专利名称：氯苯胺衍生物的制备方法
技术领域：
本发明是关于对β2-肾上腺受体具有刺激作用的氯苯胺衍生物、其制备方法、含该物质的药物组合物以及它们在药物中的用途。
在本发明前，作为对β-肾上腺受体具有刺激作用的支气管扩张药的氯苯胺衍生物已有所描述，如英国专利1178191描述了如下的结构式的化合物
其中取代基Hal表示Br或Cl原子，R1表示氢或羟基，R2和R3各自表示氢或C1～4的烷基，R4和R5各自表示氢、C1-6的烷基、链烯基、炔基、羟烷基、烷氧基烷基、二烃基氨基烷基、环烷基、苯基、苄基或金刚烷基基团、或NR4R5形成一任意由C1-3烷基基团取代的杂环。
英国专利2165542A和2182658A描述了如下结构式的化合物
其中R1和R2各自表示氢或C1-3的烷基，X表示C1-6的亚烷基、C2-6的亚烯基、或C2-6的亚炔基，Y表示C1-4的亚烷基、C2-4的亚烯基或C2-4的亚炔基，Ar表示任意由一个或多个各种特定的取代基取代的苯基。
现在我们发现了一组与英国专利1178191、2165542A和2182658A描述的在结构上不同的新的化合物，它具有希望的和有用的活性外观。
因此，本发明提供了通式(Ⅰ)的化合物
和其生理上可接受的盐以及它们的溶剂化物(如水合物)，其中，Q表示氯原子或三氟甲基基团，X表示键或C1-6的亚烷基、C2-6的亚烯基或C2-6亚炔基链，Y表示键或C1-6的亚烷基、C2-6的亚烯基或C2-6的亚炔基链，但在链X和Y中碳原子总数不能大于10，链XCH2和CH2Y可各自由一个或两个C1-3的烷基任意取代，或者当一个碳原子由2个烷基基团取代时，它们可连接形成亚烷基基团，R表示氢原子或C1-3的烷基，R1和R2各自表示氢原子或C1-3的烷基基团，但R1和R2中的碳原子总数不能大于4，Het表示苯并杂芳基或单环杂芳基，其中杂芳基是5或6节的并含有1、2或3个杂原子，杂原子之一是氮原子，其他的表示氮、氧或硫原子，基团Het可任意由一个或两个基团取代，这些基团选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、-NR3R4和COR8，其中R3和R4各自表示氢原子或C1-4的烷基或-NR3R4形成具有5-7个环原子的饱和杂环氨基基团，在环中任意含一个或多个选自-O-或-S-的原子、或一个-NH-或-N(CH3)-基，R8表示羟基、C1-4的烷氧基或-NR3R4;以(ⅰ)当Het表示由-NR3R4或COR8取代的吡啶基团并且Q为氯原子时、或(ⅱ)当Het表示任意由一个或多个选自氢、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基基团取代的吡啶基团时为条件，Y表示一个键或C1-4的亚烷基、C2-4的亚烯基或C2-4的亚炔基链，因此，在上述两种情况下，R表示C1-3的烷基和/或-XCH2-和-CH2Y-链中的被一个或两个C1-3烷基取代的至少一个链。
人们将会知道，通式(Ⅰ)的化合物拥有一个或多个不对称碳原子。因此根据本发明的化合物包括所有的对映体、非对映异构体和它们的混合物，还包括各种外消旋物。优选的化合物为
基团中的碳原子为R构型。
在通式(Ⅰ)中，链XCH2可以是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-CH2C≡CCH2-、-(CH2)2CH＝CHCH2-、-(CH2)2C≡CCH2-、-CH＝CH(CH2)2-、-CH＝CH(CH2)3-或-CH2C≡C(CH2)2-。任意取代的链CH2Y可以是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)(CH2)2-、-CH2CH＝CH-、-CH2C≡C-、-(CH2)2CH＝CH-或-(CH2)2C≡C-。
在链X和Y中碳原子的总数最好为4至10。在链X和Y中碳原子总数为4、5、6、7、8或9的化合物尤其被优选。
一组优选的通式(Ⅰ)的化合物是其中X表示C3-4的亚烷基链，Y表示C1-5的亚烷基链。特别优选的这种化合物是其中X表示-(CH2)4-，Y表示-(CH2)2-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。
在通式(Ⅰ)的化合物中，R、R1和R2可各自为甲基、乙基、丙基或异丙基。如果R1和R2之一为丙基或异丙基，另一个就为氢原子或甲基。R、R1和R2各自优选为氢原子或甲基。
一组优选的化合物是其中R表示氢原子的化合物。
另一组优选的化合物是其中R1和R2都表示氢原子，或R1是氢原子、R2是C1-3的烷基、最好是甲基，或者R1是甲基、R2也是甲基。
基团Het通过杂芳环中任一适合的位置连接到分子的剩余部分。在基团Het中的任一取代基团可以是在苯和/或杂芳环中任一适合的位置。Het最好是选自下述的基团嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基和吡啶基。
特别优选的一组通式(Ⅰ)的化合物是其中Het表示嘧啶基或噻唑基的化合物。
当基团Het被一个或两个卤原子取代时，这些卤原子可以是氯、氟或溴。当-NR3R4表示饱和的杂环氨基时，它可以是吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吗啉代、高吗啉代或噻吗啉代。
本发明优选的化合物是4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔4-(2-嘧啶基)丁氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔〔6-(5-嘧啶基)己基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，4-氨基-3，5-二氯-(α-〔〔〔6-〔〔6-(2-嘧啶基)己基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔3-(2-噻唑基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，以及在生理上可接受的盐和溶剂化物。
合适的生理上可接受的通式(Ⅰ)的化合物的盐包括由无机酸或有机酸衍生的酸加成盐，例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、甲基磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、二苯基乙酸盐、三苯基乙酸盐、己二酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、丙三羧酸盐、羟基-萘羧酸盐、如1-羟基或3-羟基-2-萘羧酸盐、或油酸盐。这些化合物还可以是与适当的碱形成的盐，这样的盐是碱金属(例如钠和钾)盐和碱土金属(例如钙或镁)盐、以及与有机碱(例如三乙胺)形成的盐。
本发明的化合物对β2-肾上腺受体有刺激作用，此外，它还有良好的外观。刺激作用表现在几内亚猪的隔离气管(trachea)中，该化合物显示出能使由PGF2a或电刺激引起的收缩舒张。在这些试验中，本发明的化合物还显示出了特别长的持续作用。
本发明的化合物可用于与可逆的气管梗阻有关的疾病的医治，例如气喘病和慢性支气管炎。
本发明的化合物还表明对于皮炎和过敏性皮肤病、充血性心力衰竭、抑郁症、早产、青光眼的治疗也是有用的，而且在治疗条件下，对于降低胃酸、特别是对于胃和消化性溃疡有其优点。
因此，本发明还提供了通式(Ⅰ)的化合物，其生理上可接受的盐和溶剂化物，可用于人或动物与可逆的气管梗阻有关的疾病的医治或预防。
本发明的化合物可以用任一常规的方法配制。因此，本发明包括至少含一种通式(Ⅰ)的化合物或生理上可接受的盐或其溶剂化物的药物组合物，它们是按用于人或兽类的药物配制的。为了使用，该化合物可与生理上可接受的载体或赋形剂以及任意的辅助药剂一起提供。
这些化合物可以按适当的形式配制，这些形式是通过吸入剂或吹入剂给药，或通过口的、胃肠外的、局部的(包括鼻的)或直肠的给药形式。优选通入吸入剂或吹入剂的给药形式。
对于吸入剂给药，本发明的化合物通常以来自于密封容器中的气雾剂喷雾的形式提供，并使用适当的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，或者以来自于雾化器的气雾剂喷雾的形式提供。就密封气雾剂来说，为了提供计量的量，可通过一个阀确定剂量单位。
另一方面，对于吸入剂或吹入剂给药，本发明的化合物可以采取干粉组合物的形式，例如化合物和适当的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。淀粉末混合物可以单位剂量形式提供，例如，明胶的胶囊或药筒，或泡状容器，因此该粉末可通过吸入器或吹入器的帮助给药。
对于口的给药，药物组合物可以采取片剂、胶囊、粉末、溶液、糖浆或悬浮液的形式，它们是与可接受的赋形剂一起由常规方法制备的。
对于颊的给药，组合物可以采取以常规方法配制的片剂、滴剂或锭剂的形式。
可配制本发明的化合物，借助大丸剂注射或连续的输注进行胃肠外的给药。用于注射的配方可以安瓿为单位剂量形式提供，或以加有防腐剂的多剂量容器为单位剂量形式提供。该组合物可采取这样的形式如以油或水为载体的悬浮液、溶液或乳液，并且可含配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另一方面，在使用前，活性成分可以粉末形式与适当的载体或无菌的无热原水一起进行再加工。
对于局部给药，该药物组合物可采用常规的方法配制成水基或油基的软膏、洗液或霜剂的形式，其中常常还有适当的增稠剂和/或溶剂。对于鼻的应用，该组合物可采取喷雾的形式，配制成水溶液或悬浮液，或配制成使用适当推进剂的气雾剂。
本发明的化合物还可配制成使用于直肠的组合物，如含常规可可脂或其它甘油脂的栓剂或保留灌肠剂。
上面描述了口的给药、颊的给药、直肠给药或局部给药的药物组合物，这些组合物可用与控制释放的形式有关的常规方法提供。
用于医治人，本发明活性化合物的日/用量建议为0.005至100mg，通常分一次或两次剂量用药。当然，所用的准确剂量将取决于年龄、病情以及用药方法。因此，吸入给药的合适剂量为0.005mg至20mg，口的给药为0.002至100mg，大丸剂注射的胃肠外用药为0.01至2mg，输注用药为0.01至25mg。
本发明的化合物可用许多方法制备。在下面的叙述中，除非有另外的说明，Q、X、Y、Het、R，R1和R2如通式(Ⅰ)中定义。在中间体和最终产物两者的制备中，反应的最后步骤都可以是保护基团的除去。合适的保护基团和它们的除去描述在下述通用方法(3)中。
在一个通用的方法(1)中，通式(Ⅰ)的化合物可通过烷基化作用制备。可使用常规的烷基化步骤，例如，在一个方法(a)中，其中R1是氢原子的通式(Ⅰ)的化合物可通过通式(Ⅱ)的胺的烷基化作用制备。
(其中R5是氢原子或保护基团、R6是氢原子)，随后除去其中存在的任何保护基团。
烷基化作用(a)可使用通式(Ⅲ)的烷基化剂实现，
(其中L是离去基团，例如卤原子，如氯、溴或碘，或是烃基磺酰氧基团，如甲基磺酰氧或对甲苯磺酰氧)。
烷基化作用最好是在合适的酸清除剂的存在下实现，酸清除剂例如无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，或亚烷基氧化物如环氧乙烷或环氧丙烷。该反应通常是在溶剂如乙腈或醚如四氢呋喃或二恶烷、酮如丁酮或甲基异丁酮、取代的酰胺如二甲基甲酰胺或氯化烃如氯仿中，在室温和溶剂的回流温度之间实现。
根据另一个烷基化作用方法的实例(b)，其中R1表示氢原子的通式(Ⅰ)的化合物在还原剂的存在下可由通式(Ⅱ)的胺与通式(Ⅳ)化合物的烷基化作用来制备，通式(Ⅱ)的胺中除R6是氢原子或在反应条件下能向该处转化的基团外，其余象前面那样定义，
随后，如有必要，除去任何保护基团。
可转化成氢原子的合适的R6基团为芳甲基，如苄基、α-甲基苄基和二苯甲基。
在载体如活性炭上的催化剂如铂、氧化铂、钯、氧化钯、阮内镍或铑的存在下，使用醇如甲醇或乙醇、或酯如乙酸乙酯、或醚如四氢呋喃、或水作为反应溶剂，或使用几种溶剂的混合物，如两种或多种上述溶剂的混合物，在常温或高温和压力下，如20至100C和1至10大气压下，以氢为合适的还原剂。
另一方面，当R5和R6之一或两者都是氢原子时，还原剂可以是氢化物如乙硼烷，或金属氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或锂铝氢化物。尽管与这些还原剂反应的合适的溶剂将取决于使用的特定氢化物，可是还将包括醇如甲醇或乙醇、或醚如二乙醚或叔丁基甲基醚、或四氢呋喃。
当使用其中R5和R6各自表示氢原子的通式(Ⅱ)的化合物时，可形成通式(Ⅴ)的亚胺中间体
用上述条件将亚胺还原，随后，如有必要，通过除去任何保护基团，给出通式(Ⅰ)的化合物。
在另一个通用方法(2)中，通式(Ⅰ)的化合物可通过还原通式(Ⅵ)的中间体而制得
其中至少X1、X2、X和Y之一表示可还原的基团，其余的取适当的含义如下，X1是-CH(OH)-，X2是-CHRNR5-(其中R5是表示氢原子或保护基团)，X和Y如通式(Ⅰ)中的定义，随后，如有必要，除去任何保护基团。
合适的可还原的基团包括其中X1为
的基团，X2为-CHRNR7-的基团(其中R7表示借助催化氢化作用可转化成氢的基团，例如芳甲基如苄基、二苯甲基或α-甲基苄基)。
为了使酮或保护的胺还原，可使用常用的还原剂实现还原作用。例如，当通式(Ⅵ)中的X1表示
基团时，在载体如活性炭上的催化剂如铂、氧化铂、钯、氧化钯、阮内镍或铑的存在下，使用醇如乙醇、酯如乙酸乙酯、醚如四氢呋喃、或水作为反应溶剂，或几种溶剂的混合物如两种或多种上述溶剂的混合物，在常温或高温和压力下如20至100℃、1至10大气压下，用氢可将
基团还原成-CH(OH)-基团。另一方面，还原剂可以是例如氢化物如二硼烷或金属氢化物如锂铝氢化物、钠双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化物、硼氢化钠或氢化铝。该反应可在适当的溶剂中实现，例如醇如甲醇或乙醇、或醚如四氢呋喃、或卤化烃如二氯甲烷。
当通式(Ⅵ)中的X2表示-CHRNR7-基团时，在上述催化剂的存在下，用氢可将其还原成-CHRNH-基团。
在希望使用通式(Ⅵ)的保护中间体的地方，使用在还原条件(例如氢和催化剂)下能除去的保护基团R5是特别方便的，因此不需要单独的去保护步骤。合适的这类保护基团包括芳甲基如苄基，二苯甲基和α-甲基苄基。
在上述还原过程中，也在中间体的制备过程中，必须注意，当需要产品中X和/或Y为亚烯基和亚炔基时，要避免使用氢和催化剂。
在又一个方法(3)中，通式(Ⅰ)的化合物可借助通式(Ⅶ)中间体的去保护作用而制备。
其中R5是保护基团和/或基团Het含有保护基团。
保护基团可以是如“有机化学中的保护基团”〔TheodoraGreene(JohnWileyandSonsInc，1981)著〕中描述的任一常规的保护基团。例如，羟基可由芳甲基如苄基、二苯甲基或三苯甲基，由酰基如乙酰基或四氢吡喃基衍生物保护。合适的氨基保护基团的例子包括芳甲基如苄基、α-甲基苄基、二苯基甲基或三苯基甲基，以及酰基如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基。
产生通式(Ⅰ)化合物的去保护作用可利用常规的工艺实现。例如在金属催化剂(如在活性炭上的钯)的存在下，通过氢解可除去芳甲基基团。四氢吡喃基可在酸性条件下由水解而分解。酰基可通过用酸或碱水解而除去，例如用无机酸如盐酸，碱如NaOH或K2CO3。如三氯乙酰基这样的基团可通过用锌和乙酸的还原作用而除去。
用于还原方法(2)、其中X1是一基团
的通式(Ⅵ)的中间体可由通式(Ⅷ)的卤代酮和通式(Ⅸ)的胺的反应而制备，
(其中Hal表示卤原子如溴)
(其中R5是氢原子或由催化的氢化作用可向该处转化的基团)。
该反应可在冷的或热的溶剂如四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二恶烷、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、酮如丁酮或甲基异丁酮、或酯如乙酸乙酯中实现，最好在碱如二异丙基乙胺、碳酸钠或其他酸清除剂如环氧丙烷的存在下完成上述反应。
在溶剂如乙醇、甲醇和/或四氢呋喃中使用金属氢化物如硼氢化钠，可将其中X1是基团
的通式(Ⅵ)的中间体还原成其中X1是基团-CH(OH)-的相应的中间体。
通式(Ⅱ)的胺和通式(Ⅷ)的卤代酮或者是已知的化合物，或者可通过与所述的已知化合物制备方法相类似的方法进行制备。
制备通式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅸ)中间体的合适的方法被描述在英国专利说明书2140800A和2159151A中，以及包括在下文的举例中。
在上述通用方法中，得到的通式(Ⅰ)的化合物可以以盐的形式，通常的生理上可接受的盐的形式存在。需要之处，这样的盐可使用常规的方法转化为相应的游离碱。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐可通过通式(Ⅰ)的化合物与适当的酸或在适当的溶剂如乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯或醇如甲醇、乙醇或异丙醇的存在下进行反应制得。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐还可利用常规的方法，由其他盐、包括其他生理上可接受的盐制得。
当需要制备特定的通式(Ⅰ)化合物的对映体时，可利用常规的方法，通过拆开相应的通式(Ⅰ)化合物的外消旋物而制得。
因此，在一个例子中，可使用适当的旋光的酸形成含有通式(Ⅰ)化合物外消旋体的盐。生成的同分异物盐的混合物可由分级结晶作用而分离成非对映异构盐，因此，需要通式(Ⅰ)化合物的对映体可通过转化成要求的游离碱而离析。
另一方面，通式(Ⅰ)化合物的对映体可由适当的旋光的中间体利用在这当中描述的任一通用方法合成。
特定的通式(Ⅰ)化合物的非对映异构体可由常规方法得到，例如通过用在这里描述的任一方法由合适的不对称原料合成，或由通式(Ⅰ)化合物的同分异构体的混合物转化成适当的非对映异构衍生物如盐，该盐随后能用常规方法如分级结晶而分离。
下面的例子将说明本发明，温度是在0℃，“干燥”指的是用硫酸镁或硫酸钠进行的有机提取物的干燥。除非有另外的说明，薄层色谱(t.l.c)是在二氧化硅上进行的，闪蒸柱色谱(FCC)是利用下述溶剂体系之一在二氧化硅(Merck9385)中进行的A-甲苯∶乙醇∶0.88氨，B-甲苯∶乙醇∶三乙胺，C-二乙醚∶甲醇。使用的缩略语如下THF-四氢呋喃，DMF-二甲基甲酰胺，BTPC-双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)，TAB-四-正-丁基硫酸氢胺，DEA-N，N-二异丙基乙胺。
中间体1是1-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-溴乙醇。
中间体2是4-氨基-α-(氨甲基)3，5-二氯苯甲醇。
中间体34-(2-嘧啶基)-3-丁醇在室温氮气氛下，将5.0g2-溴嘧啶、2.20g3-丁醇、6.87g二环己胺、50mg碘化酮(Ⅰ)、380mgBTPC和50ml乙腈的混合物搅拌16h。加入150ml乙醚，随后过滤该混合物并将滤液在真空中进行蒸发。通过FCC提纯残余物，使用乙醚和乙醚-甲醇(1-3%)进行洗脱，随后由体系C(5∶1)给出标题化的化合物;该化合物是浅黄色的固体(4.29g)，熔点58至64°，t，l.c.(体系C，99∶1)比移值0.08。
中间体46-(2-嘧啶基)-5-己醇在室温氮气氛下，将3.96g2-溴嘧啶、2.44g5-己醇、4g二环己胺、250mgBTPC.25mg碘化铜(Ⅰ)和40ml乙腈的混合物搅拌1小时(温度升到45°)。加入120ml乙醚，随后过滤该混合物并将滤液在真空中进行蒸发成油，由FCC将其提纯。用乙醚随后用体系C(17∶3)进行洗脱，给出的标题化合物，该化合物是浅黄色的油(3.64g)，t.l.c.(体系C17∶3)比移值0.34。
中间体56-(5-嘧啶基)-5-己醇将3.96g5-溴嘧啶、2.44g5-己醇、4g二环己胺和50ml乙腈组成的混合物通过将氮气穿过溶液冒泡10分钟进行脱氧。加入150mgBTPC和25mg碘化酮(Ⅰ)并将该混合物在氮气氛下加热至60～70°1小时，冷却并在真空中进行蒸发。再加入175mg乙醚，并将该混合物过滤，滤液在真空中进行蒸发，残留物用FCC提纯，用乙醚随后用体系C(19∶1-92∶8)进行洗脱，给出的标题化合物是浅黄色的油(3.79g)，t.l.c.(体系C(17∶3)Rf0.55。
中间体62-嘧啶丁醇将乙醇(40ml)中的4-(2-嘧啶基)-3-丁醇1.5g加至乙醇(60ml)中活性碳(50%水膏)上10%预还原的钯上，并在室温大气压下进行氢化。通过hyflo过滤除去该催化剂，并将溶剂在真空中蒸发。残留的油通过FCC提纯。用体系C(19∶1)和(9∶1)洗脱，给出的标题的化合物是一浅黄色油(1.32g)。
分析值C，63.1;H，7.7;N，18.1。
C8H12N2O理论值C，63.1;H，7.95;N，18.4%。
中间体72-嘧啶己醇将乙醇(100ml)中的6-(2-嘧啶)-5-己醇(3.09g)溶液加至乙醇(50ml)中活性碳(1.05g)上10%钯的预氢化的悬浮液中，并在室温大气压下进行氢化，过滤并在真空中蒸发。残留的油通过FCC用乙醚和体系C(99∶1-85∶15)洗脱提纯，给出标题的化合物为一浅黄色的油(0.93g)。
分析值C，66.4;H，9.1;N，15.6;
C10H16N2O理论值 C，66.6;H，8.95;N，15.5%。
中间体85-嘧啶己醇将乙醇(20ml)中的6-(5-嘧啶基)-5-己醇(3.52g)溶液加至乙醇(130ml)中碳(1g)上的10%钯的预氢化的悬浮液中，并在室温大气压力下进行氢化。该混合物通过hyflo进行过滤，并将滤液在真空中蒸发，给出标题的化合物为一浅黄色的油(3.38g)。
分析值C，66.6;H，9.0;N，15.2;
C10H16N2O理论值C，66.6;H，8.95;N，15.5%。
中间体91-(苯甲基)-2-苯并咪唑丙醇将乙腈(57ml)中的2-苯并咪唑丙醇(3.52g)、苄基溴(2.38ml)和无水碳酸钾(5.52g)混合物回流搅拌4小时。随后再加入0.24ml苄基溴。进一步将该混合物回流搅拌2小时，冷却，然后用200ml水稀释，再用2×100毫升乙酸乙酯萃取，随后将有机萃取物在真空中干燥并蒸发，得到一种桔黄色的油。通过FCC用体系B(98∶2∶1)洗脱进行提纯，得到一无色油(4.3g)，放置后，固化，得到的标题的化合物是一种白色固体(4.3g)。t.l.c.(体系A40∶10∶1)比移值0.41。
中间体102-苯并恶唑乙醇将2-甲基苯并恶唑(4.0g)和多聚甲醛(1.35g)的混合物在25ml的高压釜中于140°搅拌加热3小时。随后将该混合物冷却。残留物用FCC提纯。用己烷-乙醚(2∶1-1∶1)随后乙醚和乙醚-甲醇(1-5%)洗脱，得到一产物(1.8g)，将其在沸点165～170°/0.4mmHg(Kugelrohr)蒸馏，得到的标题化合物是一无色固体(1.226g)，熔点47～52°，t.l.c.(乙醚)比移值0.73。
中间体112-〔4-〔(6-溴己基)氧〕丁基〕嘧啶将1.31g2-嘧啶丁醇、5ml1，6-二溴己烷、50%氢氧化钠水溶液5ml和TAB(140mg)的混合物在23°氮气氛下用力地搅拌20小时。随后加入25ml乙醚和20ml水，分离有机相，随后用20ml盐水洗涤，并在真空中进行干燥和蒸发。残留物通过FCC提纯，用己烷和己烷-乙醚(9∶1)随后用乙醚洗脱，得到的标题化合物是一无色的油(1.67g)。
分析值C，53.3;H，7.2;N，8.9。
C14H23BrN2O理论值C，53.3;H，7.35;N，8.9%。
中间体124-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕-2-甲基噻唑将2.22g2-甲基-4-噻唑乙醇，7.1ml1，6-二溴己烷、4ml、12.5M的NaOH水溶液和0.1gTAB的混合物在室温高速搅拌16小时。该反应混合物用30ml水稀释，随后用3×30ml乙醚萃取，并将复合的有机萃取物用30ml水和30ml盐水洗涤，然后进行干燥并浓缩。残留的油通过FCC用二乙醚己烷(1∶3)洗脱进行提纯，得到的标题化合物是桔黄色的油(2.21g)，t.l.c.(乙醚-己烷1∶3)比移值0.17。
中间体132-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕苯并恶唑将1.46g2-苯并恶唑乙醇、3ml、50%的NaOH、3ml1，6-二溴己烷、100mgTAB和2ml二氯甲烷在室温下用力搅拌22小时，随后用15ml水稀释并用40ml乙醚萃取。有机相用10ml盐水洗涤，在真空中干燥并蒸发。残留的油用FCC提纯。用己烷和己烷-乙醚(19∶1)随后用己烷-乙醚(2∶1)和乙醚洗脱，得到冷冻固化的标题化合物是一浅黄色的油(1.60g)。
分析值C，54.8;H，6.0;N，4.35。
C15H20BrNO2理论值C，55.2;H，6.2;N，4.3%。
中间体142-〔6-〔(6-溴己基)氧〕己基〕嘧啶将1.18g2-嘧啶己醇、4ml1，6-二溴己烷、4ml50%的NaOH和100mgTAB的混合物在室温用力地搅拌17小时，随后用40ml水和50ml乙醚稀释。将有机相在真空中干燥，并蒸发成油，再将其用FCC提纯。用己烷随后用己烷-乙醚(1∶1)洗脱，得到的标题化合物是一无色油(670mg);t.l.c.(乙醚)比移值0.24。
中间体155-〔6-〔(6-溴己基)氧〕己基〕嘧啶将1.82g5-嘧啶己醇、6ml50%的NaOH、6ml1，6-二溴己烷和150mgTAB的混合物在室温用力搅拌30小时，随后用20ml水和25ml乙醚稀释。将有机相在真空中干燥并蒸发。残留物通过FCC用己烷随后用己烷-乙醚(1∶1)和乙醚洗脱进行提纯，得到的标题化合物是无色液体(2.21g)，t.l.c.(乙醚)比移值0.35。
中间体162-〔2-〔(5-溴代戊基)氧〕乙基〕喹啉将2-(2-羟乙基)喹啉(2.00g)、200mgTAB和8ml1，5-二溴戊烷溶于6ml二氯甲烷中，并加入8ml50%的NaOH水溶液。将该混合物在室温用力地搅拌24小时随后用50ml水稀释，并用二乙醚(2×30ml)萃取。将有机萃取物进行干燥、过滤并在真空中蒸发，得到一种油，将其由FCC提纯，用环己烷-乙醚(1∶1)和乙醚洗脱，得到的标题化合物是一黄色的油(2.67g)t.l.c.(乙醚)比移值0.40。
中间体172-〔3-〔(5-溴代戊基)氧〕丙基〕-1-(苯基甲基)苯并咪唑将在10ml二氯甲烷中的3.0g1-(苯甲基)-2-苯并咪唑丙醇、7.77g1，5-二溴戊烷、0.5gTAB和40%的NaOH5ml的混合物在室温氮气氛下搅拌6小时。混合物用100ml水稀释，并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。在真空中将干燥的萃取物蒸发，得到一种油，通过FCC提纯，用己烷-乙醚(10∶0→0∶10)洗脱，得到的标题化合物是一无色的油(0.98g)。
分析值C，63.30;H，6.54;N，6.76。
C22H27BrN2O理论值C，63.61;H，6.55;N，6.74%。
中间体182-〔3-〔(5-溴代戊基)氧〕丙基〕-1H-苯并咪唑在含有3.27ml比例为1∶9的浓盐酸∶乙醇的20ml无水乙醇中加1.7g2-〔3-〔(5-溴代戊基)氧〕丙基〕-1-(苯基甲基)苯并咪唑形成溶液，通过在乙醇(5ml)中的在活性碳上的预还原的10%的氧化钯催化剂(300mg)将该溶液氢化，直至吸收氢(101ml)为止。将该混合物通过Hyflo过滤并在真空中蒸发，得到一种油，将其溶于150ml乙醚中并用100ml8%的碳酸氢钠洗涤，然后在真空中干燥并蒸发，得到一种油，借助FCC将其提纯，用己烷-乙醚(2∶3→0∶5)洗脱，得到的标题化合物是一黄色的油(0.92g)。
分析值C，55.1;H，6.55;N，8.6。
C15H21BrN2O理论值C，55.4;H，6.5;N，8.6%。
中间体19N-〔6-〔2-(2-苯并恶唑基)乙氧基〕己基〕苯甲胺将苄胺(6ml)中的2-〔2-〔(6-溴代己基)氧〕乙基〕苯并恶唑(1.55g)溶液在氮气氛下125℃加热2小时，随后冷却，用乙醚(100ml)稀释，乙醚悬浮液用8%碳酸氢钠溶液(25ml)洗涤。将有机相在真空中干燥并蒸发。借助球管蒸馏(沸点130°/25mm)的球管除去苄胺，剩下的产品通过用体系B(89∶10∶1)洗脱的经二氧化硅(Merck60)的色谱法提纯，得到的标题化合物是一红色油(250mg)，t.l.c.(体系A39∶10∶1)比移值0.55。
中间体204-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-苯并恶唑基)乙氧基〕己基〕(苯甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇将1.16g中间体1、1.46gN-〔6-〔2-(2-苯并恶唑基)乙氧基〕己基〕苯甲胺和50mlTHF中的0.78mlDEA的溶液搁置6小时，随后过滤并在真空中蒸发。将甲醇(20ml)中的残留胶质冷却至0-5°，并在0.5小时内分批加入650mg硼氢化钠。在5°再经过0.5小时后，将该溶液在真空中蒸发，并将残留物分配在30ml水和60ml乙酸乙酯之间。将有机相在真空中干燥并蒸发成一胶质。通过FCC用己烷-乙酸乙酯-三乙胺(60∶40∶1)洗脱，将该残留物提纯，得到的标题化合物是一浅黄色的油(1.10g)，t.l.c.(己烷-乙酸乙酯2∶1)比移值0.21。
中间体212-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕吡啶将5g2-吡啶乙醇、20ml1，6-二溴己烷、20ml50%(W/V)的NaOH和500mgTAB的混合物在室温搅拌6小时。加入100ml水，随后用乙醚(2×100ml)将该混合物萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，并进行干燥、浓缩，得到一种油，将其通过FCC用己烷→己烷-乙醚(1∶1)洗脱提纯，得到的标题化合物是一无色的油(6.6g)，t.l.c.(己烷-乙醚1∶1)比移值0.19。
中间体22N-〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕苯甲胺在140°氮气氛下将2-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕吡啶(6.3g)加至苄胺(20ml)中。在140°下1小时后，将该反应混合物冷却，并将其分配在100ml、2M的NaOH和100ml乙醚之间。有机层用水和盐洗涤，随后进行干燥、浓缩，得到一黄色的油。在减压条件下，通过分馏将过量的苄胺除去。得到的标题化合物是一黄色的油(6.8g)，t.l.c.(体系A80∶20∶2)比移值0.44。
中间体234-氨基-3，5-二氯-α-〔1-〔(苯甲基)〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕乙基〕苯甲醇在氮气氛下，将1-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-溴丙酮(1.12g)、N-〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕苯甲胺(1.18g)和在20mlTHF中的DEA(0.92ml)的溶液回流加热20小时，随后冷却至0-5°1小时。将混合物过滤并将滤液在真空中蒸发成一黑色油，将其溶解在甲醇中(20ml)，并冷却至0-5°。在20分钟内分批加入570mg硼氢化钠，并让该溶液升温至20°过2小时，随后在真空中蒸发。将残留物分配在50ml水和100ml乙酸乙酯之间，将有机相在真空中干燥并蒸发成一胶质。通过FCC用己烷-乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脱提纯，得到的标题化合物是一无色胶(680mg)，t.l.c.(己烷-乙酸乙酯2∶1)比移值0.15。
中间体24α-甲基-2-吡啶丙醇在氮气氛-78°下，将二甲基亚砜(3.3ml)滴入二氯甲烷(25ml)中的乙二酰氯(3.9ml)溶液中。在气体停止放出(5分钟)后，在5分钟内加入在二氯甲烷(20ml)中的2-吡啶丙醇(4.0g)溶液，并将该溶液在-78°搅拌20分钟。向该溶液中滴入5ml三乙胺，随后，将得到的深绿色混合物升温到20°，再用2M的Na2CO3溶液(20ml)洗涤。将有机相在真空中干燥并蒸发，得到2-吡啶丙醛。立即将该醛溶入THF(30ml)中，并在氮气氛0-5°下滴入在THF(20ml)中的3M的甲基氯化镁溶液中。1小时后，小心地加入10ml水，随后加入足量的2M的盐酸，溶解所有镁残留物(最终pH～7)溶液用二氯甲烷(3×30ml)抽提，随后将有机抽提物在真空中干燥并蒸发成一黑色的油。用球管蒸馏(沸点130～135°/0.7mm)的Kugelrohr球管得到标题化合物是一浅黄色油(0.91g)t.l.c.乙酸乙酯比移值0.17。
中间体25N-〔6-〔1-甲基-3-(2-吡啶基)丙氧基〕己基〕苯甲胺将α-甲基-2-吡啶丙醇(0.62g)、4ml1，6-二溴己烷、4ml50%的NaOH和50mgTAB的混合物在50°强力搅拌6小时，冷却并用15ml水和100ml乙醚稀释。干燥乙醚抽物，并在真空中蒸发成一种油，将其分布在2N盐酸(60ml)和己烷(2×25ml)之间。酸性水相用40%NaOH碱化至pH12，并用乙醚(2×50ml)抽提。将乙醚抽提物在真空中干燥并蒸发得到一无色油2-〔3-〔(6-溴己基)氧〕-1-甲丙基〕吡啶(360mg)。将其溶于4ml的苄胺中，在氮气氛下125°加热2小时，随后冷却，并和前面的反应产物(0.28g溴化合物混合，然后将其分配在8%碳酸氢钠(40ml)和乙醚(100ml)之间，将乙醚在真空中干燥并蒸发。将苄胺借助真空蒸馏(Kugelrohr150°/25mm)除去，得到的标题化合物是一黄色的油(0.68g)，t.l.c.(体系A39∶10∶1)比移值0.36。
中间体264-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔1-甲基-3-(2-吡啶基丙氧基〕己基〕-(苯甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇用0.72gN-〔6-〔1-甲基-3-(2-吡啶基)丙氧基〕-己基〕苯甲胺处理在THF(20ml)中的0.6g中间体1和DEA(0.55ml)的溶液，并将该溶液搁置7小时，随后进行过滤并在真空中蒸发。将甲醇(15ml)中的残留物冷却至0-5°，并在20分钟内滴入0.42g，11.1mmol的硼氢化钠。1小时后在真空中蒸发该溶液，并将残留物分配在水(15ml)和乙酸乙酯(60ml)之间。用盐水(10ml)洗涤有机相，并在真空中干燥蒸发成一浅黄色胶，将其通过FCC用己烷-乙酸乙酯-三乙胺(66∶33∶1)洗脱提纯，得到的标题化合物是一浅黄色胶(0.91g)，t.l.c.(二乙醚)比移值0.38。
中间体27〔6-〔(6-溴己基)氧〕-1-己炔基〕吡嗪将溴吡嗪(1.64g)，6-〔(6-溴己基)氧〕-1-己炔(2.69g)，1.88gN，N-二环己胺、130mgBTPC和30ml乙腈中的碘化铜(Ⅰ)(13mg)的混合物在氮气氛22°下搅拌1小时。加入150ml乙醚，过滤该混合物并在真空中蒸发成一种油，将其通过FCC用己烷-乙醚(3∶2→1∶1)随后用乙醚洗脱提纯，得到的标题化合物是一深黄色油(2.79g)，t.l.c.(乙醚)比移值0.5。
中间体28〔6-〔(6-溴己基)氧〕己基〕吡嗪将乙醇(70ml)中的〔6-〔(6-溴己基)氧〕-1-己炔〕吡嗪(2.76g)溶液加至乙醇(50ml)中碳(2.00g)上10%钯的预氢化的悬浮液中，在常温常压下氢化11小时。通过hyflo过滤该混合物，并在真空中将其蒸发，得到的标题化合物是一无色油(2.45g)，t.l.c.(乙醚)比移值0.55。
中间体293-〔(2-噻唑基)〕-2-丙醇将碘化铜(Ⅰ)(28.5mg)加至5g2-溴噻唑、1.68g炔丙醇、210mgBTPC和乙腈(88ml)中DEA(2.41g)的搅拌液中。将该混合物在氮气氛下搅拌80小时，将其浓缩并分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间。将有机层进行干燥并浓缩，得粗产物，将其通过FCC用甲苯/乙酸乙酯(5∶2)洗脱提纯，得到的标题的产物是一棕色油(0.68g)，t.l.c.(甲苯/乙酸乙酯2∶1)比移值0.27。
中间体302-噻唑丙醇在0.25小时内将冰醋酸滴加至2.4g3-(2-噻唑基)-2-丙醇和吡啶(200ml)中偶氮二羧酸钾(50g)的搅拌液中。将混合物在室温中搅拌1小时，并在0.5小时内另外加入40ml冰醋酸。将该混合物在室温搅拌2天。通过利用甲苯(2×100ml)的共沸蒸馏除去溶剂，并将残余物分开在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间。随后用乙酸乙酯(2×50ml)将水层抽提，并将复合抽提物干燥、蒸发，得到一棕色油。通过FCC用甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺(50∶50∶1)洗脱将该棕色油提纯，得到的标题化合物是一桔黄色的油(1.45g)，t.l.c.(甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺50∶50∶1)比移值0.15。
中间体312-〔〔(6-溴己基)氧〕丙基〕噻唑将1.45g2-噻唑丙醇、7.4g1，6-二溴己烷、125gTAB和5ml50%W/VNaOH混液的混合物在室温搅拌6小时，随后用50ml水稀释，用(3×50ml)乙醚抽提。将干燥的复合抽提物蒸发，将残留物通过FCC用甲苯随后用体系B(98∶2∶1)洗脱提纯。得到的标题化合物是一浅黄色油(1.76g)，t.l.c.(体系B95∶5∶1)比移值0.55。
中间体326-〔(6-溴己基)氧〕-1-乙炔将5g5-己炔-1-醇、37.29g1，6-二溴己烷、1gTAB和20ml50%NaOH溶液的混合物在氮气氛下搅拌22小时。随后用100ml水洗涤该混合物，并用二乙醚(2×150ml)抽提。将复合有机抽提物在真空中进行干燥蒸发，得到一油。将其通过FCC用己烷随后用己烷∶乙醚(95∶5)洗脱提纯，得到的标题化合物是一无色油(7.7g)，t.l.c.(己烷∶乙醚2∶1)比移值0.80。
中间体332-〔6-〔(6-溴己基)氧〕-1-己炔基〕喹啉将3.00g2-溴喹啉、3.77g6-〔(6-溴己基)氧〕-1-己烷、90mgBTPC、11mg碘化铜(Ⅰ)和乙腈(35ml)中的二环己胺(2.79g)的混合物在室温氮气氛下搅拌20小时。用乙醚(90ml)稀释混合物，随后过滤，并在真空中将滤液蒸发，得到一棕色油。将其通过FCC用己烷∶乙醚(4∶1→2∶1)洗脱提纯，得到标题化合物是一棕色油(4.25g)，t.l.c.(己烷∶乙醚2∶1)比移值0.22。
中间体34N-〔6-〔〔6-(2-吡啶基)-5-己炔基〕氧〕己基〕苯甲胺将2.67g2-溴吡啶、4.41g6-〔(6-溴己基)氧〕-1-己炔、105mgBTPC、13mg碘化铜(Ⅰ)和乙腈(40ml)中的N，N-二环己胺(3.37g)的混合物在室温氮气氛下搅拌20小时。用乙醚(100ml)稀释该混合物，过滤，并在真空中将滤液蒸发，得到一棕色油。通过FCC用己烷∶乙醚(9∶1→1∶1)洗脱将其提纯，将得到的棕色油(4.59g)与13.8ml苄胺在100°加热2.5小时。随后用75ml 8%的NaHCO3和乙醚(75ml)将该混合物洗涤。将复合的有机抽提物在真空中干燥蒸发，将过量的苄胺通过Kugelrohr装置蒸馏而除去，得到的标题化合物是一棕色油(3.60g)，t.l.c.(体系A40∶10∶1)比移值0.58。
中间体354-氨基-3，5-二氯-α-〔〔(苯甲基)〔6-〔〔6-(2-吡啶基)-5-己炔基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇将0.93g1-〔4-氨基-3，5-二氯〕-2-溴乙酮和THF(30ml)中的N-〔6-〔〔6-(2-吡啶基)-5-己炔基〕氧〕己基〕苯甲胺(1.2g)的溶液在氮气氛下搅拌20小时。将该混合物过滤，并在真空中将滤液蒸发，得到一油。将该油溶于25ml甲醇和35ml二氯甲烷中，并在氮气氛0°下将0.51g硼氢化钠分批加入该溶液中。在室温将该溶液搅拌1小时，然后用12ml水小心地稀释，并在真空中蒸发。将残留物分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间，将水相用乙酸乙酯(100ml)再抽提，并将复合的有机部分在真空中干燥蒸发，得到一棕色油。通过FCC用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱提纯，得到标题的化合物是橙棕色油(1.65g)，t.l.c.(在2%三三乙胺涂布板上的己烷∶乙酸乙酯1∶1)比移值0.61。
中间体362-〔3-〔(6-溴己基)氧〕丙基〕喹啉将0.92g2-喹啉丙醇、5ml、50%的NaOH水溶液、5ml1，6-二溴己烷和57mgTAB在21°强力搅拌6小时。随后用25ml水和100ml乙醚稀释该混合物，并在真空中将有机相干燥蒸发。残留物通过FCC用己烷洗脱液提纯，除去1，6-二溴己烷。再用乙醚洗脱，得到标题的化合物是一黄色油(0.88g)，t.l.c.乙醚比移值0.51。
实施例14-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔4-(2-嘧啶基)丁氧基〕己基〕氨基〕-甲基〕苯甲醇将0.84g中间体2、0.80g2-〔4-〔(6-溴己基)氧〕丁基〕嘧啶、0.53mlDEA和10mlDMF的混合物在100°氮气氛下加热1小时。将溶液冷却并在真空中蒸发，残留物通过FCC用体系A(88∶10∶1)洗脱提纯。将得到的产物溶于含90.5mg富马酸的热异丙醇(15ml)中，冷却并在0°保持1小时。通过过滤，将结晶状吸湿的半富马酸盐收集。将母液沉积的第二次的获得物与第一次的混合，并将其分配在8%NaHCO3(60ml)溶液和乙酸乙酯(2×60ml)之间。复合有机抽提物在真空中干燥蒸发成一胶质。将其与己烷(20ml)研磨24小时，得到标题的化合物是一无色粉末(440mg)，熔点77-79°，t.l.c.(体系A39∶10∶1)比移值0.46。
分析值C，57.5;H，7.2;N，12.0;Cl，15.6。
C22H32Cl2N4O2理论值C，58.0;H，7.1;N，12.3;Cl，15.6%实施例2～4是由中间体2和合适的溴化合物，用类似的方法进行制备的。
实施例24-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-(2-喹啉基乙氧基)戊基〕氨基〕甲基〕-苯甲醇，E-丁烯二酸盐(2∶1)根据1.00g中间体2和0.97g2-〔2-〔(5-溴戊基)氧〕乙基〕喹啉，将用FCC提纯的产物(用体系A(44∶5∶1)和(39∶10∶1)洗脱溶于60ml的乙酸乙酯中，用30ml、8%的NaHCO3溶液和30ml盐水洗涤，并在真空中干燥蒸发。将残留的胶(～1g)溶于热异丙醇(12ml)中，并用125mg富马酸处理。过滤该热溶液，随后将冷却沉积的结晶通过过滤收集，用20ml异丙醇将其再结晶，得到标题的化合物(0.71g)熔点140～143°(在50°/1mmHg干燥6小时后)，t.l.c.(体系A39∶10∶1)比移值0.52。
分析值C，58.9;H，5.9;N，7.65;Cl，14.2。
C24H29Cl2N3O20.5C4H4O4·0.05C3H8O.0.4H2O理论值C，59.2;H，6.1;N，7.9% Cl，13.4%。
实施例34-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-甲基-4-噻唑基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇利用1.2g4-〔2-〔(6-溴己基)氧〕乙基〕-2-甲基噻唑和1.30g中间体2，将反应混合物加热1.5小时。通过FCC用体系B(97∶3∶1)洗脱提纯，得到一油，将其与己烷研磨后，得到标题的化合物是一白色固体(0.78g)，熔点67-69°。
分析值C，53.9;H，6.6;N，9.3;Cl，15.7;S，7.2。
C20H29Cl2N3N2S理论值C，53.8;H，6.6;N，9.4;Cl，15.9;S，7.2%实施例44-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔5-〔3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙氧基〕戊基〕-氨基〕甲基〕苯甲醇，(E)-丁烯二酸盐(2∶1)利用0.87g中间体2和0.85g2-〔3-〔(5-溴戊基)氧〕丙基〕-1H-苯并咪唑，将反应混合物加热3小时。通过FCC用体系B(95∶5∶1)洗脱提纯，得到一棕色油，将其溶于15ml甲醇中，随后用0.08g富马酸处理。蒸发该溶液并将其与二乙醚研磨，得到一橙色固体。用热异丙醇-乙醚(Ca1∶4)处理，随后在真空中蒸发，得到一黄色泡沫体，再将其在真空Ca40°干燥10小时，得到标题的化合物是一黄色固体(335mg)，熔点55～60°(分解)，t.l.c.(体系A40∶10∶1)比移值0.51。
实施例54-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔〔6-(2-嘧啶基)己基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇将0.66g中间体2、0.66g2-〔6-〔(6-溴己基)氧〕己基〕嘧啶、0.64mlDEA和14mlDMF在90°加热4小时、冷却并在真空中蒸发。油状残留物通过FCC用体系B(94∶5∶1)提纯，得到一产物(705mg)，将其溶于7ml甲醇中，再加入85mg富马酸。在真空中将该溶液蒸发，将残余物与干乙醚研磨使其结晶，随后用异丙醇(7ml)将其再结晶。迅速将吸湿的结晶过滤收集，并将其在75ml乙酸乙酯和25ml、8%的NaHCO3溶液之间分配。将有机相在真空中干燥蒸发，得到一胶质，通过FCC用体系B(96∶3∶1-94∶5∶1)洗脱将其进一步提纯，得到一胶质。将其与己烷研磨，得到标题的化合物是一无色粉末(320mg)，熔点55～70°，分析值C，59.5;H，7.6;N，11.4;Cl，14.8。
C24H36Cl2N4O2理论值C，59.6;H，7.5;N，11.6;Cl，14.7%。
实施例64-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔〔6-(5-嘧啶基)己基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇将1.33g中间体2和1.32g5-〔6-〔(6-溴己基)氧〕己基〕嘧啶溶于含1.02mlDEA的DMF(22ml)中，并将其在100～110°加热2小时，随后冷却并在真空中蒸发。残留物通过FCC提纯。用甲苯和体系B(97∶2∶1-94∶5∶1)，随后体系B(89∶10∶1)洗脱，得到希望的产物(380mg)，随后是混合组份。将混合组份溶于6ml甲醇中，并加入80mg富马酸，随后在真空中将该溶液蒸发。从异丙醇(～10ml)中慢慢地将油状残留物再结晶，得到吸湿的富马酸盐，将其溶于甲醇(～3ml)中，并将其在15ml、8%的NaHCO3溶液和50ml乙酸乙酯之间分配。有机相在真空中干燥蒸发，得到的产物是一胶质，将其与上面得到的希望的产物混合、与己烷研磨，得到标题的化合物是一浅黄色粉末(620mg)，熔点59～61°，t.l.c.(体系A80∶20∶1)比移值0.47。
实施例74-氨基-3，5-二氯-α〔〔〔6-〔2-(2-苯并恶唑基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇将含浓盐酸-乙醇(1∶9，1.78ml)的乙醇(25ml)中的4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔2-(2-苯并恶唑基)乙氧基〕己基〕(苯甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇溶液(1.09g)加至在碳(含50%水的膏，0.65g)上10%钯的预氢化的悬浮液中，并在常温常压下氢化，随后通过hyflo过滤并在真空中蒸发。残留物在25ml、8%的NaHCO3和50ml乙酸乙酯之间分配。有机相在真空中干燥蒸发成半固体。通过FCC经二氧化硅(Merck 60)用体系B(97∶2∶1→94∶5∶1)洗脱提纯，得到标题的化合物是一胶质，在与己烷研磨后，将其结晶成一白色固体(613mg)熔点85～87°。
分析值C，59.1;H，6.2;N，8.85;Cl，15.25。
C23H29Cl2N3O3理论值C，59.2;H，6.3;N，9.0;Cl，15.2%。
实施例84-氨基-3，5-二氯-α-〔1-〔〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕乙基〕苯甲醇，(E)丁烯二酸盐(2∶1)
将含浓盐酸-乙醇(1∶9，2.33ml)的乙醇(25ml)中的4-氨基-3，5-二氯-α-〔1-〔(苯甲基)〔6-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕己基〕氨基〕乙基〕苯甲醇(0.67g)溶液加至在乙醇(20ml)中活性碳(含50%水的膏，1g)上10%钯的预氢化悬浮液中，并将其在常温常压下氢化。通过hyflo将混合物过滤，并在真空中蒸发成油，将其在20ml、8%的NaHCO3和60ml乙酸乙酯之间分配。有机相在真空中干燥蒸发，残留物通过FCC用体系B(89∶10∶1)洗脱提纯，得到一胶质。在15ml甲醇中的该胶质的溶液用60mg富马酸处理，随后在真空中蒸发。残留物与干乙醚研磨后，得到标题的化合物是一无色粉末(381mg)，熔点137～139°。
分析值C，56.8;H，6.9;N，8.2;Cl，13.9;
C22H31Cl2N3O2·0.5C4H4O4·0.5H2O理论值C，56.8;H，6.75;N，8.3;Cl，13.9%实施例94-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔1-甲基-3-(2-吡啶基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，(E)-丁烯二酸盐(2∶1)根据实施例8的方法，将4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔1-甲基-3-(2-吡啶基)丙氧基〕己基〕(苯甲基)氨基〕甲基〕苯甲醇(0.85g)氢化。由乙酸乙酯抽提得到的残留物用体系B(96∶3∶1→94∶5∶1)洗脱进行FCC提纯，得到一油(590mg)。将该油在10ml乙醇中的溶液用75mg富马酸处理，随后在真空中蒸发。将其与己烷研磨后，得到标题的化合物是一无色粉末(585mg)，熔点113-115°。
分析值C，57.8;H，6.6;N，7.9;Cl，13.6。
C23H33Cl2N3O2.0.5C4H4O4.0.4H2O理论值C，57.8;H，6.9;N，8.1;Cl，13.65%。
实施例104-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔6-(吡嗪基)己基〕氧〕己基〕氨基〕-甲基〕苯甲醇将1.2g4-氨基-α-(氨甲基)-3，5-二氯苯甲醇、0.72mlDEA和在10mlDMF中的1.16g〔6-〔(6-溴己基)氧〕己基〕吡嗪的溶液在100～110°加热3小时。将得到的黑色溶液在真空中蒸发，残留物通过FCC用体系B(96∶2∶2→93∶5∶2)洗脱提纯，得到标题的化合物是一浅黄色结晶(0.92g)，熔点60～63°。
分析值C，59.0;H，7.2;N，11.5;Cl，15.15。
C24H36Cl2N4O2·O·O5H2O理论值C，59.5;H，7.5;N，11.6;Cl，14.65%。
实施例114-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔3-〔2-噻唑基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，(E)丁烯二酸盐(2∶1)将800mg4-氨基-α-氨甲基-3，5-二氯苯甲醇、739mg2-〔〔(6-溴己基)氧〕丙基〕噻唑和在10ml无水的DMF中的390mgDEA的混合物在80°氮气氛下加热2小时。将溶剂蒸发，并通过FCC用体系B(95∶5∶1)洗脱将残留物提纯，得到的碱是一浅黄色的油(615mg)。将该油在5ml甲醇中的溶液用5ml甲醇中的80mg富马酸溶液处理。蒸发掉溶剂，利用10ml乙醚研磨残留物，得到标题的化合物是一白色粉末(560mg)，熔点113-4°。
分析值C，51.9;H，5.9;N，8.0;S，6.0;Cl，13.2C20H29Cl2N8O2S·O·5C4H4O4·O·5H2O理论值C，51.5;H，6.3;N，8.2;S，6.2;Cl，13.8%。
实施例124-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔〔6-(2-喹啉基)己基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇将在100ml乙醇中的1.96g2-〔6-〔(6-溴己基)氧〕-1-己炔基〕喹啉经过在活性碳(750mg)上的10%预还原的氧化钯催化剂进行氢化。借助hyflo过滤除去催化剂，随后将滤液蒸发成一棕色油(1.32g)。1.05g4-氨基-α-(氨甲基)-3，5-二氯苯甲醇和在DMF(20ml)中的0.42gDEA的溶液在90°用在20mlDMF中的上面的棕色油溶液处理。该溶液在氮气氛下加热至90～100°3小时，冷却，并在真空中蒸发成胶质。残留物通过FCC用体系B(98∶2∶1)洗脱提纯，得到一浅黄色油，将其与己烷研磨，得到标题的化合物是一奶油色粉末(1.04g)，熔点62.3-64.7°。
分析值C，65.45;H，7.7;N，7.8;Cl，13.9。
C29H39Cl2N3O2理论值C，65.40;H，7.4;N，8.0;Cl，13.3%。
实施例134-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔〔6-(2-吡啶基)己基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，(E)-丁烯二酸盐(2∶1)将在30ml乙醇中的4-氨基-3，5-二氯-α-〔(苯甲基)〔6-〔〔6-(2-吡啶基)-5-己炔基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇(1.65g)溶液在含盐酸(浓盐酸∶乙醇1∶9，5.27ml)的10ml乙醇中的活性碳(650mg)上的10%预还原的氧化钯催化剂上进行氢化。该混合物通过hyflo过滤，并在真空中蒸发成油，将其溶于120ml乙酸乙酯中，随后用100ml、8%的NaHCO3溶液洗涤。有机相在真空中干燥蒸发成油，并通过FCC用体系A(90∶10∶1→80∶20∶1)洗脱提纯得到一浅棕色油(750mg)。将其溶于20ml的甲醇中，随后加入10ml甲醇中的富马酸(91mg)溶液。将溶剂蒸发，在异丙醇中重结晶后以乙醚研制得到标题的化合物是一浅棕色粉末(490mg)，熔点100～102°。
分析值C，59.1;H，7.3;N，7.5;Cl，12.7。
C25H37Cl2N3O2·O·5C4H4O4·O·5H2O理论值C，59.0;H，7.3;N，7.65;Cl，12.9%。
实施例144-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔3-(2-喹啉基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇，(E)-丁烯二酸盐(2∶1)将0.76g4-氨基-α-(氨甲基)-3，5-二氯苯甲醇、12mlDMF中的DEA(0.65ml)的溶液用0.886g2-〔3-〔(6-溴己基)氧〕丙基〕喹啉处理，在115-120°加热2小时，随后冷却并在真空中蒸发。残留物通过FCC用体系B(96∶2∶2→94∶5∶1)洗脱提纯，得到游离碱的标题的化合物(542mg)，熔点44～49°。将其溶于6ml甲醇中，随后加入64mg富马酸。在真空中除去甲醇，随后将残余物用异丙醇(15ml)再结晶，得到标题的化合物是一无色针状结晶体(517mg)，熔点121-122.5°。
分析值C，60.6;H，6.2;N，7.5;Cl，12.8。
C26H33Cl2N3O2·O·5C4H4O4·O·5H2O理论值C，60.3;H，6.5;N，7.5;Cl，12.7%。
下面是本发明化合物合适的配方的实施例。用于此处的术语“活性配料”表示本发明的化合物。
片剂(直接压制)mg/片活性配料2.0微晶纤维素USP196.5硬脂酸镁BP1.5压制片剂重量200.0活性配料通过合适的筛筛选，并与赋形剂混合，随后用7mm直径的冲压机压制。
其他强度的片剂可通过改变加至微晶纤维素中活性配料的比例，或改变压制片剂的重量并使用合适的冲压机来制备。
片剂可用合适的薄膜成形材料使用常规工艺进行薄膜涂布，如用羟丙基甲基纤维素。另一方面，片剂也可用糖衣涂覆。
计量剂量的密封气雾剂(悬浮气雾剂)mg/计量剂量每罐活性配料微粉化的0.10026.40mg油酸BP0.0102.64mg三氯氟甲烷BP23.645.67g二氯二氟甲烷BP61.2514.70g
将活性配料在液动磨碎机中微粉化成精细颗粒尺寸范围。将油酸在10～15℃与三氯氟甲烷混合，使用高剪切力混合机将微粉化的药料混入溶液中。悬浮液定量输入铝制气雾剂罐中，将适于输送85mg悬浮液的计量阀卷边接到罐上，通过这些阀，将二氯二氟甲烷压填入罐中。
吸入药筒mg/筒微粉化的活性配料0.200乳糖BP至(to)25.0在高能混合机中与标准压片级乳糖混合前，将活性配料在液动磨碎机中微粉化成一精细的尺寸范围。在合适的包胶机上，将粉末混合物装入3号硬质明胶胶囊中。利用粉末吸气器如GlaxoRotahaler控制药筒中的含量。
权利要求
1.一种通式(Ⅰ)的化合物，它的生理上可接受的盐和它的溶剂化物的制备方法，
其中，Q表示氯原子或三氟甲基；X表示一个键或表示C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，Y表示-键、或C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，但须X和Y链中碳原子总数不能超过10个，链XCH2和CH2Y各自由一个或两个C1-3烷基任意取代、或者当一个碳原子被两个烷基取代时它们可连接形成亚烷基；R表示氢原子或C1-3烷基；R1和R2各自表示氢原子或C1-3烷基，但以在R1和R2中碳原子的总数不能超过4个为条件；Het表示苯并杂芳基或单环杂芳基，其中杂芳基是5节或6节的，含1，2或3个杂原子，其中之一是氮原子，其它的是氮、氧或硫原子，基团Het可任意地由选自下述的一个或二个基团取代，这些基团是C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、-NR3R4和-COR8；其中R3和R4各自表示氢原子或C1-4烷基或者-NR3R4形成饱和的杂环氨基，这个杂环氨基是5～7节环，并在环中任意含一个或多个选自-O-、-S-、-NH-或-N(CH3)-的原子或基团；R8表示羟基、C1-4烷氧团或-NR3R4；但须(i)当Het表示由-NR3R4或-COR8取代的吡啶基时，Q表示氯原子，或(ii)当Het表示由一个或二个选自卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基基团任意取代的吡啶基时，Y表示一键或C1-4亚烷基，C2-4亚烯基或C2-4亚炔基链，而且，在这两种情况下，R表示C1-3烷基和/或至少表示-XCH2-和被一个或二个C1-3烷基取代的-CH2Y-链中的一个之一；该方法包括(Ⅰa)用通式(Ⅲ)的烷基化剂将通式(Ⅱ)的胺烷基化，随后，如有必要，除去存在的任何保护基团，来制备R1为氢原子的通式(Ⅰ)的化合物，
(其中，R5是氢原子或保护基团，R6是氢原子)
(其中L是离去基团)；或者(Ⅰb)通式(Ⅰ)化合物的制备，其中R1是氢原子，除R6是氢原子或在反应条件下向该处可转化的基外，用通式(Ⅳ)的化合物将通式(Ⅱ)的胺在还原剂的存在下进行烷基化。随后，如果需要的话，将存在的保护基团除去，或(2)将通式(Ⅳ)的中间体进行还原
其中X1是-CH(OH)-或通过还原可向该处转化的基团；X2是-CHRNR5-(其中R5表示氢原子或保护基)或通过反应可向该处转化的基团；X和Y如通式(Ⅰ)中定义；至少X1、X2、X和Y之一表示可还原的基团，随后，如果需要的话，将存在的保护基除去，或(3)将通式(Ⅶ)的保护中间体去保护，
其中R5是保护基团和/或Het基团含保护基团，当通式(Ⅰ)的化合物以对映体的混合物而得到时，任意地解析该混合物来得到所希望的对映体；和/或，如果需要，将制得的通式(Ⅰ)的化合物或其盐转变为其生理上可接受的盐或溶剂化物。
2.如权利要求1化合物的制备方法，其中链X和Y的碳原子总数为4、5、6、7、8和9。
3.如权利要求1或2化合物的制备方法，其中X表示-(CH2)4-，Y表示-(CH2)2、-(CH2)4-或-(CH2)5-。
4.如权利要求1～3的任一个化合物的制备方法，其中R表示氢原子。
5.如权利要求1～4的任一个化合物的制备方法，其中R1是氢原子，R2是氢原子或C1-3烷基，或R1是甲基，R2是甲基。
6.如权利要求1～5的任一个化合物的制备方法，其中Het表示选自嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基和吡啶基中的一个基团。
7.如权利要求1～6的任一个化合物的制备方法，其中Het表示嘧啶基或噻唑基。
8.如权利要求1的化合物的制备方法，该化合物选自4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔4-(2-嘧啶基)丁氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇;4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-[[6-(5-嘧啶基)己基]氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇;4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔〔6-(2-嘧啶基)己基〕氧〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇;4-氨基-3，5-二氯-α-〔〔〔6-〔3-(2-噻唑基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕苯甲醇;和其生理上可接受的盐和它们的溶剂化物。
全文摘要
本发明提供通式(I)的化合物，其生理上可接受的盐以及它们的溶剂化物，该化合物对β
文档编号C07D251/02GK1044812SQ8910163
公开日1990年8月22日 申请日期1989年2月10日 优先权日1987年8月11日
发明者劳伦斯·亨利·查尔斯·隆斯 申请人:格拉克索公司