专利名称：羧酸酰胺化合物及其制备方法，和含有该羧酸胺化合物的药物组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明是关于新的羧酸酰胺化合物。更具体地说，本发明是关于所说的羧酸酰胺化合物，它们的制备方法，及治疗高血脂症的含有所说的羧酸酰胺化合物作为活性组分的药物组合物。
本发明的羧酸酰胺化合物是在先有技术文献中未曾公开的新的化合物。
本发明的第一个目的是提供新的羧酸酰胺化合物。
本发明的第二个目的是提供制备所说的新的羧酸酰胺化合物的方法。
本发明的第三个目的是提供用于治疗和/或预防高脂血症的含有所说的羧酸酰胺化合物作为活性组分的药物组合物。
按照本发明，提供了通式(Ⅰ)表示的新的羧酸酰胺化合物
其中R1和R2各为氢原子;
低级烷基;
可具有1至3个选自下列基团的取代基的苯基卤原子、氨基甲酰基、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-(环烷基)氨基甲酰基、在其苯环上可有卤原子、低级烷氧基或低级烷基作为取代基的N-(苯基)氨基甲酰基、N-(苯基-低级烷基)氨基甲酰基、低级烷酰基、苯甲酰基、N，N-二(低级烷基)氨基、苯硫基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、苯基亚硫酰基、4-苯基哌嗪基羰基、4-(苯基-低级烷基)哌嗪基羰基、哌啶基羰基、氨磺酰基、低级烷氧基羰基-低级烷基;
可有1至3个选自卤原子和低级烷氧基羰基作为取代基的吡啶基;
N-苯基氨基;
可有卤原子作为取代基的萘基;
嘧啶基;
可有低级烷基作为取代基的异噁唑基;
N-2，3-二氮杂萘基氨基;
另外，R1和R2与相邻的氮原子连接在一起形成下列杂环基二氢吲哚-1-基、可有卤原子作为取代基的1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、在其苯并噁嗪环上可有苯基的2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基、在苯环上可有卤原子作为取代基的吩噻嗪-10-基;
条件是R1和R2不应同时是氢原子;以及当R1和R2中任何一个是低级烷基时，而同时另一个是有卤原子和苯甲酰基作为取代基的苯基;或者当R1和R2中任何一个是有卤原子作为取代基的苯基时，而另一个是低级烷氧基羰基-低级烷基;另外，当R1和R2中任何一个是苯基时，而另一个是N-苯基氨基;
R3是低级烷基;
X是氧原子或硫原子。
在上述通式(Ⅰ)中，符号R1、R2和R3中定义的取代基举例说明如下低级烷基，可以是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。
环烷基，可以是C3-8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
低级烷氧基，可以是C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。
苯基-低级烷基，可以是苯基-(C1-6烷基)，例如苯甲基、α-苯乙基、β-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基和6-苯基己基。
N-(低级烷基)氨基甲酰基，可以是N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-(叔-丁基)氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基和N-己基氨基甲酰基。
N-(环烷基)氨基甲酰基，可以是N-(C3-8环烷基)氨基甲酰基，例如N-环丙基-氨基甲酰基、N-环丁基氨基甲酰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-环己基氨基甲酰基、N-环庚基氨基甲酰基和N-环辛基氨基甲酰基。
在苯环上可具有卤原子、低级烷氧基或低级烷基作为取代基的N-(苯基)氨基甲酰基，可以是苯基氨基甲酰基、N-(邻-氯代苯基)氨基甲酰基、N-(间-氯代苯基)氨基甲酰基、N-(对-氯代苯基)氨基甲酰基、N-(对-溴代苯基)氨基甲酰基、N-(对-氟代苯基)氨基甲酰基、N-(邻-甲氧基苯基)氨基甲酰基、N-(间-甲氧基苯基)氨基甲酰基、N-(对-甲氧基苯基)氨基甲酰基、N-(邻-乙氧基苯基)氨基甲酰基、N-(间-丙氧基苯基)氨基甲酰基、N-(对-丁氧基苯基)氨基甲酰基、N-(邻-戊氧基苯基)氨基甲酰基、N-(间-己氧基苯基)氨基甲酰基、N-(邻-甲基苯基)氨基甲酰基、N-(间-甲基苯基)氨基甲酰基、N-(对-甲基苯基)氨基甲酰基、N-(对-乙基苯基)氨基甲酰基、N-(间-丙基苯基)氨基甲酰基、N-(对-丁基苯基)氨基甲酰基、N-(对-戊基苯基)氨基甲酰基和N-(对-己基苯基)氨基甲酰基。
N-(苯基-低级烷基)氨基甲酰基，可以是N-(苯基-C1-6烷基)氨基甲酰基，例如N-(苯甲基)氨基甲酰基、N-(α-苯乙基)氨基甲酰基、N-(β-苯乙基)氨基甲酰基、N-(3-苯基丙基)氨基甲酰基、N-(4-苯基丁基)氨基甲酰基、N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(5-苯基戊基)氨基甲酰基和N-(6-苯基己基)氨基甲酰基。
低级烷酰基，可以是C1-6烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基。
低级烷氧基羰基，可以是C1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。
卤原子，可以是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
N，N-二(低级烷基)氨基，可以是N，N-二(C1-6烷基)氨基，例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二己基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基和N-乙基-N-己基氨基。
低级烷基亚硫酰基，可以是C1-6烷基亚硫酰基，例如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、戊基亚硫酰基和己基亚硫酰基。
苯基哌嗪基羰基，例如2-苯基哌嗪基羰基、3-苯基哌嗪基羰基和4-苯基哌嗪基羰基。
(苯基-低级烷基)哌嗪基羰基，可以是(苯基-C1-6烷基)哌嗪基羰基，例如2-(苯甲基)哌嗪基羰基、3-(苯甲基)哌嗪基羰基、4-(苯甲基)哌嗪基羰基、4-(α-苯乙基)哌嗪基羰基、4-(β-苯乙基)哌嗪基羰基、4-(4-苯基丁基)哌嗪基羰基和4-(6-苯基己基)哌嗪基羰基。
低级烷氧基羰基-低级烷基，可以是C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-(乙氧基羰基)乙基、3-(乙氧基羰基)丙基、4-(乙氧基羰基)丁基、5-(乙氧基羰基)戊基、6-(乙氧基羰基)己基、2-(4-丁氧基羰基)乙基和(6-己氧基羰基)甲基。
可具有卤原子作为取代基的萘基，例如α-萘基、β-萘基、2-氯代-1-萘基、1-氯代-2-萘基、4-氯代-1-萘基、5-氯代-1-萘基、7-氯代-1-萘基、2-溴代-1-萘基、4-溴代-2-萘基、8-溴代-2-萘基和4-氟代-1-萘基。
嘧啶基，包括2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和6-嘧啶基。
N-2，3-二氮杂萘基氨基，包括N-(1-2，3-二氮杂萘基)氨基、N-(5-2，3-氮杂萘基)氨基和N-(6-2，3-二氮杂萘基)氨基。
可具有卤原子作为取代基的1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，例如，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、2-氯代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、3-氯代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、4-氯代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、5-氯代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、6-氯代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、7-氯代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、8-氯代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、3-溴代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、4-溴代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、5-溴代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、6-溴代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、7-溴代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、8-溴代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、5-氟代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基和8-氟代-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。
可具有低级烷基作为取代基的异噁唑基，例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、5-甲基-3-异噁唑基、5-甲基-4-异噁唑基、5-丙基-3-异噁唑基、4-己基-3-异噁唑基、4-甲基-3-异噁唑基和4-乙基-5-异噁唑基。
可具有1至3个选自以下基团作为取代基的苯基卤原子;氨基甲酰基;N-(低级烷基)氨基甲酰基;N-(环烷基)氨基甲酰基;可具有卤原子、低级烷氧基或低级烷基作为苯环上取代基的N-(苯基)氨基甲酰基;N-(苯基-低级烷基)氨基甲酰基;低级烷酰基;苯甲酰基;N，N-二(低级烷基)氨基;苯硫基;低级烷硫基;低级烷基亚磺酰基;苯基亚磺酰基;4-苯基哌嗪基羰基;4-(苯基-低级烷基)哌嗪基羰基;哌嗪基羰基和氨磺酰基。上述基团可以是苯基、4-溴代-2-氨基甲酰基苯基、4-氯代-3-氨基甲酰基苯基、3-溴代-5-氨基甲酰基苯基、3，4-二溴代-5-氨基甲酰基苯基、4-氯代-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、5-氯代-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、6-氯代-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、4-溴代-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、6-溴代-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、4-氯代-2-(N-环己基氨基甲酰基)苯基、4-溴代-2-(N-环己基氨基甲酰基)苯基、6-溴代-2-(N-环己基氨基甲酰基)苯基、4-氯代-2-｛N-(对-氯苯基)氨基甲酰基｝苯基、4-溴代-2-｛N-(对-氯苯基)氨基甲酰基｝苯基、4-氯代-2-｛N-(邻-甲氧基苯基)氨基甲酰基｝苯基、4-溴代-2-｛-N-(邻-甲氧基苯基)氨基甲酰基｝苯基、4-氯代-2-｛N-(对-甲氧基苯基)氨基甲酰基｝苯基、4-氯代-2-｛N-(对-甲基苯基)氨基甲酰基｝苯基、4-溴代-2-｛N-(对-甲基苯基)氨基甲酰基｝苯基、4-溴代-2-｛N-(邻-甲基苯基)氨基甲酰基｝苯基、4-氯代-2-(N-苯甲基氨基甲酰基)苯基、4-溴代-2-(N-苯甲基氨基甲酰基)苯基、4-溴代-2-｛N-(α-苯乙基)氨基甲酰基｝苯基、4-溴代-2-｛N-(β-苯乙基)氨基甲酰基｝苯基、3-溴代-4-氯代-5-氨基甲酰基苯基、4-溴代-2-乙酰基苯基、3-溴代-2-乙酰基苯基、4-氯代-2-丙酰基苯基、2-溴代-4-戊酰基苯基、2-溴代-4-乙酰基苯基、2-氯代-5-乙酰基苯基、4-溴代-2-苯甲酰基苯基、5-溴代-3-苯甲酰基苯基、4-溴代-2，6-二苯甲酰基苯基、4-氯代-5-溴代-2-苯甲酰基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-(苯硫基)苯基、3-(苯硫基)苯基、4-(苯硫基)苯基、2，3-二溴代-4-(苯硫基)苯基、2-(甲硫基)苯基、3-(甲硫基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(丁硫基)苯基、2-甲基亚硫酰基苯基、4-甲基亚硫酰基苯基、3-苯基亚硫酰基苯基、4-苯基亚硫酰基苯基、4-氯代-2-(4-苯基哌嗪基羰基)苯基、4-溴代-2-(4-苯基哌嗪基羰基)苯基、4-氯代-2-(4-苯甲基哌嗪基羰基)苯基、4-溴代-2-(4-苯甲基哌嗪基羰基)苯基、4-氯代-2-(哌啶基羰基)苯基、4-溴代-2-(哌啶基羰基)苯基、2-氨磺酰基苯基、3-氨磺酰基苯基、4-氨磺酰基苯基、2-苯甲酰基苯基、3-苯甲酰基苯基、4-苯甲酰基苯基、2-乙酰基-苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、4-丙酰基苯基、3-戊酰基苯基、4-氯代-2-苯甲酰基苯基、3-氯代-2-苯甲酰基苯基和3-氯代-5-苯甲酰基苯基。
可具有1至3个选自卤原子、低级烷氧基和低级烷氧基羰基作取代基的吡啶基，可以是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-氯代-2-吡啶基、5-氯代-2-吡啶基、3-溴代-4-吡啶基、5-溴代-2-吡啶基、3-碘代-2-吡啶基、4-氟代-2-吡啶基、2，6-二溴代-3-吡啶基、2-氯代-3-溴代-4-吡啶基、2，4，6-三溴代-3-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、3-甲氧基-5-吡啶基、4-甲氧基-5-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、2-乙氧基-5-吡啶基、4-丁氧基-5-吡啶基、2-己氧基-5-吡啶基、5-甲氧基羰基-2-吡啶基、5-甲氧基羰基-3-吡啶基、5-乙氧基羰基-2-吡啶基和5-戊氧基羰基-2-吡啶基。
通式(Ⅰ)表示的羧酸酰胺化合物对于降低类脂具有极好的活性，因此，它们对于治疗高血脂症是有用的药剂，同时它们能有效地治疗和防止多种疾病(高脂血症)例如血胆甾醇过多、血甘油三酸酯过多、血磷脂过多、血脂酸过多，等等。
以下将详细说明本发明羧酸酰胺化合物的制备方法。通式(Ⅰ)表示的羧酸酰胺化合物可以用多种方法来制备，其中具有代表性的方法列于如下的反应图解1-5中。
反应图解-1
在上述的反应图解-1中，R1、R2和R3的定义如前所述。
按照反应图解-1，本发明的羧酸酰胺化合物(Ⅰa)可以通过羧酸衍生物(Ⅱ)和胺的缩合来制备。上述的缩合反应是在合适的溶剂中，在缩合剂存在下进行的。
反应中所用的缩合剂可以是任何已知的用于通常缩合反应的缩合剂，它们包括N，N-二环己基碳化二亚胺、1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺，偶磷氰酸二乙酯(diethylPhosphorocy-anidate)、二苯基磷酰基叠氮化物以及类似的化合物。尤其是上述的偶磷氰酸二乙酯与三乙胺一起使用是优选的。另外，反应中使用的溶剂可以是先有技术中可以使用的任何已知的非质子传递溶剂，特别是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)是优选的溶剂。
在上述反应中，羧酸衍生物(Ⅱ)和胺(Ⅲ)的用量比没有特殊的限制，可以在一个较宽的范围内选择，该用量比通常可以在等摩尔量至过量之间的范围内选择，但是使用相对于羧酸衍生物为等摩尔量的胺是优选的。并且，在等摩尔量至过量的范围内，优选的是所用缩合剂的量对于羧酸衍生物来说为略微过量。反应温度可以是冰冷至室温，通常的反应在约0.5至2小时内完成。
反应图解-2
在上述反应图解-2中R1、R2和R3如前述定义。
按照反应图解-2，本发明的羧酸酰胺化合物(Ⅰa)可以由羧酸酰氯衍生物(Ⅳ)和胺(Ⅲ)的反应来制备。
反应通常是在脱酸剂存在下，在合适的溶剂中进行。脱酸剂可以是任何对本反应不起反作用的已知的脱酸剂，优选的脱酸剂包括叔胺，例如三乙胺、二乙基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶以及类似的化合物。溶剂可包括芳香烃和脂族烃，例如苯、甲苯、二甲苯，石油醚以及类似物;无环醚和环醚，例如乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷以及类似的化合物;酮，如丙酮、甲基乙基酮、苯乙酮以及类似的化合物;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷以及类似的化合物。
在上述反应中，羧酸酰氯(Ⅳ)与胺(Ⅲ)的用量比没有特殊限制，可以在较宽的范围内选择，通常使用的是羧酸酰氯(Ⅳ)相对于胺为等摩尔至过量。通常使用的是上述脱酸剂相对于羧酸酰氯衍生物(Ⅳ)为等摩尔至稍微过量是优选的。反应既可以在室温条件下进行也可以在冷却或加热条件下进行。优选的是在室温至溶剂的回流温度条件下进行。通常反应在约0.5至10小时内完成。
在上述反应图解-3中，R1、R2和R3如前述定义。
按照反应图解-3，本发明的羧酸酰胺化合物(Ⅰa)可以通过将羧酸衍生物(Ⅱ)转化成混合酸酐，然后由该混合酸酐与胺(Ⅲ)进行反应来制备。
由羧酸衍生物(Ⅱ)到羧酸酰胺化合物(Ⅰa)的转化通常在生成所需的混合酸酐的羧酸酰卤或磺酰卤和脱酸剂存在下，在合适的溶剂中进行。反应中使用的羧酸酰卤和磺酰卤一般包括氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、对-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯及类似的化合物。在这些酰基卤中，优选的是氯甲酸乙酯。脱酸剂可以是任何对反应不起反作用的已知脱酸剂。它们包括叔胺，如三乙胺、二乙基苯胺、N-甲基-吗啉、吡啶以及类似的化合物。溶剂可以是芳香烃和脂族烃，如苯、甲苯、二甲苯、石油醚以及类似化合物;无环醚或环醚，如乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷及类似的化合物;酮，如丙酮、甲乙酮、苯乙酮及类似的化合物;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷及类似的化合物。
在上述的反应中，羧酸衍生物(Ⅱ)与胺(Ⅲ)的用量比没有特殊限制，通常使用的胺相对于羧酸衍生物为等摩尔量至过量。另外，使用的上述羧酸酰卤和磺酰卤以及脱酸剂的量优选的是相对于羧酸衍生物(Ⅱ)为等摩尔量至略微过量。反应可以在冷却条件下或室温和加热条件下进行，优选的是在室温至溶剂的回流温度下进行，一般反应在约0.5-5小时内完成。
反应图解-4
在上述反应图解-4中，R1、R2和R3如前述定义;y是卤素原子。
按照反应图解-4，本发明的羧酸酰胺化合物(Ⅰa)可以由卤代酰胺衍生物(Ⅴ)与亚磷酸酯反应来制备。
上述反应可以在那些对反应不起反作用的溶剂中进行，例如在低级醇、芳香烃或脂族烃或N，N-二甲基甲酰胺及类似的化合物中进行。可是，通常反应可优选在无溶剂存在下进行反应。
在反应进行过程中，卤代酰胺衍生物(Ⅴ)与亚磷酸酯(Ⅵ)的用量比通常是亚磷酸酯(Ⅵ)相对于卤代酰胺衍生物(Ⅴ)为过量。反应通常在130-180℃下，优选的在约140-150℃下进行，反应时间根据所用的亚磷酸酯(Ⅵ)的类型，一般为0.5-3小时。
反应图解-5
在上述反应图解-5中，R1、R2和R3如前述定义。
按照反应图解-5，本发明的羧酸酰胺化合物(Ⅰb)可以通过羧酸酰胺化合物(Ⅰa)与五硫化二磷(Ⅶ)的反应来制备。
上述反应中使用的羧酸酰胺化合物是(Ⅰa)由反应图解1～4所示的任何一种方法制得的，所说的羧酸酰胺化合物(Ⅰa)与五硫化二磷(Ⅶ)的反应在合适的溶剂中进行。使用的溶剂通常为非质子传递溶剂，例如叔胺，如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺及类似的化合物;芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯、及类似的化合物;乙腈及类似的化合物都是有效的溶剂。在这些溶剂中，优选的是苯与吡啶的混合物，苯与吡啶的体积用量比通常约为4至5。
在上述反应中，化合物(Ⅰa)与五硫化二磷的用量比没有特殊限制，可以在较宽的范围内选择，该范围通常为等摩尔量至过量，优选的是五硫化二磷(Ⅶ)与化合物(Ⅰa)的摩尔比约为1.5-2.5。反应通常在室温至溶剂的回流温度下进行，优选的是在约70-90℃下进行，反应在2-10小时内完成。
用上述反应图解1-5制得的本发明的目的产物羧酸酰胺化合物可以用常用的方法分离和提纯，例如溶剂萃取、精馏、重结晶、柱色谱分离、制备薄层色谱及类似的方法。
本发明用通式(Ⅰ)表示的羧酸酰胺化合物可以被用作为活性组分含在可以治疗和预防多种疾病的药物组合物中，这些疾病是由高脂血症，例如血胆甾醇过多、血甘油三酸酯过多、血磷脂过多、血脂酸过多等引起的。根据它们优异的药理活性，它们对于降低血液中的类脂的浓度特别有效，例如可有效地降低血液中的胆甾醇、甘油三酸脂、磷脂、脂肪酸及类似的物质的浓度。另外，用通式(Ⅰ)表示的本发明的羧酸酰胺化合物对于由高脂血症引起的上述疾病而导致的动脉狭窄也具有理想的预防和治疗作用。
除此之外，按照本发明制得的用通式(Ⅰ)表示的羧酸酰胺化合物的特征是它们的药理活性能够持续一定长的时间，以及它们具有较低的毒性，因此这些羧酸酰胺非常适合作为活性组分用于治疗和预防由高血脂症引起的各种疾病。
按照本发明，用于治疗和预防高血脂症的药物组合物含有至少一种由通式(Ⅰ)表示的羧酸酰胺化合物作为主要组分。通常所说的药物组合物可根据给药方式用各种药物制剂形式通过羧酸酰胺化合物与药物制剂中常用的无毒的医药上可接受的载体相混合来制备。由此制得的药物组合物用作为治疗剂给药于高脂血症的病人和/或动脉狭窄的病人或给药用于预防这些疾病的人。
无毒性的医药上可接受的载体可根据各种制剂形式可选用任何类型的稀释剂或溶剂、填充剂、膨松剂、粘合剂、分散剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂、湿润剂。另外，如果需要也可将医药领域内常用的溶解辅助剂、缓冲剂、防腐剂、着色剂、香料、调味剂等加入到药物组合物中。
按照本发明，对于药物组合物的给药形式没有特殊限制，可根据各种治疗目的广泛地选择，例如口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆液体、乳剂、悬浮剂等;胃肠给药的制剂，如注射剂(皮下注射的、静脉内注射的、肌肉内注射的、腹膜内注射的)和栓剂。在这些制剂中，口服制剂特别优选。
上述各种形式的药物组合物可以用常用的方法制备。例如在制备口服制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂中可以由常用的方法使用下列助剂来制备，例如赋形剂，如白糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露糖醇等;粘合剂，如糖浆、阿拉伯树胶、黄蓍胶、山梨醇、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂，如淀粉、羧基甲基纤维素和它的钙盐、微晶纤维素、聚乙二醇等;润滑剂，如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅石等;湿润剂，如月桂酸钠、甘油等。
在制备注射剂和其他液体制剂如乳剂、悬浮剂、糖浆中，可以使用常用的方法制备，其中可用合适的溶剂如乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇、凯斯特罗油等溶解活性组分;表面活性剂，如山梨醇的脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇的脂肪酸酯、聚氧乙烯的酯、卤代凯斯特罗油的聚氧乙烯醚、卵磷脂等;悬浮剂，例如象羧基甲基纤维钠、甲基纤维素等这样的纤维素衍生物;天然胶，如黄蓍胶、阿拉伯胶等;防腐剂，如对羟基苯甲酸酯、杀藻铵、脱水山梨醇脂肪酸盐等。
在制备栓剂中，可通过普通的方法，使用赋形剂如聚乙二醇、羊毛脂、椰子油等来制备。
按照本发明，用于治疗和预防高脂血症所需的药物组合物的剂量可根据给药方式、制剂类型、病人的年龄和体重、病人的敏感性、病情及其他因素而适当选用。
通常，在每种药物组合物中含有的活性组分的量可以是对于每天每公斤体重为0.05至80mg，优选的为0.1至50mg。
以下将通过如下所示的实施例、药物制剂和药理试验结果更详细地说明本发明。但是，本发明并不只限于这些公开的范围之内。
实施例1将1.36g(5mM)的4-二乙氧基膦酰基甲基苯甲酸和0.40g(5mM)3-氨基-5-甲基异噁唑溶解在15ml无水二甲基甲酰胺(DMF)中，向上述溶液滴中滴加含有1.00g(5.5mM)偶磷氰酸二乙酯的2ml无水DMF溶液，然后在0℃下用5分钟将含有0.56g(5.5mM)三乙胺的3ml无水DMF溶液滴加到该反应混合物中。将得到的反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后再在室温下继续搅拌1小时。向所得的反应混合物中加入30ml水，用乙酸乙酯萃取。
乙酸乙酯溶液用水洗涤。用无水的硫酸钠干燥，并浓缩，得到的残留物用硅胶柱色谱分离提纯(用1∶1的氯仿/乙酸乙酯洗脱)。粗结晶从苯-正己烷中重结晶，得到0.53g4-二乙氧基磷酰基甲基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯甲酰胺的无色针形结晶。
熔点151-152℃。
实施例2-6使用与实施例1中使用的相同的方法制备，制得实施例2-6的化合物列于表1中，表1中同时还列出了实施例1制得的化合物。
实施例7将1.80g(15mM)二氢吲哚，1.82g(18mM)三乙胺和0.37g(3mM)4-二甲基氨基吡啶溶解在30ml无水二氯乙烷中。然后在0℃下在搅拌的同时向该溶液中慢慢滴加30ml含有5.21g(15mM)4-二乙氧基膦酰基甲基苯甲酰氯的无水二氯甲烷溶液。反应混合物在室温下继续搅拌10小时，然后加入50ml水并用氯仿萃取所得的反应混合物。氯仿萃取液用无水硫酸钠干燥、并且浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱提纯(用1∶1的氯仿/乙酸乙酯洗脱)。粗结晶从第一正己烷中重结晶得到3.90g1-(4-二乙氧基膦酰基甲基苯甲酰基)-二氢吲哚无色结晶。熔点93.0-94.5℃。
实施例8-26用与实施例7中使用的相同的方法制备，制得实施例8-26的化合物列于表2中，表2中还列出了实施例7和27制得的化合物。
实施例27将0.77g(2.0mM)1-(4-二乙氧基膦酰基甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉和1.0g(4.6mM)五硫化二磷悬浮在由20ml无水苯和5ml无水吡啶组成的混合溶剂中。加热该悬浮液并回流7小时。在反应混合物冷却至室温后，将该反应混合物倒入50ml冰水中，含水相用4N的盐酸酸化，然后用氯仿萃取，氯仿溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩。
这样得到的残留物用硅胶柱色谱提纯(用1∶1的氯仿/乙酸乙酯洗脱)，粗结晶从苯-正己烷中重结晶，得到0.23g1-〔(4-二乙氧基膦酰基甲基苯基)硫羰基〕-1，2，3，4-四氢喹啉带黄色的结晶。熔点96-97℃。
用与实施例7中使用的相同的方法制备，制得的实施例28-54的化合物列于下面的表3中。
药物制剂-1的实施例片剂的制备片剂(1，000片)，其中每片含有250mg6-溴代-1-(4-二乙氧基膦酰基甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(以下称为“化合物A”)作为活性组分，是由下列配方制得的。
组分量(g)化合物A250乳糖(日本药典级)33.3玉米淀粉(日本药典级)16.4羧基甲基纤维素钙(日本药典级)12.8甲基纤维素(日本药典级)6.0硬脂酸镁(日本药典级)1.5总量320g根据上述配方，将化合物A、乳糖、玉米淀粉和羧基甲基纤维素钙充分混合，然后通过使用甲基纤维素的含水溶液将该混合物成制成颗粒状，并将所得的颗粒通过筛子(No24)进行筛分，通过筛子的颗粒与硬脂酸镁相混合，然后再将这样得到的混合物压制成片状。
药物制剂-2的实施例胶囊剂的制备硬胶囊(1，000胶囊)，其中每个含有4-二乙氧基膦酰基甲基-N-(2-苯甲酰基-4-溴代苯基)苯甲酰胺(以下称为“化合物B”)作为活性组分，是由下列配方制备的。
组分量(g)化合物B250结晶纤维素(日本药典级)30玉米淀粉(日本药典级)17滑石(日本药典级)2硬脂酸镁(日本药典级)1总量300g根据上述配方，将每种所说的组分精细地磨成粉状，然后将这些已磨成粉状的组分充分地混合在一起，以得到均一的混合物。这些混合物被填充在具有适合于口服给药尺寸的胶囊中，制得胶囊制剂。
药物制剂-3的实施例颗粒剂的制备颗粒剂(1，000g)，其中含有500mg/g4-二乙氧基膦酰基甲基-N-(4-乙酰基-2-溴代苯基)-苯甲酰胺(以下称为“化合物C”)作为活性组分，是由下列配方制备。
组分量(g)化合物C500玉米淀粉(日本药典级)250乳糖(日本药典级)100结晶纤维素(日本药典级)100羧甲基纤维素钙(日本药典级)40羟丙基纤维素(日本药典级)10总量1，000g
根据上述配方，将化合物C、玉米淀粉、乳糖、结晶纤维素和羧甲基纤维素钙充分地混合，然后将羟丙基纤维素的含水溶液加入该混合物中，并将其捏和，并使用挤压成粒机将其制成颗粒，在50℃下将其干燥2小时，制得所需的颗粒制剂。
药理试验在血清中血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)浓度的增长度(%)，和血清中血浆三甘油酯(TG)浓度的下降率(%)分别由本发明的通式(Ⅰ)的羧酸酰胺化合物进行如下的试验。
试验方法使用生长了七个星期的雄性Wistar鼠。
将试验化合物在2天内按日剂量300mg/Kg体重口服给每个试验组中的6个鼠。配药的载体是0.5%羧基甲基纤维素钠，该剂量容量是5ml/Kg体重。
用在试验组中同样的方法，给每个在参照组中的6个鼠口服0.5%羧甲基纤维素钙溶液。
在第二天，在禁食20小时后，用肝素化注射器从jagular窦中抽出血并用离心分离法得到血浆。
在其他的类脂部分用肝素和Ca2+〔HDL-Ckit-N(Nihon Shoji Kabushiki Kaisha制造的)〕沉淀之后，测定血浆HDLC。
通过使用VanHandel〔ClinChem.I，241，(1961)〕〔甘油三酯G-TestWako(WakoPureChemicalsCo.Ltd制造)〕方法的改进法来测定血浆TG。
血浆HDLC浓度的增长率(%)由下列的公式计算
增长率(%)＝ (试验组的血浆HDLC浓度)/(参照组血浆HDLC浓度) ×100%血浆TG浓度的下降率由下列的公式计算下降率(%)＝ (试验组血浆TG浓度)/(参照组血浆TG浓度) ×100%试验结果试验结果列于下面的表4中表4试验化合物血浆HDLC浓度增长率(%)血浆TG浓度下降率(%)实施例13的化合物22283实施例14的化合物26748实施例15的化合物23579实施例20的化合物20666实施例21的化合物33261实施例22的化合物20760实施例24的化合物16860实施例25的化合物22259实施例33的化合物14865实施例42的化合物17185实施例43的化合物27167实施例50的化合物18479
权利要求
1.通式(Ⅰ)表示的羧酸酰胺化合物
其中R1和R2各为氢原子；低级烷基；可具有1至3个选自下列基团的取代基的苯基卤原子、氨基甲酰基、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-(环烷基)氨基甲酰基、在其苯环上可有卤原子、低级烷氧基或低级烷基作为取代基的N-(苯基)氨基甲酰基、N-(苯基-低级烷基)氨基甲酰基、低级烷酰基、苯甲酰基、N，N-二(低级烷基)氨基、苯硫基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、苯基亚硫酰基、4-苯基哌嗪基、4-(苯基-低级烷基)哌嗪基羰基、哌啶基羰基、氨磺酰基、低级烷氧基羰基-低级烷基；可有1至3个选自卤原子和低级烷氧基羰基作为取代基的吡啶基；N-苯基氨基；可有卤原子作为取代基的萘基；嘧啶基；可有低级烷基作为取代基的异噁唑基；N-2，3-二氮杂萘基氨基；另外，R1与R2与相邻的氮原子连接在一起形成下列杂环基二氢吲哚-1-基、可有卤原子作为取代基的1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、在其苯并噁嗪环上可有苯基的2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基、在苯环上可有卤原子作为取代基的吩噻嗪-10-基；条件是R1和R2不应同时是氢原子；以及当R1和R2中任何一个是低级烷基时，而同时另一个是有卤原子和苯甲酰基作为取代基的苯基；或者当R1和R2中任何一个是有卤原子作为取代基的苯基时，而另一个是低级烷氧基羰基-低级烷基；另外，当R1和R2中任何一个是苯基时，而另一个是N-苯基氨基；R3是低级烷基；X是氧原子或硫原子。
2.按照权利要求1的羧酸酰胺化合物，其中R1和R2各为氢原子;低级烷基;可有1至3个选自卤原子、N-(低级烷基)氨基甲酰基、低级烷酰基和苯甲酰基作为取代基的苯基;另外，R1和R2与相邻的氮原子连接在一起，形成可有卤原子作为取代基的1，2，3，4-四氢喹啉-1-基;条件是R1和R2不应同时是氢原子;R3是低级烷基;X是氧原子或硫原子。
3.按照权利要求1的羧酸酰胺化合物，其中羧酸酰胺化合物选自下列化合物4-二乙氧基膦酰基甲基-N-(4-苯甲酰基-2-溴代苯基)苯甲酰胺;4-二乙氧基膦酰基甲基-N-(4-氯代-2-苯甲酰基苯基)-N-甲基-苯甲酰胺;4-二乙氧基膦酰基甲基-N-〔4-氯代-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基〕苯甲酰胺;4-二乙氧基膦酰基甲基-N-〔4-溴代-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基〕苯甲酰胺;4-二乙氧基膦酰基甲基-N-(4-乙酰基-2-氯代苯基)苯甲酰胺;4-二乙氧基膦酰基甲基-N-(4-溴代-2-苯甲酰基苯基)苯甲酰胺;4-二乙氧基膦酰基甲基-N-(4-氯代-2-苯甲酰基苯基)苯甲酰胺;6-溴代-1-(4-二乙氧基膦酰基甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉。
4.一种由通式(Ⅱ)的羧酸衍生物
(其中R3如同上述定义)与通式(Ⅲ)的胺
(其中R1和R2如同上述定义)缩合制备通式(Ⅰa)表示的羧酸酰胺化合物的方法
(其中R1、R2和R3如同上述定义)。
5.一种由通式(Ⅳ)的羧酸酰氯衍生物
(其中R3如同上述定义)与通式(Ⅲ)的胺
(其中R1和R2如同上述定义)反应制备通式(Ⅰa)表示的羧酸酰胺化合物的方法
(其中R1、R2和R3如同上述定义)。
6.一种由通式(Ⅱ)的羧酸衍生物
(其中R3如同上述定义)转化成混合酸酐，然后混合酸酐与通式(Ⅲ)的胺
(其中R1和R2如同上述定义)进行反应制备通式(Ⅰa)表示的羧酸酰胺化合物的方法
(其中R1、R2和R3如上述定义)。
7.一种由通式(Ⅴ)的卤代酰胺衍生物
(其中R1和R2如同上述定义，y是卤原子)与通式(Ⅵ)的亚磷酸酯(其中R3如同上述定义)反应制备通式(Ⅰa)的羧酸酰胺化合物的方法
(其中R1、R2和R3如上述定义)。
8.一种由通式(Ⅰa)的羧酸酰胺化合物
(其中R1、R2和R3如同上述定义)与五硫化二磷(Ⅶ)反应制备通式(Ⅰb)表示的羧酸酰胺化合物的方法
(其中R1、R2和R3如上述定义)。
9.一种含有权利要求1要求保护的通式(Ⅰ)的羧酸酰胺化合物作为活性组分的用于治疗和/或预防高脂血症的药物组合物。
10.一种用权利要求1中要求保护的含有由通式(Ⅰ)表示的羧酸酰胺化合物作为活性组分的药物组合物治疗和预防高脂血症的方法，使用剂量为0.05-80毫克/公斤体重/天。
全文摘要
通式(I)表示的新的羧酸酰胺化合物具有降低脂类的良好活性，它们是治疗和预防各种疾病(高脂血症)例如血胆固醇过多、血甘油三酸酯过多、血磷脂过多、血脂酸过多等的有用的药剂。
文档编号C07F9/40GK1040029SQ89106420
公开日1990年2月28日 申请日期1989年6月29日 优先权日1988年6月29日
发明者堤一彦, 上坂英二, 四宫加容子, 津田可彦, 小路恭生, 岛厚志 申请人:株式会社大制药工场