N%计算值76.7110.092.98实验值76.410.032.9实施例7N-丁基-4-(17β-羟基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-N-甲基苯辛基酰胺。
步骤A(11β，17β)N-丁基-N-甲基-4-[17-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11-基]苯辛基酰胺。
a)11β-17-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-苯辛酸按制备2步骤C操作，以1.219g上述产物为原料，但采用1.1cm3N-甲基丁胺，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]后，得到842mg所期产物。
IR(CHCl3)无酸C＝O 1728cm-(OAc)芳香吸收 1509cm-1二烯酮+酰胺Ⅲ 1628cm-1步骤BN-丁基-4-[17β-羟基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基]N-甲基苯辛酰胺按实施例1步骤B操作，以716mg前述步骤A所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到508mg所期产物。D+169°±3°(C＝0.5% EtOH)元素分析 C37H53NO3＝559.79C%H%N%计算值79.389.542.5实验值79.29.72.4IR(CHCl3)OH+偶合 3612cm-1二烯酮+叔酰胺 1628cm-11643cm-1芳香吸收 1508cm-1实施例8N-丁基-4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基苯辛酰胺。
步骤AN-丁基-4-[3，17-二乙酰氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基苯辛酰胺。
将293mg实施例7步骤A产物溶于3cm3二氯甲烷中，在0℃至5℃，加入0.15cm3乙酸溴，和0.3cm3乙酸酐，将该反应物在环境温度下搅拌2小时。将该反应物倒入饱和NaHCO3溶液中，搅拌30分钟，然后用二氯甲烷提取。用水洗涤，干燥，减压蒸干。残留物(300mg)经硅胶层析[洗脱剂环乙烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到217mg所期产物。
IR1755cm-1C＝O 1728cm-1OAc1627cm-1叔酰胺11位芳香吸收 1509cm-1A环芳香吸收 1494cm-1步骤BN-丁基-4-[3，17β-二羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基苯辛酰胺。
将471mg步骤A产物的3.65cm3甲醇钾溶液在环境温度下搅拌40分钟，加入冰，然后加入2.5cm32N盐酸。用乙酸乙酯提取，用水洗涤，干燥，减压蒸干。残留物(460mg)经硅胶层析[洗脱剂环乙烷/乙酸乙酯(5∶5)]后，得到246mg所期产物。D＝+20°±3°(C＝0.5% EtOH)元素分析 C37H53O3N＝559.79C%H%N%计算值79.389.542.5实验值79.89.62.3IR(CHCl3)OH 3605cm-1+偶合C＝O 1621cm-1叔酰胺芳香吸收 1583cm-11500cm-1
实施例9N，N-二甲基-17β-羟基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
步骤AN，N-二甲基-17β-乙酰氧基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按实施例3步骤A操作，以2.7g制备5步骤E所得产物为原料，但采用2.28g二甲胺的20cm3四氢呋喃溶液，得到1.6g所期产物。
IR(CHCl3)无酸OAc 1728cm-1二烯酮+酰胺Ⅲ 1336cm-11603cm-1步骤BN，N-二甲基-17β-羟基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按实施例1步骤B操作，以780mg前述步骤A所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(8∶2)]后，得到485mg所期产物。D＝-21.5°±2.5°(C＝0.35% EtOH)
元素分析 C31H49NO3N＝483.74C%H%N%计算值76.9710.212.89实验值77.010.22.7IR(CHcl3)OH 3616cm-1酰胺Ⅲ 1640cm-1(复合物)二烯酮 1604cm-1C＝O964cm-1C＝C实施例10N，N-二甲基-3，17β-二羟基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
步骤A3，17β-二乙酰氧基-N，N-二甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
IR(CHcl3)无二烯酮乙酸酯 1726cm-11745cm-1(ep)酰胺Ⅲ 1632cm-1芳香吸收 1494cm-1步骤B3，17β-二羟基-N，N-二甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按实施例1步骤B操作，通过在异丙醇中结晶分离产物，得到369mg所期产物。m.p.＝130℃D＝+100°±2°(C＝0.95% EtOH)元素分析 C31H49O3N＝483.74C%H%N%计算值76.9710.212.89实验值77.010.42.7IR(CHcl3)OH+偶合 3605cm-1酰胺Ⅲ 1627cm-1芳香吸收 1528cm-1-1498cm-1实施例11N-丁基-17β-羟基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
步骤A17β-乙烯氧基-N-丁基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按实施例3步骤A操作，以6.67g制备5步骤E所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]后，得到6.911g所期产物，用相同的洗脱剂，将3.443g上述产物进行第二次层析，得到2.898g纯化的产物。
元素分析 C35H55O4N＝553.75C%H%N%计算值75.910.012.52实验值75.610.12.7IR(CHcl3)很弱或无酸吸收
3450cm-1酰胺Ⅱ 1519cm-1C=0 1657cm-1乙酸酯 1728cm-11255cm-1二烯酮 1657cm-11601cm-1步骤BN-丁基-17β-羟基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
将0.5g步骤A所得产物，5cm3甲醇及280mg氢氧化钾小颗粒一道在环境温度下搅拌40分钟，加入20cm3冰，并用2.5cm32N盐酸中和之。用乙酸乙酯提取，经蒸发至干后，得到509mg产物，后者经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶)]，得到287mg所期产物。
IR(CHcl3)(on Nicolet)OH 3612cm-1＝C-NH 3450cm-1酰胺Ⅱ 1518cm-1C＝O 1657cm-1(仲酰胺十二烯酮)元素分析 C33H53NO3＝511.8C%H%N%计算值77.4510.442.74实验值77.110.72.7实施例12N-丁基-3，17β-二羟基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
步骤A3，17β-双(乙酰氧基)-N-丁基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一酰胺。
按实施例3步骤B操作，以3g实施例11步骤A所得产物为原料，得到3.66g可直接用于下一步反应的粗产物。
步骤BN-丁基-3，17β-二羟基-11β雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
将2.96mg步骤A所得产物溶解在74cm3甲醇中，加入8.9cm3浓度为11g%cm3的甲醇氢氧化钾溶液，并将该反应物在60℃搅拌2小时。
加入冰，然后用15cm3普通盐酸中和之，除去甲醇，用饱和氯化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯提取，经蒸发至干后，得到2.7g产物，后者经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，回收到1.841gmg所期产物。
在同样条件下进行再层析，制得分析用样品。得到1.547g所期化合物。D＝+85°±3°(C＝0.5%乙醇)元素分析 C33H53NO3＝511.75C%H%N%计算值77.4510.432.73实验值77.510.72.9(100℃下真空失重1.5%)IR(CHCl3)
实施例13N-丁基-3，17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十二烷酰胺。
步骤AN-丁基-11-3，17β-双[(四氢-2H-nee喃-2-基)氧]-11β雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
将226mg实施例12步骤B所得产物溶于6.7cm3乙醚中，加入4.7cm3二氢吡喃和5mg对甲苯磺酸，并将该反应液搅拌1.5小时。加入1cm3三乙胺，用NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸发至干，残留物(400mg)经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到286mg所期产物。
IR(CHcl3)
NH 3450cm-1酰胺Ⅱ 1518cm-1C=O 1660cm-1步骤BN-丁基-3，17β-双(四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
在50℃，于压力下，将下列物质组成的混合物搅拌18小时，920mg步骤A产物，14cm3四氢呋喃，2.27g溴化四丁基铵，1.9g KOH粉末，14cm3碘甲烷。
经冷冻后，滤除不溶性物质，用50cm3四氢呋喃洗涤5次，减压蒸干。残留物(3.4g)经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯/三乙胺(70∶30∶0.2)]，得到850mg所期产物(可直接用于下一步反应)。
IR(CHCl3)C=O 1627cm-1
步骤CN-丁基-3，17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
将850mg步骤B所得产物，35cm3甲醇，3.5cm32N盐酸一道在环境温度下搅拌1小时，用5cm3浓氨水将整个反应物的PH调至5-6，用二氯甲烷稀释，先用水然后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸发至干，残留物(680mg)经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，回收到520mg所期产物。
使618mg上述产物(98mg早期制备产物+520mg上述产物)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]制得了供分析用样品，共回收到527mg所期产物。D＝90，5°±2°(C＝1% EtOH)元素分析 C34H55O3N＝525，82C%H%N%计算值77.6710.542.66实验值77.010.62.6IR(CHcl3)无酰胺ⅡOH 3606cm-1(+偶合)C＝O 1620cm-1
芳香吸收 1582cm-11498cm-1实施例14N-丁基-3，17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
步骤A17β-乙酰氧基-N-丁基氧-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按实施例3步骤A操作，以8.5g制备5步骤E所得酸为原料，不同之处是采用88.5cm3N-甲基丁胺，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]后，得到67.3g所期产物。
IR(CHCl3)OAc 1728cm-11255cm-1二烯酮 864cm-1二烯酮+酰胺Ⅲ 1628cm-11655cm-1步骤B3，17β-双(乙酰氧基)-N-丁基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按实施例13步骤B操作，以67.3g前述步骤A所得产物为原料，所得干燥提取物不经层析，得到75g可直接用于下一步反应的所期产物。
步骤CN-丁基-3.17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
将74g步骤B所得产物，1.850升甲醇，222cm3甲醇氢氧化钾(11g%cm3)一道在60℃下搅拌2小时。将整个反应物冷却到0℃至5℃，加入盐酸将PH值调至4-5，减压蒸掉甲醇，然后用二氯甲烷提取之，用水洗涤有机提取液，干燥，减压蒸发至干，得到65.8g树酯状物质，将前述制备中制得的1.7g产物加入该树酯状物质中。
纯化用350cm3乙酸乙酯将67.5g粗产物重结晶，在0℃至5℃下离心，得到45g所期产物，在该产物中加入3g从母液中所得的一次纯化产物。将76.5g粗产物在350cm3乙酸乙酯中加热，冷却，在0℃-5℃离心，得到45g所期产物，在该产物中加入由母液所得的3g一次纯化产物，将48g产物在4倍体积的乙酸乙酯中重结晶，由此得到46.1g所期产物。m.p＝127℃[α]D＝-90.1°±2°(C＝0.35% EtOH)元素分析 C34H55O3N＝525.82C%H%N%计算值77.6710.542.66实验值77.910.62.6实施例1517β-羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
步骤AN-(1-甲基乙基)-3，17-二氧-N-甲基-11β-雌甾-4，9，-二烯十一烷酰胺。
按实施例3步骤A操作，以610mg制备6所得酸为原料，并采用0.73cm3N-甲基N-异丙基胺，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到455mg所期产物。
IR(CHCl3)17酮 1736cm-1二烯酮 1656cm-1叔酰胺 1621cm-1步骤B17β-羟基-N-二甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
将1.18g步骤A所得产物溶于18cm3四氢呋喃中，在0℃至5℃，加入707mg三叔丁氧基氢化铝锂。将该反应物在0℃至-5℃搅拌1小时，然后将其倒在由等份冰和饱和氯化铵溶液组成的混合物上。将该混合物搅拌5分钟，用乙酸乙酯提取3次，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，并减压蒸发至干，得到1.14g残留物，将后者与前述制备中所得的256mg产物合并。将1.4g粗产物作硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到640mg所期产物。D＝-43°±2.5°(C＝0.4%乙醇)元素分析 C33H53O3N＝511.75C%H%N%计算值77.4410.442.74实验值77.610.72.7IR(CHCl3)OH 3613cm-11650cm-1(二烯酮)C＝O 1621cm-1+叔酰胺实施例163，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基-乙基)-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
步骤A3-乙酰氧基-N-(1-甲基-乙基)-17-氧-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按实施例13步骤B操作，以360mg实施例15步骤A所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(95∶5)]后，得到310mg所期产物。
IR(CHcl3)叔酰胺 1621cm-1乙酸酚酯 1760cm-11765cm-117酮 1735cm-1芳香吸收 1493cm-1步骤BN-(1-甲基乙基)-3，17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按实施例13步骤C操作，以272mg上述步骤D所得产物为原料，经层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到195mg所期粗产物。
在所得产物中，加入460mg由前述制备所得产物，经三次硅胶层析(洗脱剂乙睛)，回收到460mg产物，后者再经一次硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到432mg所期产物。D＝+85°±2°(C＝1% EtOH)元素分析 C33H53O3N＝511.75C%H%N%计算值77.4410.442.74
实验值77.410.72.6IROH 3606cm-1+偶合C＝O 1618cm-11583cm-1芳香吸收 1498cm-1实施例17N-(苯基甲基)-17β-羟基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
步骤AN-(苯基甲基)-17β-乙酰氧基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按实施例3步骤A操作，以2.1g制备5步骤E产物为原料，并使用2.2cm3苄基甲胺，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]后，得到1.28g所期产物。
IR(CHcl3)C＝O 1728cm-11645cm-1(Ⅲ酰胺+二烯酮)C＝C 864cm-1(olef)芳香吸收 1496cm-1步骤BN-(苯基甲基)-17β-羟基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按实施例1步骤B操作，以1本实施例步骤A产物为原料，得到670mg所期产物。
元素分析 C37H53O3N＝559.79
C%H%N%计算值79.399.542.5实验值79.39.72.4IR(CHcl3)C＝O 1603cm-1＝C＝O 1642cm-1(二烯酮+酰胺Ⅲ)C＝C 862cm-1芳香吸收 1496cm-1实施例18N-(苯基甲基)3-，17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
步骤A3-，17β-乙酰氧基-N-(苯基甲)-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
将829mg实施例17步骤A所得产物溶解于8cm3二氯甲烷中，冷却到0°至5℃，加入0.6cm3乙酸酐和0.3cm3乙酰溴，将反应物搅拌2小时，然后将其倒入60g由冰和饱和NaHCO3溶液组成的混合物(1∶1)中。将该反应物搅拌30分钟，滗析，用二氯甲烷提取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，减压蒸发至干，残留物经硅胶层析[洗脱剂环己烷/AcOE+(75∶25)]，得到760mg所期产物。
IR乙酸酚酯 1767-1752cm-117位乙酸酯 1727cm-1C＝O酰胺Ⅲ 1632cm-11494cm-1
芳香吸收 1585cm-1步骤BN-(苯基甲基)-3，17β-羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
将630mg步骤A所得产物，13cm3甲醇和910mg氢氧化钾小颗粒一道在环境温度下搅拌1小时。加入2N盐酸将反应液PH调至4-5，用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并减压蒸干。残留物(555mg)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到390mg所期产物。D＝+85.5°±2°(C＝0.9% EtOH)元素分析 C37H35O3N＝559.79C%H%N%计算值77.389.542.5实验值79.59.62.4IROH 3605cm-1(游离+偶合)C＝O酰胺Ⅲ 16cm-11583cm-1芳香吸收 1497cm-1实施例19N-[2-(甲基胺基)乙基]-17β-羟基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
步骤AN-[2-(甲基胺基)乙基]-17β-乙酰氧基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按实施例3步骤A操作，以500mg制备5步骤E产物为原料，使用0.5cm3N-N-N-三甲基乙二胺，经硅胶层析[洗脱剂甲苯/三乙胺(8∶2)]后，得到380mg所期产物。
IR(CHcl3)乙酸酯 1729cm-11255cm-1二烯酮+酰胺Ⅲ 1644cm-1C＝C 1604cm-1Bohlmann带步骤BN-[2-(二甲基胺基)乙基]-17β-羟基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9，-二烯十一烷酰胺。
将800mg本实施例步骤A产物，8cm3甲醇和500mg KHO小颗粒一道在环境温度下搅拌1小时，浓缩至一半体积，加入冰/水混合物，用乙酸乙酯提取，先用水，然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，减压蒸干，将残留物进行第一硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/异丙醇/氨水(80∶20∶2)]，然后对所得残留物(645mg)进行第二次层析[洗脱剂乙酸乙酯/三乙胺(6∶4)]，回收到526mg所期产物。D＝-26°±1.5°(C＝0.7% EtOH)元素分析 C34H56O3N2C%H%N%计算值75.7110.445.18实验值75.310..65.2IR(CHCl3)有OH和Bohlmann带叔酰胺和N 1642cm-1C＝C 1602cm-1＝C-H df 863cm-1实施例20N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3，17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按实施例3步骤B操作，以800mg实施例19步骤A产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂甲苯/三乙胺(8∶2)]后，得到700mg所期产物。
IR(CHcl3)乙酸酚酯 1767-1750cm-1C＝O 乙酸酯(17位) 1727cm-1叔酰胺 1630cm-11587cm-1Bohlmann带1494cm-1步骤BN-[2-(二甲基胺基)乙基]-3，17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按实施例10步骤B操作，以800mg步骤A产物为原料，经首次硅胶层析[洗脱剂甲苯/三乙胺(8∶2)]，得到550mg产物，后者经再层析[洗脱剂乙酸乙酯/异丙醇/氨水(8∶20∶2)]，得到527mg所期产物。D＝77.5°±1.5°(C＝0.9% EtOH)元素分析 C34H56O3N2＝540.80
C%H%N%计算值75.5110.445.18实验值75.310..65.2IR(CHCl3)OH 3607cm-1酰胺Ⅲ 1627cm-11582cm-1芳香吸收 1498cm-1实施例21N-丁基3，17β-二羟基-N-甲基-19去甲11β17α-孕甾烷-1，3，5(10)-三烯-20-炔-十一烷酰胺。
步骤AN-丁基-3，17-二氧-N-甲基-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按实施例3步骤A操作，以7.5g制备6步骤B所得酸为原料，采用6.4cm3N→甲基丁胺，得到5.80g所期产物。
IR(CHcl3)叔酰胺 1628cm-1步骤B3-乙酰氧基-N-丁基-N-甲基-17-氧-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十一烷酰胺。
按实施例3步骤B操作，以2.63g上述步骤A产物为原料，得到2.91g粗产物，该粗产物直接用于下一步反应。
IR(CHCl3)(on Nicolet)C＝O 1735cm-1(17酮+酚 OAc)叔酰胺 1627cm-1
芳香吸收 1494cm-1步骤CN-丁基-3，17β-二羟基-N-甲基-19去甲-11β-17α-孕甾烷-1，3，5(10)-三烯-20-炔-十一烷酰胺。
将1g上述步骤B所得产物溶解于10cm3的乙二胺，加入1.62g乙炔锂/乙二胺复合物，并将该反应物在50℃搅拌4小时30分钟，冷却，加入20g冰，10cm3饱和氯化铵溶液和30cm3二氯甲烷。过滤，滗折，用二氯甲烷再提取，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸干，残留物(0.805g)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到0.58g所期产物，后者再经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/酮(95∶5)]，得到0.489g所期产物。D＝+40.5°±2.5°(C＝0.5% EtOH)元素分析 C36H55O3N＝549.80C%H%N%计算值78.6410.082.54实验值78.310..42.4IR(CHcl3)(ConNicolet)无17酮OH 3599cm-1+偶合C＝CH 3304cm-1酰胺 1620cm-11582cm-1芳香吸收 1490cm-1实施例22N-丁基-17β-羟基-3-氧-17a(1-丙炔基)-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按实施例3步骤A操作，以1.37g制备7所得产物为原料，使用1.43cm3丁胺，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到744mg所期产物。
元素分析 C35H55O3N＝549.844C%H%N%计算值78.6410.082.55与2%乙酸乙酯78.1510..462.49形成的溶剂化物)实验值78.210.42.4IR(CHcl3)仲酰胺二C-N-H 3450cm-1酰胺Ⅱ 1519cm-1C＝C 1567cm-1+共轭酮实施例23N-丁基-17β-羟基-N-甲基-3-氧-17α-(1-丙炔基)-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
按实施例3步骤A操作，以962mg制备7所得的酸为原料，并采用1cm3N-甲基丁胺，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]后，得到0.7g所期产物。
元素分析 C37H57NO3＝563.87C%H%N%计算值78.8110.192.48实验值78.510.52.3
IR(CHcl3)叔酰胺 1630cm-1OH 3602cm-1共轭酮 1643cm-1含酰胺Ⅲ实施例24N-丁基-3，17β-二羟基-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十二烷酰胺。
步骤A11β-N-丁基-N-甲基-3，17-二氧雌甾-4，9-二烯十二烷酰胺。
按实施例1步骤A操作，采用1g制备8步骤B所得的醇及1.1cm3N-甲基丁胺为原料，经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(8∶2)]后，得到717mg所期产物。
IR(CHcl3)很弱或无OHC＝O(17位酮) 1735cm-1共轭酮 1655cm-1C＝O 1643cm-1叔酰胺 1628cm-1-C＝C(ep.) 1603cm-1步骤BN-丁基-N-甲基-17β-羟基-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰胺。
在0℃将837步骤A产物溶解在17cm3四氢呋喃中，加入494mg三叔丁氧基氢化铝锂。将该反应物在0℃搅拌20分钟，继之加入20cm3饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯，再用二氯甲烷提取之，将提取液在减压下蒸发至干，残留物(836mg)经层析后，[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(6∶4)]后，得到604mg所期产物。
IR(CHcl3)OH 3612cm-1C＝C 1642cm-1(ep)复合物 1628cm-1(max)可能包括强烈的脂肪吸收二烯酮+叔酰胺步骤CN-丁基-3，17β-二羟基-N-甲基-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯十二烷酰胺。
将0.2g步骤B所得产物溶解在2.6cm3二氯甲烷中，并将该溶液冷却至0℃，在0℃加入0.26cm3乙酸酐和0.13cm3乙酰溴，使反应温度恢复到环境温度。1小时后，加入20cm3饱和NaHCO3溶液，将该混合物搅拌30分钟，并用二氯甲烷提取之，减压蒸掉溶剂，将残留物(250mg)再次移入10＝cm3甲醇中，在该溶液中加入150mg KOH小颗粒，在40℃加热2小时，再次冷却到0℃，然后用深盐酸中和之，并用二氯甲烷提取。减压蒸干，残留物(188mg)经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到131mg所期产物。D＝+89°±3°(C＝0.6% EtOH)元素分析 C35H57NO3C%H%N%计算值77.8710.642.59实验值77.810.52.5IR(CHcl3)
OH 3606cm-1+偶合C＝O 1620cm-1芳香吸收 1582cm-11498cm-1实施例251-[11-(17β-羟基-3-氧雌甾-4，9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基]吡咯烷。
步骤A1-[11-(17β-乙酰氧基-3-氧雌甾-4，9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基]吡咯烷。
按实施例3步骤A操作，以2.76g制备5步骤E所得酸为原料，采用2.5cm3吡咯烷。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(4∶6)]后，得到2.18g所期产物。
IR(CHCl3)很弱或无酸1728cm-1OAcC＝O 1650cm-1二烯酮+叔酰胺1622cm-1步骤1-[11-(17β-羟基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基]吡咯烷。
将1.265g步骤A所得产物溶解在10cm3N的氢氧化钏乙醇液中，并将该溶液搅拌40分钟，加入12cm3N的盐酸，然后加入2cm3浓氨水。用乙酸乙酯提取该反应液，用水洗涤，干燥，蒸发至干。残留物(1.164)硅胶层析[洗脱液乙酸乙酯/环己烷(8∶2)]后，回收到988mg所期产物。
元素分析 C33H51O3N＝509.78C%H%N%计算值77.7510.082.74实验值77.410.42.7IR(CHcl3)OH+偶合 3614cm-1C＝O共轭 1643cm-1叔酰胺 1623cm-1实施例261-[11-(3，17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-1-氧-十一烷基]吡咯烷。
在0℃至+5℃将773mg实施例25步骤A产物溶解在8cm3的二氯甲烷中，并在该温度下加入0.4cm3乙酰溴和0.8cm3乙酸酐。将该反应物搅拌2小时，与此同时使反应温度恢复到环境温度，加入冰，然后加入NaHCO3中和之，用水洗涤，干燥，减压蒸干，得到829mg二乙酸酯中间体。
以829mg上述中间体为原料，按实施例25步骤B操作，然后进行硅胶层析[洗脱剂先只用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯/甲醇(8∶2)]，由此制得545mg所期粗产物，后者先经二氯甲烷/异丙醚混合物结晶，再用乙酸乙酯结晶，回收到396mg所期产物。
m.p＝150℃[α]D＝+70°±2.5°(C＝0.5% CHCl3)IR(CHCl3)
游离OH+偶合 3607cm-1C＝O 1617cm-1芳香吸收 1582cm-11498cm-1实施例27的制备11β-4-(8-羟基辛基)苯基-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮按制备6步骤A操作，以8.5g制备4步骤A产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到5.65mg所期产物。
IR(CHcl3)-OH 3623cm-117酮 1733cm-1无共轭酮 1712cm-1芳香吸收 1605cm-11506cm-1实施例274-[3羟基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯]-辛酰胺。
步骤A4-(3，17-二氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-苯基辛酰胺。
按实施例1操作，以7.05g制备14所得产物为原料，并将7.9cm3N-甲基异丙胺用于酰胺化，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]后，得到5.99g所期产物。
IR(CHcl3)
酰胺Ⅲ 1621cm-117酮 1735cm-1二烯酮 1657cm-1芳香吸收 1510cm-1步骤B4-(3-乙酰氧基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯基辛酰胺。
按实施例3步骤B操作，以4g前述步骤产物为原料，并采用1.9cm3乙酰溴和3.8cm3乙酐，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到4.2g所期产物。
IR(CHcl3)无二烯酮吸收酚类乙酸酯 1755cm-1(ep)17酮 1731cm-1酰胺Ⅲ 1621cm-11513cm-1芳香吸收 1493cm-1步骤C4-(3-羟基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯辛酰胺。
按实施例2中水解反应，操作，以2.3g前述步骤B产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]后，得到2g所期产物。D＝-16°±2°(C＝0.5%乙醇)IR(CHcl3)17-酮1732
酰胺Ⅲ 1617cm-11583cm-1芳香吸收 1510cm-11501cm-1实施例284-[3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-N-甲基-N-(1甲基乙基)苯辛酰胺。
将480实施例27产物溶于7.5cm3无水四氢呋喃中，在0℃至+5℃加入563mg三叔丁氧基氢化铝锂，将该反应物搅拌50分钟，加入100mg hydride。然后将其倒入由1∶1冰笔饱和氯化铵溶液组成的混合物中，用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，过滤，蒸发至干。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]后，得到472mg所期产物。D＝-34.5°±2.5°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3605cm-1酰胺Ⅲ 1617cm-11583cm-1芳香吸收 1499cm-1实施例294-[3，17β-二羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-基]-N-甲基-N-(1甲基乙基)苯辛酰胺。
将400实施例27产物溶于20cm3四氢呋喃中，用3.5小时，加入825mg乙二胺乙炔锂(lifhium ethylene diamine acetylide)。将该反应物搅拌4小时，然后将该反应物倒入由1∶1冰笔饱和氯化铵溶液的混合物中。用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤提取液，干燥，过滤，蒸干。残留物经硅胶层析两次，每次用二氯甲烷/丙酮(93∶7)洗脱，得到115mg所期产物。D＝-105°±2°(C＝0.9%乙醇)IR(CHcl3)OH 3599cm-1C≡CH 3304cm-1酰胺Ⅲ 1617cm-11583cm-1芳香吸收 1500cm-1实施例304-[3，17β-二羟基-17d-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-N-甲基-N-(1甲基乙基)苯辛酰胺。
将700实施例27产物溶于35cm3四氢呋喃中，在20-25℃加入128cm30.76M的溴化甲基镁四氢呋喃溶液，反应1小时后，将反应物倒入由1∶1冰和饱和氯化铵溶液组成的混合物中。用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤提取液，干燥，过滤，蒸发至干。残留物经硅胶层析[洗脱液二氯甲烷/丙酮(9∶1)]后，得到411mg所期产物。
元素分析 C37H53NO3＝559.84C%H%N%计算值79.389.542.50实验值79.49.52.4
实施例31的制备A4-三甲基硅烷基乙炔基溴代苯在一反应瓶中加入150g 97%溴磺苯，500cm3无水二甲基甲酰胺，100cm3三乙胺，50g三甲基甲硅烷基乙炔，2.1g双(-三苯膦基)-钯(Ⅱ)二氯化物。将该反应物搅拌2小时，然后加入500cm3冰冷却水，并用500cm3乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥。减压蒸掉溶剂，得到136.5g棕色油，减压蒸馏化，得到106.979g所期产物。
B.P75-82℃/0.2毫巴M.P＝62℃IR(CHcl3)无C＝CH吸收C＝C 2160cm-1实施例31制备B步骤A(5α，11β)-3-(1，2-联三亚甲基环乙缩酮)-5-羟基-11[[4-(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]-乙炔基苯基]雌甾-9-烯-3，17-二酮。
按制备1步骤A操作，以30g按EP0，057，115(实施例7)制得的5α，10α-环氧-雌甾-9，11-烯3，7-二酮的3-(1，2-联二亚甲基环乙缩酮)为原料，并用81.254g制备A所得的溴化衍生物和7.96g镁制备镁化合物，然后在1.4g氯化铜的作用下缩合，所得粗产物经硅胶层析，在该粗产物中加入以16.52g环氧化物为原料按相同方法制得的产物，洗脱剂是二氯甲烷/丙酮(98∶2)。由此得到50.8g纯净的产物A和略为不粗的产物B，它们直接用于下一步反应。
IR(CHcl3)OH 3508cm-1
C＝C 2156cm-11602cm-1芳香吸收 1555cm-11502cm-1步骤B11β-(4-乙炔基苯基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮将由46.8g步骤A产物，200cm3乙醇及8.1cm3苛性碱液组成的混悬液搅拌30分钟，然后加入16.7cm3浓盐酸，在环境温度下搅拌之，然后浓缩至一半体积，用二氯甲烷提取，干燥，减压蒸干。残留物经硅胶层折[洗脱液环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到31.06g所期产物。M.P＝184℃IR(CHcl3)C≡CH 3302cm-1C＝O 1736cm-1(17酮)1659cm-11640cm-1二烯酮芳香吸收 1556，1506cm-1步骤C3β-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-(4-乙炔苯基)-17-酮3-位酰化反应按实施例3步骤B操作，以31g上述所得化合物为原料，采用47.1cm3乙酸酐和23.8cm3乙酰溴，得到31.2g 3-位乙酸酯，将后者按实施例1步骤B操作进行水解。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(7∶1)]，得到27.03g粗产物，后者在醚中形成糊状物，得到22.85g所期产物。
M.P＝163℃IR(CHcl3)OH 3597cm-1C＝CH 3303cm-1C＝O 1733cm-1芳香吸收 1606，1582，1556，1503cm-1步骤D3，17β-四氢吡喃烷基氧基-(4-乙炔基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11βa)17位酮的还原反应按实施例3步骤B操作，以14g上述所得化合物为原料，采用10g氢化硼和氢化钠。
b)二氢吡喃化按实施例39步骤A操作，以17.3g上述所得17-羟基中间体为原料，采用24.4cm3二氢吡喃，0.3g对甲苯磺酸，经硅胶层折，得到13.6g粗产物，将后者置于异丙醚中，得到10.23g所期产物。
M.P＝213-215℃IR(CHcl3)C＝CH 3302cm-1芳香吸收 1607，1570，1556，1498cm-1实施例31制备C1-氧-6-溴代己基吗啉按实施例3步骤A操作，以5g 6-溴苄酸为原料，采用3.4cm3N-甲基吗啉，3.7cm3氯甲酸异丁酯，及3.35g吗啉，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到7g可直接用于下一步反应的产物。
IR(CHcl3)
实施例314-(8-(4(3，17β-二氢-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-1-氧-7-辛炔基)吗啉。
将800mg实施例31制备B所得产物溶解在6.5cm3四氢呋喃及6.5cm3六甲基磷酸三酰胺中，冷却至-30℃，然后逐滴加入1.7cm31.1M丁基锂己烷溶液。将该反应物在-30℃搅拌5分钟，在-25至-30℃，加入溶解在1cm3四氢呋喃中的508mg1-氧-6-溴代己基吗啉(前述制备C制得)。将该反应物搅拌1小时，并将该混合物倒入30cm3氯化钠溶液中。用乙酸乙酯提取，洗涤提取液，干燥，减压蒸干，得到3g粗产物，后者经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到760mg产物，该产物与8cm32N盐酸及40cm3甲醇的混合物反应1小时脱去吡喃基。将该反应物倒入50g 1∶1的冰/水中，用二氯甲烷提取，减压蒸干，残留物(665mg)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(8∶2)]，再经醚结晶，得到502mg产物。D＝-36.5°±2.5°(C＝1%乙醇)IR(CHCl3)OH 3603cm-1C＝O 1631cm-1芳香吸收 1584，1550，1505cm-1
吗啉 1115cm-1元素分析 C36H45NO4＝555.76计算值C%77.80H%8.16N%2.52实验值77.808.32.5实施例324-(8，(4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-1-氧辛基)吗啉。
将290mg实施例31产物溶解在15cm3乙醇中，加入145mg载干10%活性碳上的钯，在1300毫巴下进行氢化，过滤，蒸干溶剂，残留物(280mg)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(85∶15)]，移入醚中，得到256mg所期产物。＝-30.5°±2.5°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3604cm-1C＝O 1629cm-1芳香吸收 1583，1500cm-1吗啉 1115cm-1元素分析C36H49NO4559.8计算值C%77.24H%8.82N%2.56实验值77.59.12.5实施例3的制备N-二丁基-6-溴代己酰胺按实施例3步骤A操作，以4.41g5-溴代己酸为原料，采用11.1g二丁胺，通过减压蒸馏得到所期产物，6.14g，B.P.139℃/0.5毫巴。
IR(CHCl3)
C＝O 1623cm-1(酰胺Ⅲ)实施例338-(4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-N，N-二丁基-7-辛酰胺。
按实施例31操作，以0.7g制备33所得化合物为原料，采用0.46mg溴代-二丁基-7-辛酰胺(实施例33中的制备)，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到657mg所期产物。D＝-26°±2.°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3603cm-1C＝O 1621cm-1芳香吸收 1582cm-1元素分析C40H55NO3＝597.89计算值C%79.82H%9.88N%2.33实验值79.710.12.4实施例348-(4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-N，N-二丁基-7-辛酰胺。
按实施例32操作，以381mg实施例33所得产物为原料，采用0.1g钯-碳，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到241mg所期产物。D＝-26°±2.°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3605cm-1C＝O 1619cm-1
芳香吸收 1583，1500cm-1元素分析C40H59NO3＝602.92计算值C%79.82H%9.88N%2.33实验值79.710.12.4实施例35的制备N-甲基-N-丁基-1-磺代己酰胺将5.288gN-甲基-N-丁基-1-溴代己酰胺(实施例33的制备)溶解在105cm3丙酮中，加入4.497g碘化钠，将该反应物搅拌18小时，然后过滤，用水稀释，用乙酸乙酯提取，洗涤，干燥，将提取液减压蒸干，得到6.139g所期产物。
实施例358-(4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-N-丁基-N-甲基-7-辛酰胺。
按实施例33操作，以692mg制备33所得产物为原料，采用516mgN-甲基-N-丁基-1-碘代己酰胺(实施例35中的制备)，经层析后，得到981mg粗产物，后者经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(2∶8)]得到586mg所期产物。D＝-35.5°±2.5°(C＝0.5%乙醇)IR(CHcl3)OH 3605cm-1C＝O 1621cm-1C＝C+芳香吸收 1583，1500cm-1元素分析C37H51NO3＝557.82计算值C%79.66H%9.21N%2.5实验值79.59.42.4
实施例36(Z)8-(4(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-N-丁基-N-甲基-7-辛酰胺。
将555mg实施例35所得产物溶解在11cm3乙酸乙酯中，加入50mg载于Baso4上的钯和0.22cm3吡啶，在1500毫巴下进行氢化，过滤，减压蒸干，得到620mg残留物，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到360mg所期产物，后者在机同条件下进行第二次层析，得到344mg纯净化合物。＝-32°±2.5°(C＝0.5%乙醇)IR(CHcl3)OH 3605cm-1C＝O 1621cm-1C＝C+芳香吸收 1583，1500cm-1元素分析C37H51NO3＝557.82计算值C%79.66H%9.21N%2.5实验值79.59.42.4实施例372-((7-(4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)-6-庚炔基)氧)-N-丁基-N-甲基乙酰胺。
按实施例33操作，以0.7g实施例31制备B所得化合物为原料，采用0.49g[(S-溴特戊基)氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺(制备21)，经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(8∶2)]，得到460mg所期产物。
IR(CHcl3)OH 3603cm-1+偶合C＝O 1634cm-1
芳香吸收 1584，1554，1505cm-1元素分析C38H51NO4＝585.289计算值C%77.91H%8.78N%2.39实验值78.28.92.5实施例382-((7-(4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基)庚基)氧)-N-丁基-N-甲基乙酰胺。
按实施例34操作，以300mg实施例37所得产物为原料，采用0.1g载于活性炭上的钯，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到20mg所期产物。D＝-19°±1°(C＝1%乙醇)IR(CHCl3)-OH 3604cm-1C＝O 1635cm-1芳香吸收1583，1500cm-1元素分析C38H55NO4计算值C%77.38H%9.40N%2.37实验值77.29.72.4实施例39N-丁基-4-[3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-α，α-N-三甲基苯辛酰胺。
步骤AN-丁基-N-甲基-4-[3，17β-双-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯辛酰胺。
将500mg实施例8所得产物，20cm3醚，15cm3二氢吡喃，15mg对甲苯碘酸一道搅拌2小时30分钟。加入1cm3三乙胺，并将该反应物倒入由1∶1冰和饱和碳酸氢钠溶液组成的混合物中，用醚提取，过滤，蒸干，残留物经硅胶层析[洗脱液环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到640mg所期产物。
IR(CHcl3)无OH吸收，有四氢吡喃基醚吸收酰胺Ⅲ 1627cm-11574cm-1芳香吸收 1510cm-11497cm-1步骤BN-丁基-α-N-二甲基-4-[3，17β-双-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯辛酰胺。
将0.7cm3二异丙胺溶于5cm3无水四氢呋喃中，在5至8℃之间加入2.8cm31.6M丁基锂己烷溶液，将该反应物在+5℃搅拌10分钟，然后将它冷却至-70℃，加入溶解在5cm3四氢呋喃中的630mg步骤A产物，将该反应物在-70℃搅拌30分钟，加入0.5cm3碘甲烷，搅拌45分钟，加入20cm3饱和氯化铵溶液，并使该混合珠恢复到环境温度，用乙酸乙酯提取之，洗涤，干燥，并将提取液蒸干，将所得残留物进行硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(8∶2)]，得到567mg可直接用于下一步反应的所期产物。
NMR(300MHZ)该胺α-位甲基1.07(d)和1.08(d)步骤CN-丁基-4-[3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-α-α-N-三甲基苯辛酰胺。
a)二甲基化反应将516mg步骤B产物溶解在11.5cm3四氢呋喃中，在48℃±2℃加入9cm3二异丙基氨基化锂溶液(在+5°至+8℃，将6.2cm31.6M丁基锂的己烷溶液加到1.4cm3二异丙基氨基化锂后立即将该反应物再搅拌15分钟，然后一次性加入1.2cm3碘甲烷。将所得反应物搅拌45分钟，然后倒入由1∶1冰和饱和氯化铵溶液组成的混合物，用乙酸乙酯提取，洗涤，干燥，并将提取液蒸干，得到560mg中间体-N-丁基-α，α，-N三甲基-4-[3，17β-双-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯辛酰胺，该中间体可直接用于脱吡喃基反应。
b)脱吡喃基反应将干燥的上述提取物溶解在15cm3甲醇中，加入2cm32N的盐酸，将该混合物在环境温度下搅拌1小时，然后将它倒入饱和氯化钠溶液中，用二氯甲烷提取之，干燥，并将提取液蒸干，得到465mg残留物，后者经硅胶层析[洗脱液二氯烷/丙酮(95∶5)]，再经醚研磨后，得到207mg所期产物。D＝-30°±2.55°(C＝0.5%乙醇)元素分析C39H57NO3＝587.85计算值C%79.68H%9.77N%2.38实验值79.89.92.5实施例40的制备4-(3，7-二氧-雌甾4，9-二烯-11β-基)苯辛醇按制备6A操作，以3.6g制备4A所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(95∶5)]，得到2.234g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3623cm-1C＝O 1735cm-1二烯酮 1658，1602cm-1芳香吸收 1507，(ep)1510cm-1实施例404-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯基壬酰胺。
步骤A4-(3，17β-二羟基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯辛基甲碘酸酯。
将2.23g实施例40中制备部分所得产物溶解在20cm3无水吡啶中，然后加入3.36g对甲苯碘酰氯，将该混合物搅拌1小时30分钟，加入30cm3饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30分钟，用二氯甲烷提取，将提取液干燥，然后减压蒸除溶剂，所得残留物(2.29)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到2.255g所期产物。
IR(CHCl3)C＝O(17酮) 1735cm-1二烯酮 1658，1600cm-1芳香吸收 1510，1496，1176cm-1SO21359，1496，1176cm-1步骤B4-(3，17β-二羟基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯基碘壬烷将2.2g步骤A所得产物置于50cm3丙酮中，与0.787g碘甲烷一道搅拌回流1小时。滤除不溶物，将滤液减压蒸干，并将残留物(3.6g)溶于10cm3醚中，滤除不溶物，将滤液减压蒸干，得到1.722g所期产物。
IR(CHCl3)C＝O 1735cm-1二烯酮 1658，1602cm-1芳香吸收 1510cm-1步骤C4-(3，17β-二羟基-雌甾-4，9二烯-11β-基)苯基癸腈将3.6g置于55cm3乙醇中的步骤B所得产物和10cm3水及0.872g氰化钾一道搅拌回流2小时，加入50cm3冰，用二氯甲烷提取，干燥，减压蒸干，得到1.68g所期产物。
IR(CHCl3)C三N 2245cm-1C＝O 1735cm-1二烯酮 1658，1602cm-1芳香吸收 1500cm-1步骤D4-(3-乙酰氧基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基癸腈。
按实施例3步骤B操作，以1.27g前述步骤C产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯((1∶2]，得到1.281g所期产物。
IR(CHCl3)C三N 2245cm-1C＝O 1750cm-1(OAc)1735cm-1(17酮)芳香吸收 1606，1582，1413cm-1
步骤E4-(3-异丁基-羰基氧基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯基癸酰胺。
a)腈的水解将1.225g步骤D所得产物，24cm3乙醇，1.5cm3苛性碱液一道搅拌回流60小时。将该混合物冷却，并将其倒入由73cm3N盐酸和100cm3冰组成的混合物中，搅拌10分钟，用二氯甲烷提取，干燥，过滤，减压深缩至干，得到1.145g产物。
b)酰胺化反应将1.145g前述产物溶解在50cm3二氯甲烷中，加入0.3cm3N-甲基吗啉和1cm3氯代甲酸异丁酯，搅拌10分钟，然后加入1cm3异丙基甲胺，将该反应物在环境温度下搅拌30分钟，然后将其倒入50cm3饱和NaHCO3溶液中，搅拌10分钟，用二氯甲烷提取，干燥，减压蒸干，残留物(2g)经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到0.778g所期产物。
IR(CHCl3)C＝O 1755cm-1(ep)1737cm-1(max)1621cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1513，1493cm-1步骤F4-[3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)苯基壬酰胺。
a)17酮的还原将0.778g步骤E产物溶于15cm3四氢呋喃中，然后多次加入0.451g三叔丁氧基氢化铝锂。将该反应物搅拌30分钟，然后将该混合物倒入冰冷却的磷酸二氢钠溶液中，搅拌30分钟，用二氯甲烷提取。减压蒸干，得到0.9g17-羟基产物。
b)皂化反应按实施例28操作，以前述产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(6∶4)]后，得到613mg所期产物。D＝-17°±1°(C＝%乙醇)IR(CHCl3)OH 3604cm-1C＝O 1618cm-1芳香吸收 1583cm-11500cm-1元素分析C37H55NO3＝559.84计算值C%79.38H%9.54N%2.50实验值79.39.72.5实施例41的制备5d-羟基-11β-[4-((6-羟基-己基)氧)苯基]雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮。
步骤A11β-(4-羟基苯基)-5-α-羟基-雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮。
a)镁化合物的制备按实施例1步骤A操作，采用7.1g镁屑，50g4-三甲基甲碴烷氧基溴苯，得到了约0.95M镁化合物的四氢呋喃溶液。
b)缩合按实施例1步骤A操作，以10g按EP0，057，115所制得的5d，10d-环氧-雌甾-9，10-烯-3，17-二酮的3-(1，2-二亚甲基)环乙缩酮为原料，采用10cm3前述镁化合物溶液，得到34.9g粗产物。
C)脱去甲硅烷基将上述所得粗产物溶解在150cm3四氢呋喃中，加入130cm31M的氟代四丁胺溶液。将该混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后倒入水中，用乙酸乙酯提取，用水洗涤，干燥，减压蒸干。由此得到26.9g粗产物，将后者在40℃，二100cm3乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)的混合物中研磨30分钟，滤出不溶物，得到5.77g所期产物，将母液作硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)]，又得到5.7g所期产物，合并所得的两批产物(11.47g)，并在乙醇中重结晶，得到8g所期产物。m.p＝255℃IR(CHCl3)OH 带 3464，3280cm-1C＝O 1720cm-1芳香吸收 1613，1592，1511cm-1步骤B5α-羟基-11β-[4-((6-羟基己基)氧)苯基]-雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮。
将3.77g步骤A所得产物溶解在18cm3丙酮中，加入13.3cm32N的纯碱，然后加入3cm3溴代己醇。将该混合物中50℃加热3小时，然后将它倒入饱和的氯化铵溶液中，用二氯甲烷提取，并减压蒸干，残留物(7.7g)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯(6∶4)，然后(1∶1)]，得到4.11所期产物。
IR(CHcl3)链中的OH 3620cm-15位α-OH 3509cm-1芳香吸收 1609，1578，1509cm-1实施例417-(4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)庚酰胺。
步骤A5α-羟基-11β-[4-[(6-(4-甲基苯基)磺酰氧基)己基]氧]苯基]雌甾-9-烯3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮。
按实施例40步骤A操作，以4.08g实施例41制备部分所得产物为原料，采用2.85g对甲苯磺酰氯。经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶1)]，得到4.19所期产物，该产物可直接用于下一步反应。
步骤B5α-羟基-11β-[4-[(6-碘己基)]苯基]雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮。
按实施例40步骤B操作，以4.19g前述步骤A所得产物为原料，采用1.39g碘化钠，得到3.9g所期产物。
IR(CHcl3)5位OH 3508cm-117-酮 1733cm-1芳香吸收 1609，1575，1508cm-1步骤C[4-[3，3(1，2-联二亚甲基)-双-羟基-17-氧-雌甾-9-烯-11β-基]苯氧基]庚基腈，按实施例40步骤C操作，以3.75g步骤所得化合物为原料，采用780mg氰化钾，经硅胶层析[洗脱剂，环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到2.9g所期产物。
IR(CHCl3)5位αOH 3510cm-1C三N 2248cm-117-酮 1733cm-1芳香吸收 1609，1576，1508cm-1步骤D[4-(3，30-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]庚基腈。
将2.44g步骤C所得产物，13cm3甲醇及4cm32N盐酸的混合物在环境温度下搅拌2小时。用水稀释后，用二氯甲烷提取，减压蒸馏，得到2.2g粗产物，后者经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.875g所期产物。m.p.＝176℃IR(CHCl3)C三N 2250cm-117-酮 1735cm-13-酮 1658cm-1C＝C 1609cm-1芳香吸收 1609，1580，1509cm-1步骤E7-[4-(3-乙酰氧-17β-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]庚基腈。
a)芳香化反应按实施例3步骤B操作，以1.693g前述步骤D所得产物为原料，采用1.7cm3乙酸酐和0.85cm3乙酰溴，得到2.15g粗产物。
b)17-酮的还原按制备1中的步骤B操作，以2.15g前述所得产物为原料，采用280mg硼和氢化钠。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(40∶60)]，得到1.12g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3612cm-1C三N 2250cm-1C＝O 1753cm-1芳香吸收 1610，1580，1512，1494cm-1步骤F7[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]庚酸按实施例2步骤B操作，以900mg前述步骤E所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂essenceG/丙酮(65∶35)+1%乙酸，然后用丙酮]，得到77mg所期产物。
IR(CHCl3)OH 3602cm-1C＝O 1731，1709，cm-1芳香吸收 1610，1581，1512cm-1步骤G7-(4-3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)庚酰胺。
按实施例3步骤A操作，以400mg前述产物为原料，采用0.34cm3异丙基甲胺，得到511mg粗产物(3-位羟基羧酸酯中间体)，按实施例2步骤A操作将该产物皂化，经硅胶层析[洗脱剂先用乙酸乙酯，再用含1%乙酸的丙酮]，得到336mg所期产物。D＝-39°±2°(C＝0.7%乙醇)IR(CHCl3)OH 3604cm-1C＝O 1619cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1581cm-1，1511cm-1元素分析C35H49NO4＝574.79计算值C%76.74H%9.01N%2.55实验值77.09.02.6实施例42N-丁基-4-[3，17β-二羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔基-11β-基]-N-甲基苯。
按实施例21操作，以制备4步骤A所得产物为原料，得到250mg所期产物。
IR(CHCl3)C＝CH 3305cm-1OH 3598cm-1C＝O 1621cm-1芳香吸收 1583，1500cm-1元素分析C39H53NO3＝583.86计算值C%80.23H%9.15N%2.4实验值80.19.32.4实施例43的制备11β-(4-羟基苯基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮按制备3步骤B操作，以1g实施例41制备步骤A中所得产物为原料。经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到703mg所期产物。
IR(CHCl3)OH 3596cm-1C＝O 1735cm-1C＝O 1657cm-1芳香吸收 1612，1593，1511cm-1实施例43的制备B[(5-溴戊烷基)氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺步骤A溴代-N-丁基-N-甲基乙酰胺将11.9cm3溴代乙酰溴溶解在180cm3醚中，冷却至-20℃，然后加入溶解在120cm3醚中的26g丁基甲胺。使温度恢复到20℃，搅拌30分钟，用水稀释，用醚提取，减压下蒸干，残留物(27.4g)经减压蒸馏(0.05毫巴，79-83℃)，由此得到19.36g所期产物。
元素分析C7H4BrNO＝208.105计算值C%40.40H%6.78N%6.73Br%38.39实验值40.37.06.738.2步骤B5-[[二甲-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]戊醇在冷却的同时，将19.14g氯代叔丁基二甲基甲硅烷加到由10g4-戊醇，200cm3二氯甲烷，19.5cm3三乙胺和566mg 4-二甲基氨基吡啶组成的溶液中。将该反应物在环境温度下搅拌1小时，用水稀释，滗折有机层，洗涤，干燥，减压蒸发至干，残留物(42g)经硅胶层析[洗脱剂essence-G/乙酸乙酯(95∶5)]，得到23.3g甲硅烷氧基戊烯，将该产物溶解在250cm3四氢呋喃中，在20℃，加入6cm3硼烷-硫甲醚复合物。在20/25℃搅拌30分钟。在+10℃，加入18cm3苛性碱液，然后加入18cm3过氧化氢，并搅拌30分钟，用水稀释，用乙酸乙酯提取，用10%的硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥，减压深缩至干，残留物(25.85g)硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(8∶2)]得到18.7所期化合物。B.P.＝73-75℃ 0.06毫巴步骤CN-丁基-[[5-羟基戊基)氧)-N-甲基乙酰胺将8g前述步骤B所得的醇溶解在40cm3四氢炔喃中，加入2.16g 50%氢化钠(油悬物)，在环境温度下搅拌30分钟，然后，用15分钟，逐滴加入溶解在13cm3四氢呋喃中的9.5g前述步骤A所得溴化物，将该混合物在环境温度下搅拌16小时，然后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯洗涤，继之洗涤，干燥，减压蒸发至干。得到14.8g中间体，N-丁基-[5[(二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]戊基)氧]-N-甲基乙酰胺，将后者溶解在83cm3四氢呋喃和46cm31M氟代四丁基铵的溶液中，将该反应物在环境温度下搅拌2小时，将其倒入水中，用乙酸乙酯提取，减压蒸干。残留物(13.6g)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/异丙醇(94∶6)]，得到7.28g所期化合物。
IR(CHCl3)-OH 3628cm-1C＝O 1645cm-1步骤D[(5-溴戊基)氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺将7.2g前述步骤C所得产物溶解在73cm3二氯甲烷中，在-10℃加入13g四溴乙烷和10.3g三苯膦，将该反应物在0℃搅拌1小时，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到7.49g所期化合物。
IR(CHCl3)C＝O 1644cm-1元素分析C12H24BrNO2＝294.24计算值C%48.98H%8.22N%4.76Br%27.15实验值48.68.24.626.3实施例43N-丁基-[5-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
步骤AN-丁基-[5-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
将2.5g实施例41制备步骤A或所得产物溶解在26cm3丙酮和6.4cm32N纯碱中，加入溶解在6cm3丙酮中的3.75g[(5-溴戊基)氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺(前述制备所得)，将该反应物在50℃搅拌5小时，冷却，倒入水中，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯提取之。经洗涤，干燥，减压蒸干后，残留物(6.8g)经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯)，得到2.63g所期产物。
步骤AN-丁基-[5-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
将2.5g实施例41制备步骤A或所得产物溶解在26cm3丙酮和6.4cm32N纯碱中，加入溶解在6cm3丙酮中的3.75g[(5-溴戊基)氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺(前述制备所得)，将该反应物在50℃搅拌5小时，冷却，倒入水中，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯提取之。经洗涤，干燥，减压蒸干后，残留物(6.8g)经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯)，得到2.63g所期产物。
IR(CHCl3)C＝O 1735cm-1(17-酮)1657cm-1C＝C+芳香吸收 1609，1580，1509cm-1步骤BN-丁基-[5-[4-(3-羟基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-或)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
按实施例2步骤A操作，以2.61g前述步骤A产物为原料，采用2.61g载于氧化镁上的氢氧化钯。经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/essence-G(9∶1)]，得到1.83所期产物。
IR(CHCl3)OH 3598cm-1C＝O 1732cm-1(17-酮)1634cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1611，1581，1511cm-1步骤CN丁基-[5-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
按制备1步骤B操作，以500mg前述步骤B产物为原料，采用66mg硼和氢化钠。残留物(514mg)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/异丙醇(95∶5)]，然后进行第二层析[洗脱剂乙酸乙酯)，得到343mg所期产物。D＝-31.1°(C＝1%氯仿)IR(CHCl3)
OH 3603cm-1C＝O 1634cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1611，1581，1511cm-1元素分析C36H51NO5＝577.81计算值C%74.83H%8.89N%2.42实验值74.89.02.3实施例44N-丁基-[5-[4(3，17β-二羟基-19-去甲-17β-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺。
将500mg实施例43所得产物溶解在4cm3四氢呋喃中，加入6cm30.44M的乙炔钾的四氢呋喃溶液(由向叔丁酸钾四氢呋喃溶液中通入乙炔制得)，搅拌30分钟，然后将该反应物倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯提取，然后洗涤，干燥，减压蒸干，残留物(504mg)经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/essence-G(85∶5)]，然后加压(洗脱剂二氯甲烷/丙酮(90∶10)]，得到264mg所期产物。D＝-107°±2.5°(C＝0.8%乙醇)IR(CHCl3)OH 3600cm-1C三CH 3304cm-1C＝O 1634cm-1芳香吸收 1611，1581，1511cm-1元素分析C38H51NO5＝601.83计算值C%75.83H%8.54N%2.32实验值75.58.62.2
实施例45的制备8-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]辛酸步骤A11β-[4[(8-羟基乙酰基)氧]苯基]-5-d-羟基-雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮。
按实施例43步骤A操作，以1.5g实施例41制备步骤A所得产物为原料，采用2.22g8-溴代辛醇。经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/二氯甲烷(6∶40)]，得到1.475g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3620，3509cm-117-酮 1733cm-1芳香吸收 1609，1577，1508cm-1(-C6H4-OH型)步骤B11β-[4-[8-羟基辛酰基)氧]苯基]雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮按制备2步骤B操作，以1.44g前述步骤A所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)]，得到1.049g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3620cm-117-酮 1735cm-1二烯酮 1658cm-1C＝C+芳香吸收 1609，1580，1509cm-1步骤C8-[4-(3，17β-二羟基-雌甾4，9-二烯-11β-基)苯氧基]辛酸按制备2步骤C操作，以1.008g前述步骤B所得产物为原料，采用1.25cm3Heilbron-Jones试剂，得到1.009g所期产物。
IR(CHCl3)(根据OH谱带)酸C＝O 1710cm-117-酮 1735cm-1二烯酮 1658cm-1C＝C+芳香吸收 1609，1580，1509cm-1实施例458-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)辛酰胺。
步骤A8-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)辛酰胺。
按实施例3步骤A操作，以1g前述制备所得产物为原料，采用1.03cm3N-异丙基甲胺。经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/二氯甲烷(60∶40)]，得到722mg所期产物。
IR(CHCl3)酰胺Ⅲ 1621cm-117-酮 1735cm-1二烯酮 1658cm-1C＝C+芳香吸收 1508，1509cm-1步骤B8-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)辛酰胺。
a)芳香化反应按实施例2步骤A操作，以695mg前述步骤A所得产物为原料，并采用0.7cm3乙酸酐和0.35cm3乙酰溴，得到815mg粗制中间体3-乙酰氧化物。
b)皂化反应按实施例2步骤A操作，得到677mg粗制3-羟基-17-酮产物。
c)17酮的还原按实施例28操作，采用767mg三叔丁氧基氢化铝锂，经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/二氯甲烷(6∶4)]，紧接着进行加压梯度洗脱甲醇/水(85∶15)，(75∶25)，最后用乙酸乙酯/二氯甲烷(6∶4)洗脱两次，得到211mg所期产物。D＝-45°±2°(C＝0.7%乙醇)IR(CHCl3)OH 3603cm-1C＝O 1619cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1612，1581，1511cm-1元素分析C36H51NO4＝561.81计算值C%76.96H%9.15N%2.49实验值77.39.32.5实施例46的制备8-溴-N-丁基-N-甲基-辛酰胺按实施例3步骤A操作，以5g 8-溴代辛酸为原料，采用13cm3N-甲基丁胺。经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(95∶5)]，得到6.14g所期产物。
IR(CHCl3)C＝O(叔酰胺型)1627cm-1实施例46N-丁基-8-[4，(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺。
步骤A8-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-丁基-N-甲基辛酰胺。
按实施例43步骤A操作，以725mg实施例43制备部分所得产物为原料，采用0.2cm38-溴-N-丁基-N-甲基辛酰胺(前述制备所得)。经硅胶层析[洗脱剂essencl-G/乙酸乙酯(4∶6)]，得到540mg所期产物。
IR(CHCl3)17-酮 1735cm-13-酮 1657cm-1酰胺Ⅲ 1628cm-1芳香吸收 1580，1509，cm-1(-O-C6H5型)步骤B8-[4-(3-羟基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-丁基-N-甲基辛酰胺。
按实施例2步骤A操作，以470mg前述步骤A所得产物为原料，采用260mg载于氧化镁上的氢氧化钯。经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/essence-G(1∶1)]，得到360mg所期化合物。
IR(CHCl3)OH 3596cm-1C＝O 1732cm-1酰胺Ⅲ 1623cm-1芳香吸收 1581，1511cm-1步骤CN-丁基-8-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺。
按制备1步骤B操作，以360mg前述步骤B所得产物为原料，采用72mg硼氢化钠。
IR(CHCl3)OH 3602cm-1C＝O 1623cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1581，1511cm-1实施例47N-丁基-8-[4-(3，17β-二羟基-19-去甲-17d-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺。
按实施例43步骤A操作，以1.975g17β-羟基-11β-(4-羟基苯基)-19-去甲-17d孕甾-4，9-二-20-炔-3-酮(按FP.2，252.328制得)，采用1.9cm38-溴-N-丁基-N-甲基辛酰胺(实施例46制备A)。经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(7∶3)]，得到2.45g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3598cm-1C三CH 3305cm-1C＝O 1644，1628cm-1酰胺ⅢC＝C+芳香吸收 1611，1508cm-1步骤BN-丁基-N-甲基-8-[4-[-3-氧-17β-(四氢-2H-2吡喃氧基]-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-辛酰胺。
将2.45前述步骤A所得化合物溶解在25cm3无水四氢呋喃和5cm3二氢吡喃中，加入75mg对甲苯磺酸。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，加入1cm3三乙胺，用NaHCO3溶液稀释，用乙酸乙酯提取，洗涤，减压蒸干，残留物(4.3g)经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(7∶3)]，得到2.61g所期化合物。
IR(CHCl3)无OH吸收C三CH 3304cm-1C＝O 1644，1628cm-1C＝C和芳香吸收 1610，1508cm-1步骤CN-丁基-8-[4-(3，17β-二羟基-19-去-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-基]-N-甲基辛酰胺按实施例8操作，以515mg前述步骤B所得产物为原料，采用0.5cm3乙酸酐和0.25cm3乙酰溴，再用1cm3一苛性碱液皂化。经硅胶层析[洗脱剂essencl-G/乙酸乙酯(1∶1)]，得到460mg所期产物。
IR(CHCl3)OH 3599cm-1C三CH 3304cm-1C＝O 1623cm-1酰胺Ⅲ芳香吸收 1611，1581，1502，cm-1(ep)元素分析C39H53NO4计算值C%38.09H%8.90N%2.33实验值78.08.92.1实施例48的制备9-溴-N-丁基-N-甲基-7-壬酰胺按实施例3步骤A操作，以4.88g 6-溴代己酸为原料，采用4.36cm3N-甲基丁胺，得到7.0g可直接用于下一步反应的所期产物。
步骤BN-丁基-9-羟基-N-甲基-7-壬酰胺将由1.77cm3炔丙醇，30cm3四氢呋喃及7.5cm3六甲基磷酸三酰胺组成的溶液冷却至-60℃，然后加入37.5cm31.6M的丁基锂的己烷溶液。将该反应物在-30℃搅拌45分钟。然后加入7g溶于7cm3四氢呋喃中的前述步骤A所得产物。将该反应物在环境温度下搅拌16小时，然后将它倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯提取，用2N的盐酸洗涤再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，减压蒸干，残留物(5.78g)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯(70∶30)，然后用二氯甲烷/异丙醇(95∶5)]，得到1.65g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3611cm-1C＝O 1627cm-1酰胺步骤C9-溴-N-丁基-N-甲基-7-壬酰胺将前述步骤B所得产物(1.65g)溶解在16.5cm3二氯甲烷中，冷却至-5℃，加入2.85g四溴化碳，2.25g三苯基膦。将该反应物在0℃搅拌30分钟，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯(90∶10)]得到1.82g所期产物。
IR(CHCl3)C＝O 1628cm-1酰胺C＝C 2230cm-1实施例48N-丁基-9-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-7-壬酰胺。
步骤AN-丁基-9-[4-(3，17-二羟基-雌甾甲基-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-7-壬酰胺。
按实施例43步骤A操作，以816mg实施43制备中所得产物为原料，采用1.25g9-溴-N-丁基-N-甲基-7-壬酰胺(前述制备)。得到2.2g粗产物，将前面得到的270mg产物也加到该粗产物中，将整个产物进行硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/essence-G(75∶25)]，得到1.126g所期产物。
IR(CHCl3)C三C 2220cm-1C＝O 1735cm-1(17酮)1657cm-1(3-酮)酰胺Ⅲ 1628cm-1C＝C+芳香吸收 1610，1582，1508cm-1步骤BN-丁基-9-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)]-N-甲基-7-壬酰胺。
按实施例3步骤B和C操作，以1.1g前述所得产物为原料，采用1.1cm3乙酸酐和0.55cm3乙酰溴，得到3-乙酰氧基物，加入2.8cm32N的强碱进行3-位皂化，并用142mg硼氢化钠使17-位酮还原。经硅胶梯度层析[洗脱剂乙酸乙酯/essence-G(70∶30)]，MIcrobordapadkb C18(洗脱剂甲醇/水80∶20)，再经硅胶(洗脱剂乙酸乙酯/essence-G 70∶30)，得到540mg所期产物。D＝-67°±2°(C＝0.83%氯仿)IR(CHCl3)OH 3606cm-1
C＝C 2220cm-1C＝O 1620cm-1芳香吸收 1582，1510cm-1元素分析C38H51NO3＝585.83计算值C%77.91H%8.77N%2.39实验值78.09.02.3实施例49N-丁基-9-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基壬酰胺。
将212mg实施例48所得产物及42mg Wilkinson催化剂溶于2cm3甲苯及2cm3乙醇中，在1900毫巴压力下氢化1小时。减压蒸馏，残留物(265mg)经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/essence-G 70∶30]，得到168mg所期化合物。＝-32°(C＝0.49%CHcl3)IR(CHCl3)OH 3603cm-1C＝O 1624cm-1芳香吸收 1581，1511cm-1元素分析C38H55NO4计算值C%77.37H%9.4N%2.38实验值77.49.62.4实施例50的制备17β-乙酰氧基-11β-(10-羟基癸基)雌甾-4，9-二烯-3-酮步骤A11β-[11-[[11-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]癸基]-5α-羟基-雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮。
按制备5步骤A操作，以19.5g按EP.0.057.115(实施例7)所得的环氧化物为原料，并采用113.5cm30.95M 10-(二甲基-特丁基甲硅烷氧基)壬基镁化合物溶液。得到43.78粗产物，在该粗产物中加入11.3g前述制备所得产物，并将全部产物进行硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到23.15g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3616cm-1(17-位)3508cm-1(5-位)C＝O 1732cm-1(17-酮)步骤B5α，17β-二羟基-11β[[10-[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]癸基]雌甾-9-烯-3-酮的(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮。
按制备5步骤B操作，以23.57g步骤A产物为原料，采用1.44g硼氢化钠，得到22.342g所期产物。取103mg该产物进行硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到96.8mg纯净产物。
IR(CHCl3)OH 3612，3510cm-1叔丁基二甲基甲硅烷氧基 1255，836cm-1步骤C17β-乙酰氧基-11β[[10-[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]壬基]-5-α-羟基-雌甾-9-烯-3-酮的(1，2-联二亚甲基环乙缩酮)按制备5步骤C操作，以22.225g前述步骤B所得产物为原料，采用44.5cm3吡啶和22.5cm3乙酸酐，得到23.74g所期产物。
步骤D17β-乙酰氧基-11β-(10-羟基壬基)雌甾-4，9-二烯-3-酮。
按照制备5步骤D操作，以23.74g前述步骤C产物为原料，采用100cm32N盐酸，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到15.238g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3616cm-1二烯酮 1654，1600cm-1实施例5017β-羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧雌甾-4，9-二烯-11β-壬酰胺步骤A17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-壬酸按制备5步骤E操作，以942mg 17β-乙酰氧-3-氧-4，9-二烯-11β-壬醇(前述制备所得)，采用1.1cm3Heilbron-Jones试剂，得到964mg所期产物。
步骤B17β-乙酰氧基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-壬酰胺按实施例3步骤A操作，以940mg前述步骤A所得产物为原料，采用0.41cm3甲基异丙胺。经硅胶层析[洗脱剂essence-G/乙酸乙酯(1∶1)]，得到705mg所期产物。
IR(CHCl3)OAc 1728cm-1二烯酮 1653cm-1酰胺Ⅲ 1622cm-1步骤C17β-羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-壬酰胺按实施例1步骤B操作，以194mg前述步骤所得化合物为原料，采用0.3cm32N碱液，经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯)得到165mg所期产物。
IR(CHCl3)OH 3613cm-1二烯酮 1644cm-1酰胺Ⅲ 1621cm-1元素分析C32H51NO3＝497.77计算值C%77.21H%10.32N%2.81实验值77.110.32.8实施例513，17β-羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-壬酰胺按实施例2操作，以0.5g实施例50所得化合物为原料，并采用0.5cm3乙酸酐和0.25cm3乙酰溴进行芳香化，并用1.6cm32N碱液进行皂化，经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/essence-G(7∶3)]，得到357mg所期产物，再用乙酸乙酯结晶，得到318mg所期产物。
M.P＝150℃IR(CHCl3)OH 3605cm-1C＝O(酰胺) 1617cm-1芳香吸收 1583，1498cm-1元素分析C32H51NO3＝497.77
计算值C%77.21H%10.32N%2.81实验值77.410.52.9实施例5210-(17β-羟基-3-氧-4，9-二烯-11β-基)癸基甲基-(1-甲基乙基)-氨基甲酸酯步骤A10-(17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)癸基甲基-(1-甲基乙基)氨基甲酸酯将470mg 17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-癸(实施例50制备部分所得)溶解在4cm3甲苯和122mg二甲氨基吡啶中，冷却至0℃，加入118mg三光气。将该反应物在环境温度下搅拌30分钟，加入312cm3甲基异丙胺，将该反应物在环境温度下搅拌30分钟，将其倒入0.1N的盐酸中，用乙酸乙酯提取，洗涤，干燥，蒸干。残留物(642mg)经硅胶层析[洗脱剂essonce-G/乙酸乙酯(6∶4)｝，得到545mg所期产物。
IR(CHCl3)C＝O(OAc) 1728cm-1C＝O(酰胺) 1672cm-1C＝O(二烯酮) 1657cm-1C＝C共轭 1601cm-1步骤B10-(17β-羟基-3-氧-4，9-二烯-11β-基)-癸基甲基-(1-甲基乙基)氨基甲酸酯按实施例1步骤B操作，以293mg前述步骤所得产物为原料，采用1cm32N碱液，经硅胶层析[洗脱剂essence-G/乙酸乙酯(1∶1)]，得到244mg所期产物。
IR(CHCl3)氨甲酸酯 1672cm-1二烯酮 1657，1600cm-1OH 3615cm-1元素分析C33H53NO4＝527.79计算值C%75.10H%10.12N%2.65实验值74.910.12.7实施例5310-(3，17β-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-壬基甲基-(1-甲基乙基)氨甲酸酯按实施例8步骤A操作，以230mg实施例52步骤A所得化合物为原料，采用230cm3乙酸酐和115cm3乙酰溴，得到234mg所期产物。
IR(CHCl3)C＝O 1730cm-1(17-位OAc)1750cm-1(3-OAc)1680cm-1(氨甲酸酯)步骤B10-(3，17β-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-壬基甲基-(1-甲基乙基)-氨甲酸酯按实施例8步骤B操作，以260mg前述步骤所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂essence-G/乙酸乙酯(6∶4)]，得到245mg所期产物。
元素分析C33H53NO4＝527.79计算值C%75.10H%10.12N%2.65实验值75.610.52.6
IR(CHCl3)OH 3606cm-1C＝O 1672cm-1芳香吸收 1619，1610，1583，1498cm-1实施例543，17β-二羟基-17α-甲基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺步骤A3-羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺。
将1g实施例15步骤A所得产物与200cm3甲醇及2.2g载于镁化合物上的氢氧化钯一道搅拌回流30分钟，过滤，减压蒸掉溶剂，得到985mg产物，该产物经硅胶层析[洗脱剂乙腈，得到543mg所期产物。＝+12°±30°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3598cm-1C＝O 1732cm-1(17酮)1619cm-1芳香吸收 1582，1499cm-1步骤B3，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-十一烷酰胺。
将0.5前述步骤A所得产物溶解在10cm3无水四氢呋喃中，在20℃，加入13.7cm30.6M溴代乙基镁。将该反应物搅拌2小时，然后将其倒入氯化铵溶液中，用二氯甲烷进行提取，干燥，减压蒸干，残留物(466mg)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)，得到225mg所期产物。m.P＝148℃[αD〕＝+83°±2.5°(c＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)
元素分析C32H55NO3＝525.82计算值C%77.66H%10.54N%2.66实验值77.910.82.5实施例553，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20炔-11β-十一烷酰胺按实施例21步骤C操作，以0.954g实施例54步骤A所得产物为原料，采用1.470g乙炔锂/乙二胺复合物。经硅胶层析〔洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)〕，得到284mg所期产物。
〔αD〕＝+43.5°±3°(c＝0.2%乙醇)IR(CHCl3)OH 3600cm-1C三C 3305cm-1芳香吸收 1582，1499cm-1元素分析C45H53NO3＝535.82计算值C%78.46H%9.97N%2.61实验值78.59.92.4实施例563-羟基-11β-(11-(甲基-(1-甲基乙基)氨基)-11-氧-十一烷基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-基丙酸酯将0.511g实施例16步骤B所得产物溶解在5.1cm3吡啶中，加入0.3cm3丙酰氯，将该反应物搅拌1小时45分钟，再加入0.1cm3丙酰氯，再搅拌1小时30分钟，然后将该反应物倒入30g冰水中，用乙酸乙酯提取，洗涤，干燥，减压蒸干，得到0.848g产物，后者做硅胶层析〔洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)〕。
IR(CHCl3)无OH吸收
步骤B3-羟基-11β-(11-(甲基-(1-甲基乙基)氨基)-11-氧-十一烷基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17β-基丙酸酯将0.34g前述步骤A所得产物溶解在4cm3甲醇中，加入溶于0.4cm3中的55mg碳酸氢钾溶液。将该混合物在环境温度下搅拌22小时。加入水，用二氯甲烷提取，洗涤，干燥，减压蒸干。残留物(0.304g)经硅胶层析〔洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)〕，得到0.285g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3600cm-1氨甲酸脂 1720cm-1C＝O(酰胺) 1617cm-1
芳香吸收 1582，1498cm-1元素分析C36H57NO4＝567.86计算值C%76.14H%10.12N%2.47实验值76.410.32.3实施例57N，N-双-(1-甲基乙基)-17β-羟基-3-氧-雌甾-4.9-二烯-11β-十一烷酰胺步骤AN，N-双-(1甲基乙基)-17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯11β-十一烷酰胺按实施例3步骤A操作，以1.44g17β-乙酰氧基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯十一烷酰(由制备5步骤E制得)为原料，采用2.1cm3二异丙胺。经硅胶层析(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)〕得到0.533g所期产物。
IR(CHCl3)OAc 1728cm-1二烯酮 1654cm-1步骤BN，N-双-(1-甲基乙基)-17β-羟基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十一烷酰胺按实施例1步骤B操作，以248mg前述步骤A所得化合物为原料。经硅胶层析〔洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)〕，得到91mg所期产物。
IR(CHCl3)
元素分析C35H57NO3＝539.85计算值C%77.78H%10.64N%2.59实验值77.610.72.5实施例58N，N-双-(1-甲基乙基)-3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按实施例8操作，以0.952g实施例57步骤A所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)〕，得到302mg所期产物。
IR(CHCl3)OH 3607cm-1C＝O 1617cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1582，1498cm-1实施例593，17β-二羟基-α-N-二甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺步骤A3，17β-双-(四氢吡喃基氧基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺将由实施例16步骤B所得产物(1.045g)，50cm3醚，3.75cm3二氢吡喃和30mg甲苯磺酸组成的混合物搅拌1小时。然后将该混合物倒入100cm3饱和碳酸氢钠溶液中，用醚提取，减压蒸干，得到2216g树脂状物质，后者经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(95∶5)]得到138g所期产物。
IR(CHCl3)
步骤B3，17β-二羟基-α-N-二甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按实施例39步骤B操作，以435mg前述步骤A所得产物为原料，得到43mg吡喃基化产物，在由4cm3乙醇和4cm32N盐酸组成的混合物中搅拌该产物使之水解。减压浓缩至一半体积后用二氯甲烷提取，以硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95∶5)〕，得到0.178g所期产物。＝+90°±2°(c＝0.15%乙醇)IR(CHCl3)OH 3605cm-1C＝O 1615cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1582，1498cm-1实施例603，17β-二羟基-α，α-二甲基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按实施例39步骤C操作，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(95∶5)]，得到103mg所期产物。＝+72°±2.5°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)
OH 3604cm-1C＝O 1600cm-1芳香吸收 1580，1498cm-1元素分析C35H57NO3计算值C%77.87H%10.64N%2.59实验值77.910.82.5实施例611-(11-(17β-羟基-3-氧-雌甾-4.9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基)-4-甲基哌嗪步骤A1-(11-(17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4.9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基)-4-甲基哌嗪按实施例3步骤A操作，以3.886g制备5步骤E所得酸为原料，采用4.33gN-甲基哌嗪，经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/甲醇(95∶5)，然后(90∶10)]，由此得到31.4g所期产物。
IR(CHCl3)
步骤B1-(11-(17β-羟基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-1-氧-十一烷基)-4-甲基哌嗪按实施例1步骤B操作，以1.398g前述步骤A所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95∶5)]，得到1.012g所期产物。＝-36°±2.5°(c＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)
元素分析C34H54N2O3＝538.82计算值C%75.78H%10.10N%5.20实验值75.910.15.1实施例624-[11-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-1-氧-十一烷基]-4-甲基哌嗪按实施例2操作，以1.619g实施例61步骤A所得产物为原料，经两次梯度洗脱后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95∶5)]，得到466mg所期产物。＝+70.5°±2.5°(c＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3610cm-1酰胺Ⅲ 1622cm-1芳香吸收 1582，1498cm-1元素分析C34H54N2O3538.82计算值C%75.78H%10.10N%5.20实验值76.010.05.1实施例63N-(2-氯-2-甲基丙基)-17β-羟基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十一烷酰胺步骤AN-(2-氯-2-甲基丙基)-17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十一烷酰胺按实施例3步骤A操作，以2.35g制备5步骤E所得化合物为原料，采用2.5cm32.2-二甲基氮丙啶。经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(92.5∶7.5)]，得到2.08g产物。
IR(CHCl3)＝C-NH 3445cm-1OAc 1728cm-1二烯酮+酰胺Ⅱ 1657cm-1酰胺Ⅱ1517cm步骤BN-(2-氯-2-甲基丙基)-17β-羟基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十一烷酰胺按实施例1步骤B操作，以720mg前述步骤A所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到420mg所期产物。＝-38°±1°(c＝0.7%乙醇)IR(CHCl3)
实施例64N-(2-氯-2-甲基丙基)-3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺。
步骤AN-(2-氯-2-甲基丙基)-3，17β-二乙酰氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按实施例8步骤A操作，以970mg实施例63所得产物为原料，采用1cm3乙酰溴和2cm3乙酸酐。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到650mg所期产物。
IR(CHCl3)
NH 3445cm-1OAc 1748,1727cm-1
酰胺Ⅱ 1516cm-1芳香吸收 1614,1580,1494cm-1步骤BN-(2-氯-2-甲基丙基)-3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按实施例8步骤B操作，以640mg前述步骤A所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到512mg所期产物。＝+83°±3°(c＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3604cm-1＝C-NH 3441cm-1C＝O 1665cm-1酰胺Ⅱ+芳香吸收 1619，1610，1521，1499cm-1实施例653，17β-二羟基-N-甲氧基-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺步骤A17β-乙酰氧基-N-甲氧基-N-甲基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十一烷酰胺按实施例3步骤A操作，以1.93g制备5步骤E产物为原料，采用1.3cm3N-O-二甲基羟胺。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.867g所期产物。
IR(CHCl3)
OAc 1728cm-1共轭酮+酰胺Ⅲ 1653cm-1c＝c 1601cm-1步骤B3，17-双-(乙酰氧基)-N-甲氧基-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺。
按实施例8步骤A操作，以935mg上述所得产物为原料，采用0.75cm3乙酰溴和1.5cm3乙酸酐，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到898mg所期产物。
IR(CHCl3)乙酸酯 1727，1747cm-1酰胺Ⅲ 1647cm-1芳香吸收 1583cm 1494cm-1步骤C3，17β-二羟基-N-甲氧基-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺按实施例8步骤B操作，以850mg前述步骤B所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到630mg所期产物。＝+92°±2°(c＝1%乙醇)IR(CHCl3)OH 3604cm-1酰胺Ⅲ 1643cm-1芳香吸收 1583，1498cm-1元素分析C31H49NO4＝499.74计算值C%74.51，H%9.88N%2.80
实验值74.59.82.6实施例67的制备17β-乙酰氧基-11β-(11-羟基-茚基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。
按制备5(步骤B，C，D)操作，以5.8g制备8步骤A所得产物为原料。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到2.847g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3624cm-1C＝O 1730cm-1二烯酮 1654，1601cm-1实施例6717β-羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十二烷酰胺。
步骤A17β-乙酰氧基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十二烷酰胺按实施例1步骤A操作，以2.847g前述制备所得产物为原料，采用4.8cm3Heilbron-Jones试剂，得到2.787g中间体酸，采用1.6cm3N-甲基异丙胺，将2.0g该粗制酸酰胺化，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(95∶5)]，得到1.8g所期产物。
IR(CHCl3)C＝O 1728cm-1(OAc)1653cm-1(二烯酮)C＝O 1621cm-1(酰胺Ⅲ)步骤B17β-羟基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-十二烷酰胺。
按实施例1步骤B操作，以545mg上述所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂甲苯/三乙胺(95∶5)]，得到420mg所期产物。＝-25°±2°(C＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3613cm-1C＝O 1643cm-1(二烯酮)1621cm-1(酰胺Ⅲ)元素分析C34H55NO3＝525.82计算值C%77.46H%10.54N%2.66实验值77.410.62.5实施例683，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十二烷酰胺按实施例2操作，以1.276g实施例67步骤A所得产物为原料。经硅胶层析[洗脱剂甲苯/三乙胺(9∶1)]，得到735mg所期产物。＝＝86.5°±2.5°(c＝0.6%乙醇)IR(CHCl3)OH 3605cm-1C＝O 1617cm-1(酰胺Ⅲ)芳香吸收 1582，1498cm-1实施例69(E)-12-(3，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-2-十二烷酰胺。
步骤A10-(17β-乙酰氧基-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)癸醇。
将0.18cm3草酰氯和5cm3二氯甲烷的溶液冷却至-70°，逐滴加入溶于5cm3二氯甲烷中的0.29cm3二甲基甲酰胺溶液。将该反应物在-60°至-70°搅拌15分钟，加入溶于5cm3二氯甲烷中的650mg实施例50制备部分所得的产物，将该反应物在-60°搅拌30分钟，加入2cm3三乙胺。使该混合物恢复到环境温度，用水稀释，用二氯甲烷提取，用水洗涤，干燥，减压蒸发至干。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到580mg所期产物。
IR(CHCl3)C＝O醛+乙酸酯 1723cm-1二烯酮 1655，1601cm-1步骤B(E)12-(17β-乙酰氧基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-雌甾-4，9-二烯-11β-基)-2-十二烷酰胺磷烷的制备将1cm3N-甲基-N-异丙基溴化乙酰胺溶于20cm3醚中，加入2g三苯膦。将该反应物搅拌3小时，滗析分离沉淀，在醚中研磨，再次滗析分离，移入水中，用醚洗涤所得溶液，用2N的碱液将其碱化，用醚提取，干燥，减压蒸干，得到980mg所期的磷烷，从醚母液中又回收到1.190g磷烷。
缩合将前述步骤A所得的醛溶解在5cm3四氢呋喃中，加入溶解在60cm3四氢呋喃中的653mg前述所得磷烷溶液，将该混合物在环境温度下放置43小时，蒸掉溶剂，残留物经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到580mg所期产物。
IR(CHCl3)OAc 1728cm-1二烯酮 1655cm-1共轭酰胺 1600cm-1步骤C(E)12-(3，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基-2-十二烷酰胺。
按实施例8操作，以580mg步骤B所得化合物为原料。经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/环己烷(1∶1)]，得到430mg所期产物。
IR(CHCl3)OH 3604cm-1共轭酰胺Ⅱ 1655，1597cm-1芳香吸收 1498cm-1元素分析C34H53NO3＝523.81计算值C%77.96H%10.19N%2.67实验值77.810.32.4实施例70的制备5α-羟基-11β-(12-羟基十二烷基)雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基环乙缩酮)将4.2g制备8步骤A所得化合物与29cm31M的氟化四丁胺溶液一道搅拌3小时。加入200cm3碳酸氢钠溶液，搅拌30分钟，然后用二氯甲烷提取，蒸发至干，残留物(6.27g)经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到2.43g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3602cm-1
C＝O 1733cm-1实施例703，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-三癸酰胺。
步骤A5-羟基-11-[12-[苯甲基磺酰氧基]十二烷基]-雌甾-9-烯-3，17-二酮的(5α，11β)-3-(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮。
按实施例40步骤A操作，以3，65g前述制备所得化合物为原料，采用5g对甲苯磺酰氯。经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到3.54g所期产物，该产物可直接用于下一步反应。
步骤B5-羟基-11-[12-碘代十二烷基]雌甾-9-烯-3，17-二酮的(5α，11β)-3-(1，2-联二亚甲基环乙缩酮)按实施例40步骤B操作，以3.5g步骤A所得产物为原料，采用1.17g碘化钠，得到4.199g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3506cm-1C＝O 1733cm-1步骤C5-羟基-11β-基]-十三烷基腈的13-[(5α，11β)-3-(1，2-联二亚甲基环乙缩酮按实施例40步骤C操作，以4.19g前述步骤B所得化合物为原料，采用1.1g氰化钾。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(6∶4)]，得到2.423g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3504cm-1C三N 2388cm-1
C＝O 1733cm-1步骤D13-[11β-基-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮]-十三烷基癸腈按制备2步骤B操作，以2.4g前述步骤C所得产物为原料，得到2.11g所期化合物。
步骤E13-[3-乙酰氧基-17氧-1，3，5(10)-三烯-11β-基]-十三烷基二酰按实施例3步骤B操作，以2.04g前述步骤D所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(5∶5)]，得到2个成分(所期产物)，A＝1.1g，B＝0.817g。
IR(CHCl3)成分AC三N 2240cm-1C＝O 1735cm-11758cm-1(ep)芳香吸收 1607，1581，1493cm-1步骤F3-异丁基羰基氧基-N-丁基-N-甲基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十三烷基酰胺按实施例40步骤E操作，以0.817g前述步骤所得产物B为原料，采用0.54cm3N-甲基异丁胺。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到603mg所期产物。
IR(CHCl3)C＝O 1753，1735，1621cm-1步骤G3-异丁基羰基氧基-17β-羟基-N-丁基-N-甲基-1，3，5(10)-三烯-11β-十三烷基酰胺。
按实施例40步骤F中的a)部分操作，以573mg前述步骤F所得产物为原料，采用406mg三叔丁氧基氢化铝。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(7∶3)]，得到325mg所期产物。
IR(CHCl3)C＝O 1756cm-1酰胺Ⅲ 1621cm-1芳香吸收 1494cm-1步骤H3，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十三烷基酰胺按实施例2步骤B操作，以283mg前述步骤G产物为原料。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(4∶6)]，得到215mg所期产物。＝-17°±1°(c＝1%乙醇)元素分析C35H57NO3539.85计算值C%79.38H%9.54N%2.50实验值79.39.72.50实施例7的制备[(8-溴辛基)-氧]-二甲基-(1，1-二甲基乙基)-硅烷。
按制备13操作，采用3.97g8-溴化辛醇，19cm3二甲基甲酰胺，1.55g咪唑，3.32g二甲基叔丁基氯化硅烷。经硅胶层析[洗脱剂环己烷/甲苯(8∶2)]，得到5.4g所期产物。
实施例71的制备B溴代-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺将10cm3乙酰溴溶解在150cm3醚中，冷却至-20℃，加入溶解在100cm3醚中的26cm3甲基异丙胺。使该混合物的温度恢复到20℃，并在20℃搅拌30分钟。用水稀释，滗析，用醚提取，干燥，蒸馏分离。得到13g所期产物。B.P.＝71-72℃/1mmHg。
实施例71的制备C11β-(8-羟基乙基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮步骤A11β-[8-(二甲基乙基)(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]-辛基-5-α-羟基-雌甾-9-烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮按制备1步骤A操作，以3.96g5α，10α-环氧-雌甾-9，11-二烯-3，17-二酮的3-(1，2-联二亚甲基)环乙缩酮[EP0057115(实例7)]为原料，采用5.4g[(8-溴辛基)氧]-二甲基-(1，1-二甲基乙基)-硅烷(实施例71的制备A)，1g镁屑，0.4g氯化铜。经LichrosorbRp18层析[洗脱剂甲醇/水(9∶1)]，得到3.85g可直接用于下一步反就的所期化合物。
步骤B11β-(8-羟基辛基)-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮按制备6步骤A操作，以1.77g上述所得产物为原料。经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.08g所期化合物。
IR(CHCl3)OH 3624cm-1C＝O 1735cm-1(17-酮)1656，1602cm-1(二烯酮)实施例71[[8-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)辛基]氧]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-乙酰胺。
步骤A[〔8-(3，17-二氧-雌甾-4.9-二烯-11β-基)辛基]氧]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-乙酰胺将570mg前述制备所得化合物溶于10cm3四氢呋喃中，加入1.4cm3溴代-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺(实施例71制备B所得)和285mg碘化钠，然后加入140mg混悬于油中的50%氢化钠。将该反应物搅拌1小时，并将该混合物倒入0℃的1N盐酸溶液中，用二氯甲烷提取。蒸发至干，残留物(2g)经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/醚(8∶2)]，得到350mg所期产物。
IR(CHCl3)17-酮 1736cm-13-酮 1655cm-1酰胺Ⅲ 1628cm-1C＝C 1603cm-1步骤B[[8-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)辛基]氧]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺。
按实施例3步骤B和C操作，以850mg前述步骤A所得产物为原料。经硅胶层析[洗脱剂乙酸乙酯/己烷(75∶25)]，得到442mg产物，经乙酸乙酯重结晶，得到402mg所期产物。MP＝126℃IR(CHCl3)OH 3605cm-1C＝O 1626cm-1
芳香吸收1583，1498cm元素分析C32H51NO4513.77计算值C%74.81H%10.0N%2.72实验值74.59.82.5实施例72的制备步骤A5α，17β-二羟基-11β-[11-[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]十一烷基-17α-孕甾-9-烯-20-炔的(1，2-联二亚甲基)环乙缩合物。
按实施例21步骤C操作，以4g制备5步骤A所得产物为原料，采用80cm3乙二胺，5.97g乙炔锂/乙二胺复合物、经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(95∶5)]，得到2.024g所期产物。
IR(CHCl3)OH(5-位和17-位) 3600，3500cm-1C三C 3305cm-1osi带 836cm-1步骤B17β-羟基-11β-(11-羟基十一烷基)-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-3-酮按制备6步骤A操作，以1.05g前述步骤A所得产物为原料，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到0.712g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3608cm-1C三CH 3304cm-1
二烯酮 1652，1598cm-1实施例2717β-羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-3-氧-17α-孕甾-4，9-二烯-20-炔-11β-十一烷酰胺。
按实施例1步骤A操作，以1.3g前述制备步骤B所得产物为原料，采用2.5cm3Heilbron-Jones试剂，3.11gBaCO3，然后加入0.9cm3异丙基甲胺，经硅胶层析[洗脱剂二氯甲烷/丙酮(9∶1)]，得到0.336g所期产物。
IR(CHCl3)OH 3600cm-1C三CH 3305cm-1C＝O 1651，1621cm-1元素分析C35H53NO3535.82计算值C%78.46H%9.97N%2.61实验值78.59.92.4实施例73N-丁基-17β-羟基-3-甲氧基-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺将194mg实施例13所得产物溶解在3cm3丙酮中，加入0.2cm32N的碱液。将该反应物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入0.5cm3硫酸二甲酯的丙酮溶液(0.3cm3硫酸二甲酯加入丙酮至10cm3)。将该反应物在环境温度下搅拌10分钟，加入0.5cm3硫酸二甲酯溶液。20分钟后，加入0.2cm32N的碱液，然后再加入1cm3硫酸二甲酯溶液。20分钟后，再加入0.2cm32N的碱液，然后再加入1cm3硫酸二甲酯溶液。将该反应物再搅拌30分钟，用氯化铵溶液稀释，用乙酸乙酯提取。蒸发至干，残留物(220mg)经硅胶层析[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到190mg所期产物。
IR(CHCl3)OH 3612cm-1C＝O 1626cm-1芳香吸收1574，1500cm-1元素分析C35H57NO3539.85计算值C%77.87H%10.64N%2.59实验值77.710.82.5实施例74N-丁基-4-(17β-羟基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基苯基辛酰胺将862mg实施例8所得产物溶解在8.6cm3六甲基磷酸三酰胺中，加入1.54cm31N的碱液，然后逐滴加入218mg碘甲烷，将该反应物在环境温度下搅拌1小时，加入1.5cm31N的碱液，用水稀释，用乙酸乙酯提取，洗涤，干燥，减压蒸干。得到1.017g产物，将该产物进行硅胶层析[洗脱剂甲苯/三乙胺(9∶1)]，得到592mg所期产物。＝-3.85°±2.5°(c＝0.5%乙醇)IR(CHCl3)OH 3610cm-1C＝O 1626cm-1芳香吸收1570，1501cm-1
元素分析C38H55NO3573.87计算值C%79.53H%9.66N%2.43实验值79.39.92.4实施例75的制备N-七氟丁基-N-甲胺盐酸-盐。
将100cm3无水醚，100cm3无水四氢呋喃冷却至0℃，然后通入甲胺气泡10分钟。半小时后，加入44.98g七氟代丁酸酐，连续温和地通入甲胺气泡。将该混合物搅拌2小时，然后使其恢复到室温，减压蒸馏至很小体积，将其移到200cm3无水四氢呋喃中，慢慢地加入30cm3乙硼烷-甲硫醚复合物，将该混合物回流16小时，然后将其冷却到环境温度，然后缓慢地加入200cm3甲醇。继之通入盐酸气泡(15分钟)。将该反应物回流1小时，然后减压蒸除溶剂。将残留物移至200cm3甲醇中，再通入盐酸气泡(10分钟)，然后回流2小时。蒸除溶剂，在100cm3冰冷却的6N盐酸中搅拌10分钟。分离，用2N盐酸洗涤，干燥，得到22.699g所期产物。用140cm3乙醇结晶纯化上述所得盐酸盐。然后加入140cm3醚，搅拌半小时，分离，用醚洗涤，减压干燥，得到21.7g所期产物(在200℃左右升华)。
元素分析C5H6F7N·N·HCl247.56计算值C%24.06H%2.83N%5.61Cl%14.20F%53.29实验值24.02.85.614.452.3-52.1实施例753，17β-二羟基-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺步骤A3，17-二氧-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-雌甾-4，9-二烯-11β十一烷酰胺按实施例3步骤A操作，以500mg制备6步骤B所得化合物为原料，采用0.370cm3N-甲基吗啉，0.173cm3氯甲酸异丁酯，412mg七氟代丁基甲胺盐酸盐(实施例75制备)。经硅胶层析[洗脱剂essenceG/乙酸乙酯(6∶4)，纯净乙酸乙酯，然后用含10%乙酸的乙酸乙酯，]得到180mg所期产物。
IR(CHCl3)C＝O 1736cm-1(17-酮)1657cm-1(二烯酮+酰胺Ⅲ)C＝C 1602cm-1步骤B3-乙酰氧基-17-氧-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-十一烷酰胺。
按实施例3步骤B操作，以345mg前述步骤A所得产物为原料，采用20mg硼氢化钠和0.3cm32N碱液。经硅胶层析[洗脱剂essenceG/乙酸乙酯(1∶1)]，得到230mg所期产物。
IR(CHCl3)OH 3604cm-1C＝O 1655cm-1芳香吸收 1610，1584，1498cm-1元素分析C34H48F7NO3651.76计算值C%62.66H%7.42N%2.15F%20.4实验值62.77.62.020.04
实施例76N-丁基-(5-(4-(3，17β-二羟基-19-去甲-17d-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-基)苯氧基)戊硫基)-N-甲基乙酰胺。
按实施例43操作，以11β-(4-羟基苯基)-雌甾-4，9-二烯-3，17β-二酮和(5-溴戊基)-硫代-N-丁基乙酰胺为原料，得到N-丁基(5-(4-(3-羟基-17-氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基)戊硫基)-N-甲基乙酰胺。在叔丁醇钾存在下加入乙炔，得到所期产物。＝-98.5°(c＝1%CHCl3)IR(CHCl3)OH 3599cm-1乙炔基 3305cm-1
芳香吸收 1581,1512cm-1紫外光谱(EtOH)max281nmε＝4000max287nmε＝3800(EtOH+NaOHN/10)max280nmε＝3300max287nmε＝3500max300nmε＝3200实施例77N-丁基-(5-(4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基)戊硫基)-N-甲基乙酰胺在甲醇中，用硼氢化钠将实施例76所得的N-丁基-(5-(4-(3-羟基-17氧-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基)戊硫基)-N-甲基乙酰胺还原，由此得到所期产物。＝-32.5°(c＝0.1%CHCl3)IR(CHCl3)OH 3603cm-1+偶合OH
芳香吸收 1581,1511cm-1紫外光谱(EtOH)max281nmε＝3800max287nmε＝3700(EtOH+NaOHN/10)max280nmε＝3100max287nmε＝3200max300nmε＝2700药用组合物已制是3相应于下列配伍的片剂-实施例21产物50mg-赋形剂(滑石粉，淀粉，硬脂酸镁)适量，使最终片重120mg本发明产物的药理研究1.本发明产物对激素受体的作用研究大鼠肾脏的盐皮质激素受体实验前4至8天将体重为140-160g的雄性Sprague-DawleyEOPS鼠切除肾上腺，实验开始时将它们处死，给它们的肾脏直接灌注50ml含10mMTris，0.25mM蔗糖，PH为7.4的盐酸缓冲液。然后取出肾脏，剥除被膜，在0℃，用otter聚四氟四烯烧瓶均浆(每3Ml缓冲液1g组织)。将该均浆液在800g，0℃下离心10分钟。
为了避免氚标记醛甾酮固定在糖皮质激素受体上，在上清液中加入11β，17β-二羟基-21-甲基-朵甾-1，4，6-三烯-20-炔-3-酮(该化合物极易固定在糖皮质激素受体上)并使其最终浓度达10-6M，将该上清液在0℃，以105，000g，超速离心60分钟。在递增浓度(0-2500·10-9M)冷却醛甾酮或冷却受试产物的存在下，在0℃将按上法获得的等份上清液与恒定浓度(T)的氚标记醛甾酮一道孵化。在孵时间(t)完成后。采用葡聚糖炭吸收技术测定键合的氚标记醛酮(B)浓度。
大鼠前列腺的雄激素受体阉割数只体重为160至200g的雄性Sprague Dawley EPOS鼠。阉割后24小时将动物处死，取出前列腺，称重，并在TS缓冲液(Tris10mM，蔗糖0.25M，HCl，PH7.4)(每5mlTS加1g组织)用Potter聚四氟乙烯烧瓶中于0℃进行均浆。然后将均浆液在0℃进行超速离心(105，000g，60分钟)。将由此得到的等份上清液与恒定浓度(T)的氚标记睾丸素一道在0℃孵化(孵化时间E)，与此同时，不断增加冷却睾丸素或受试产物的浓度(0-1000·10-9M)。然后通过葡聚糖炭吸收法测定每一孵化液中键合氚标记睾丸素的浓度(B)。
兔子宫的孕激素受体给体重约1kg的未成年兔经皮施用25μg雌二醇，经该处理后5天，将动物处死，取出子宫，称重，并在TS缓冲液(Tris 10mM，蔗糖02.5M，HCl，PH7.4)用Potter聚四氟乙烯烧瓶于0℃进行均浆(每50mlTS加1g组织)。然后将该均浆液于0℃进行超速离心。将由此得到的等份上清液在0℃与恒定浓度(T)的氚标记产物R(17，21-二甲基-19-去甲-4，9-孕甾二烯-3，20-二酮)一道孵化(时间为t)，与此同时不断增加冷却R或冷却睾丸素或冷却受试产物的浓度(0-2500·10-9M)。继之，采用葡聚糖炭吸收技术测定每一孵化液中键合氚标记R的浓度(B)。
大鼠胸腺的糖皮质激素受体取数只体重为160至200g的雄性Sprague Dawley EOPS鼠，手术切除其肾上腺。在此手术后4至8天将动物处死。取出胸腺，并将其在0℃，借助于Potter聚四氟乙烯烧瓶于含10mM Tris，0.25M蔗糖，2mM二硫化苏糖醇，HCL的PH7.4缓冲液中进行均浆(每10ml TS加入1g组织)，然后将匀浆液在0℃进行超速离心(105000g×90mn)。将由此得到的等份上清液与恒定浓度(T)的氚标记地塞来松一道在0℃孵化，时间为(t)，与此同时，不断提高冷却地塞米松或冷却受试产物的浓度(0-2500·10-9M)。继之，采用葡聚糖炭吸收技术测定每一孵化液中键合氚标记地塞米松的浓度(B)。
小鼠子宫中的雌激素受体将鼠龄为18至21天的未成熟雌性小鼠处死，取出它们的子宫，然后在0℃，借助于Potter聚四氟乙烯烧瓶在TS缓冲液(10mM Tris，0.25M蔗糖，HCl，PH7.4)中进行均浆(每25mlTS加1g组织)然后将该均浆液在0℃进行超速离心。将由此得到的等份上清液在0℃或25℃与恒定浓度(T)的氚标记雌二醇一道孵化，时间为(t)，与此同时不断提高冷却雌二醇或冷却受试产物的浓度(0-1000∶10-9M)。然后，用葡聚糖炭吸收方法测定每一孵化液中键合氚标记esfradiol的浓度(B)。
计算键的相对亲合力对所有受体而言，计算键相对亲合力(RAB)的方法相同。
描绘下列两条曲线作为冷却对照激素浓度对数函数的键合氚标记激素百分比B/T和作为冷却受试产物浓度对数函数的B/T。
确定下列方程的直线I50＝(B/Tmax+B/Tmin)/2B/Tmax＝该氚标记激素以浓度(T)孵化时键合氚标记激素的百分比，B/Tmin＝在大大过量的冷却激素(2500∶10-9M)存在下，以浓度(T)孵化该氚标记激素时该键合氚标记激素的百分比。
根据直线I50和曲线的交点可以评价冷却对照激素(CH)浓度和受试冷却产物的浓度(CX)，在该浓度下，50%氚标记激素对受体的键合受到抑制。
通过下列方程计算受试产物键合相对亲合性(RAB)
RAB＝100 ((CH))/((CX))所得结果如下
然后通过温和的离心作用漂洗之，对悬浮细胞样品用Malassezcell进行计数。
b)生长研究将细胞重新混悬于FCS介质中，并以每穴30，000细胞的比例接种在多穴盘(每2.5cm324个穴)中。接种后24小时(D0)，将受试产物加到醇溶激介质中(在乙醇中的最终浓度0.1%)，浓度为10-12至10-6M，对照穴只加入相同浓度的乙醇。每48小时换一次培养基。在实验结束时(D6)，吸掉培养基，并用150微升甲酸迅速固定细胞，以便测定DNA。
通过它们抑制DNA增产的能力来评价产物的抗增生作用。
c)DNA的测定通过采用DABA(3，5-氨基苯甲酸)的荧光显色法测定DNA在每个穴中加入150微升DABA，然后将培养扳在56℃培养45分钟，而后加入1N的盐酸2毫升，用荧光计数器测定荧光(激发光波长408nm;发射光波长501nm)。
根据在相同条件下处理小牛胸腺标准DNA所得的标准范围评估每一穴中DNA的量。
结果按如下所示的方式测定了抑制MCF7生长达50%(IC50)的nM浓度结果实施例8产物IC50＝0.04nM，实施例13产物IC50＝0.5nM，实施例16产物IC50＝0.02nM
实施例21产物IC50＝0.02nM，实施例24产物IC50＝0.06nM，此外，产物的最大抑制作用达约90%。
(1)按下列方法制得了胎牛血清(FCS)培养基MEM培养基(最小基本培养基)，其中加入-非必要氨基酸(GIBCO)-Peni-strepto(100u/ml青霉素，0.1mg/ml链霉素)，-两性霉素0.1%，-胰岛素50ng/ml)-胎牛血清esteroid(终浓度10%)(2)PuzxasandGoodman，Analytical、Biochemistry，Vol.86，pp.50，1978。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物的方法
式中环A和B具有下列结构之一a)A和B代表下述基团
式中R2和R′2′彼此相同或不同，代表氢原子或含1至4个碳原子的烷基；b)或者A和B代表下式基团
式中R3代表氢原子或含有1至4个碳原子的烷基或酰基，R17和R′17是下述基团-要么R17和R′17一道形成酮官能团，-或者R17是羟基或酰氧基，并且R′17代表氢原子，含有至多8个碳原子的烷基，链烯基或炔基，并可任意取代之，X、Y和Z代表-X代表通过碳原子连接到甾体上的亚甲基，亚芳基，CH2-O-，或亚芳氧基，-Y代表单键，或者是含有1至8个碳原子的饱和或不饱和，直链或支链脂肪链，该链可任意地插入一个或多个选自亚芳基或氧或硫基的基团，该硫基可以是亚砜或硫酮形式的氧化式，并且其末端可任意地是亚芳基，-Z代表单键或通过碳原子连接到Y基团上的CH2O-基团，可以理解，当Y和Z是单键时，X不可能是亚甲基或CH2-O-基团，RA和RA′彼此相同或不同，代表氢原子，含有1至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被选自下列基团的1个或多个基团取代所述基团包括芳基，烷基或二烷氨基，羟基，卤素或酯化羧基，或者RA与RA′和与其相连的氮原子一道形成饱和或不饱和的5元或6元杂环，该杂环可任意地含有一个或多个选自氧，氮和硫的杂原子，并且可任意地被含有1至4个碳原子的烷基取代，可以理解取代基RA或RA′中至少有一个不是氢原子，该方法的特征在于使式(II)化合物与氧化剂反应，得到式(Ⅲ)产物，式(Ⅲ)产物与促进羧酸官能团活化的试剂反应，然后与式(IV)化合物反应，由此得到相应于式(I)化合物，式中Z是单键，环A和B代表式(A)基团的式(Ia)产物，式(II)为
式中X，Y，R17和R′17与权利要求1所述定义相同，可以理解，R17不可能是羟基，式(III)为
式中R17，R′17，X，和Y的定义如前，式(IV)为
式中RA和RA′的定义如权利要求1所述，式(A)为
式中R2和R′2是氢原子，或者引入式
基团，由此得到相应于式(I)化合物的式中Z是亚甲氧基并且环A和B的定义与式(Ia)相同的式(I′a)产物根据需要使产物(Ia)和(I′a)经厉下述反应当R17和R′17一道形成酮官能团时，使之与还原剂反应，然后根据需要制成17-位羧基衍生物，将由此得到的化合物与酶化剂反应，或者当R17代表酰氧基官能团时，使之与皂化剂反应，由此得到式中R17如上述定义的式(Ia)或(I′a)化合物，然后，根据需要，使式(Ia)或(I′a)中的任一产物经厉下述反应之一当R2和R′2至少有一个代表氢原子时，进行2-位酰化反应，或者，与环A芳化剂反应，然后与合适的皂化剂反应，由此得到相应于式(Ia)的式(Ib)产物，及相应于式(I′a)的式(I′b)产物，并且，在式中环A和B代表式(D)基团
根据需要，将式(Ib)和(I′b)产物3-位的羟基烷化或酰化，然后根据具体情况处理之，或者，当R17和R′17一道形成酮官能团时，使之与还原剂反应，或者与式(V)金属复合物反应，式(V)为式中M代表金属原子，R′17与前述定义相同，可以理解，它不能是氢原子，或者，当R17是羧基时，将17-位羟基选择酰化，然后，根据需要，制取任一上述所得的式(I)产物，或者，当RA或RA′是氢原子时，使之与适宜的烷化剂反应。
2.制备式(ⅠA)化合物的方法，式(ⅠA)为
式中，环A和B具有下列结构之一a)或者A和B代表式(A)基团
式中，R2和R′2彼此相同或不同，代表氢原子或含有1至4个碳原子的烷基;b)或者A和B代表式(D)基团
式中R17和R′17的含义如下-或者R17和R′17一道形成酮官能团，-或者R17是羟基或酰氧基，和，R′17代表氢原子，含有至多8个碳原子的烷基，链烯基或炔基，并可任意地取代之，X，Y和Z具有下列含义-X代表通过碳原子连接到甾体上的亚甲基，亚芳基，式CH2-O-基团，或亚芳氧基，-Y代表单键，或者是含有1至8个碳原子的饱和或不饱和，直链或支链脂肪链，该链可任意地插入一个或多个选自亚芳基或氧或硫基的基团，该硫基可以是亚砜或硫酮形式的氧化式，并且该链的末端可任意地是亚芳基，-Z代表单键或通过碳原子连接到Y基上的CH2-O-基团，可以理解当Y和Z是单键时，X不可能是亚甲基或CH2-O-基团，RA和RA′彼此相同或不同，代表氢原子，含有1至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被选自下列1个或多个基团取代，这些基团包括芳基，烷基或二烷氨基，羟基，卤素或酯化羟基，或者RA与RA′和与之相连的氮原子一道形成饱和或不饱和的5元或6元杂环，该杂环可任意地含有一个或多个选自氧，氮和硫的杂原子，并且可任意地被含有1至4个碳原子的烷基取代，可以理解取代基RA或RA′中至少有一个不是氢原子，该方法的特征在于使式(Ⅱ)化合物与氧化剂反应，得到式(Ⅲ)化合物，式(Ⅲ)产物与促进羧酸官能团活化的试剂反应，然后与式(Ⅳ)化合物反应，由此得到相应于式(Ⅰ)化合物，式中Z是单键，环A和B代表式(A)基团的式(Ⅰa)产物，式(Ⅱ)为
式中，X，Y，R17和R′17与权利要求1所述的定义相同，可以理解，R17不可能是羟基，式(Ⅲ)为
式中R17，R′17，X和Y的定义同前，式(Ⅳ)为
式中RA和RA′的定义如权利要求1所述，式(A)为
式中R2和R′2是氢原子，或者引入式
基团，由此得到相应于式(Ⅰ)化合物的式中Z是亚甲氧基，并且环A和B的定义与式(Ⅰa)相同的式(Ⅰ′a)产物，根据需要，使产物(Ⅰa)和(Ⅰ′a)经厉下述反应当R17和R′17一道形成酮官能团时，使之与还原剂反应，然后，根据需要，制成17-位羟基衍生物，并将由此得到的化合物与酰化剂反应，或者，当R17代表酰氧基官能团时，使之与皂化剂反应，由此得到式中R17如上述定义的式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)化合物，然后，根据需要使式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)中的任一产物经厉下述反应之一当R2和R′2中至少有一个代表氢原子时，进行2-位酰化反应，或者，与环A芳化剂反应，然后与适宜的皂化剂反应，由此得到相应于式(Ⅰa)或(Ⅰ′a)产物，及相应于式(Ⅰa)的式(Ⅰ′b)产物，并且，在式中环A和B代表式(D)基团′
根据需要，将式(Ⅰa)和(Ⅰ′b)产物3-位的羟基烷化或酰化，然后按具体情况处理之，或者，当R17和R′17一道形成酮官能团时，使之与还原剂反应，或者与式(Ⅴ)金属复合物反应，式(Ⅴ)为式中M代表金属原子，R′17与前述定义相同，可以理解，它不能是氢原子，或者，当R17是羟基时，将17-位羟基选择酰化，然后，根据需要，制取任一上述式(Ⅰ)化合物，或者，当RA或RA′是氧原子时，使之与适宜的烷化剂反应。
3.按权利要求2所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅱ)化合物中R′17是氢原子，乙炔基或丙炔基。
4.按权利要求2所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅱ)化合物中X代表亚甲基，Y是任意地插入一个氧原子的含5至10个碳原子的饱和直链。
5.按权利要求2所述方法，其特征在于用作起如原料的式(Ⅱ)化合物中X代表亚苯基，Y是任意地插入一个氧原子的含有3至10个碳原子的饱和或不饱和直链。
6.按权利要求1所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅱ)化合物中X代表亚苯氧基，Y是任意地插入一个氧或硫原子的含有3至10个碳原子的饱和直链。
7.按权利要求2所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅳ)化合物等引入
基团等的试剂应该是下列之一的烷化剂，式中-或者RA和RA′彼此相同，代表甲基，-或者RA代表氢原子或甲基，并且RA′代表丁基，-或者RA代表甲基和RA′代表异丙基，二甲基氨基乙基，苄基或七氟代丁基，-或者RA与RA′一道形成任意N-取代的哌嗪或者是吡咯烷。
8.按权利要求1所述方法，其特征在于所选择的起始化合物应制备N-(2-二甲胺基乙基)-17β-羟基-N-甲基-3-氧-11β-雌甾-4，9-二烯-十一烷酰胺，N-丁基-4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β基)-N-甲基苯基辛酰胺，3，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-11β-雌甾-1，3，5(10)-三烯-十一烷酰胺，N-丁基-3，17β-二羟基-N-甲基-19-去甲-11β(17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔)十一烷酰胺，3，17β-二羟基-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-11β-十一烷酰胺，[[8-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-辛基]氧]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺，N-丁基-8-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺，N-丁基-[5-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[[7-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基]6-庚基]氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺，3，17β-二羟基-N-(2，2，3，3，4，4，-七氟代丁基)-N-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基十一烷酰胺，8-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯基)-N-丁基-N-甲基辛酰胺。
9.权利要求1所限定的式(Ⅰ)化合物的制备方法，该式(Ⅰ)化合物中，X代表亚芳基，Y代表一个脂链，后者通过双键或三键任意地连接在亚芳基上，并且至少含有3个碳原子，或通过氧原子连接在亚芳基上，该方法的特征在于如果式(Ⅹ)中的W代表-C三CH基团的话，在强碱存在下，使式(Ⅹ)化合物与式(Ⅺ)卤化剂作用，并根据需要与去保护剂作用，得到式(Ⅰ′A)产物，将该产物的三键部分或全部还原，得到式(Ⅰ′B)化合物，式(Ⅹ)为
式中W代表OH或-C三CH基团，环A′和B′，Ra17和Ra′17与前述环A和B，R17和R′17的定义相同，其中，任意地保护3-位和17-位的反应活性官能团，式(Ⅺ)为
式中Hal代表卤原子，Z，RA和RA′的定义同前，Y′代表少两个碳原子的前述脂肪链，式(Ⅰ′A)为
式(Ⅰ′B)为
或者，如果式(Ⅹ)中W代表OH的话，使式(Ⅹ)化合物在碱性试剂存在下与式(Ⅻ)卤化衍生物反应，然后，根据需要与去保护剂反应，得到式(Ⅰ″A)洋物，式(Ⅻ)为
式中Hal，Y，Z，RA及RA′的定义如前所述，式(Ⅰ″A)为
如果该产物中Y代表不饱和和脂肪链，则使之部分或全部还原，并且，式(Ⅰ′A)，(Ⅰ′B)，(Ⅰ″A)产物也可经厉前文对(Ⅰa)，(Ⅰ′a)(Ⅰb)，(Ⅰ′b)所描述的反应。
10.按权利要求9所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅹ)化合物中R′17是氢原子，乙炔基或丙炔基。
11.按权利要求9所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅹ)化合物中W代表-C三CH基，并且在式(Ⅹ)中Y是任意地插入氧原子的含有5至10个碳原子的饱和直链。
12.按权利要求9所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅹ)化合物中W代表OH基，式(Ⅻ)化合物中Y是任意地插入氧或硫原子，并含有3至10个碳原子的饱和直链。
13.按权利要求9所述方法，其特征在于用作起始原料的式(Ⅺ)化合物等或式(Ⅻ)化合物等应该是下列烷化试剂之一，式中-或者RA和RA′彼此相同，并代表甲基，-或者RA代表甲基，和RA′代表异丙基，二甲基氨基乙基，苄基或七氟代丁基，-或者RA与RA′一道形成任意N-取代的哌嗪，或吡咯烷。
14.按权利要求9所述方法，其特征在于选择起始原料的方法可制得N-丁基-4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)-N-甲基苯基辛基酰胺，N-丁基-8-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基辛酰胺，N-丁基-[5-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]戊氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[[7-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β基)苯基]-6-庚基]氧]-N-丁基-N-甲基乙酰胺，8-[4-(3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯基]-N-丁基-N-甲基辛酰胺。
全文摘要
本发明公开了新的19-去甲甾体化合物的制备方法，这类甾体化合物的结构特征是在11β位含有羧酸链，该链上含有酰胺或氨甲酸酯官能团。
文档编号C07J41/00GK1046166SQ90101580
公开日1990年10月17日 申请日期1990年2月24日 优先权日1989年2月24日
发明者安德烈·克劳斯纳, 鲁齐安·内德列克, 丹尼尔·菲利贝特, 帕特里克·范迪韦尔德 申请人:鲁索-艾克勒夫公司