专利名称：二取代的吡咯的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及二取代的吡咯、制备它们所用的中间体、其制剂及其在药物中的应用。
已经公开，由真菌培养物分离出的内酯衍生物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂〔mevinolin，EP-A22，478;美国专利4，231，938〕。此外，某些吲哚衍生物或吡唑衍生物也是HMG-CoA还原酶的抑制剂〔EP-A1，114，027;美国专利4，613，610〕。
现已发现通式(Ⅰ)的二取代的吡咯
其中R1代表可被下列基团单取代、双取代或三取代的杂芳基，这些基团是相同的或不同的并选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5是相同的或不同的并代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基，
或者代表可被下列基团单取代至五取代的芳基，这些基团是相同的或不同的并选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5具有上述定义，R2代表环烷基，或代表可被下列基团取代的烷基，这些基团是卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基或酰基、或式-NR4R5的基团，或者代表氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中R4和R5是相同的或不同的并代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基，并且上述取代基中的杂芳基和芳基可被相同的或不同的并选自卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基的基团单取代、双取代或三取代，R3代表氢，或代表环烷基，或代表可被下列基团取代的烷基，这些基团是卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基或酰基，或式-NR4R5的基团(其中R4和R5具有上述定义)，或者代表氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可被相同的或不同的并选自卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基的基团单取代、双取代或三取代，或者代表可被下列基团单取代、双取代或三取代的杂芳基，这些基团是相同的或不同的并选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或式-NR4R5的基团(其中R4和R5具有上述定义)，或者代表可被下列基团单取代至五取代的芳基，这些基团是相同的或不同的并选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5具有上述定义，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-的基团，A代表下式的基团
其中R6代表氢或烷基，R7代表氢或代表烷基、芳基或芳烷基或代表一个阳离子。
令人惊奇的是，本发明的二取代的吡咯显示出了优异的对HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)的抑制作用。
环烷基通常代表具有3～8个碳原子的环烃基。较好的是环丙基、环戊基和环己基环。例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
烷基通常代表具有1～12个碳原子的直链或支链烃基。较好的是具有1～约6个碳原子的低级烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基和异辛基。
烷氧基通常代表经由一个氧原子所键接的具有1～12个碳原子的直链或支链烃基。较好的是具有1～约6个碳原子的低级烷氧基。特别好的是具有1～4个碳原子的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基。
烷硫基通常代表经由一个硫原子所键接的具有1～12个碳原子的直链或支链烃基。较好的是具有1-约6个碳原子的低级烷硫基。特别好的是具有1～4个碳原子的烷硫基。例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基、庚硫基、异庚硫基、辛硫基或异辛硫基。
烷磺酰基通常代表经由一个SO2基团所键接的具有1～12个碳原子的直链或支链烃基。较好的是具有1～约6个碳原子的低级烷磺酰基。例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、戊磺酰基、异戊磺酰基、己磺酰基、异己磺酰基。
氨磺酰基(氨基磺酰基)代表-SO2-NH2基团。
芳基通常代表具有6～12左右碳原子的芳基。较好的芳基是苯基、萘基和联苯基，特别是苯基。
芳氧基通常代表经由一个氧原子键接的具有6～12个左右碳原子的芳基。较好的芳氧基是苯氧基或萘氧基，特别是苯氧基。
芳硫基通常代表经由一个硫原子键接的具有6～12个左右碳原子的芳基。较好的芳硫基是苯硫基或萘硫基，特别是苯硫基。
芳磺酰基通常代表经由一个SO2基团键接的具有6～12个左右碳原子的芳基。例如苯磺酰基、萘磺酰基和联苯磺酰基，特别是苯磺酰基。
芳烷基通常代表经由一个亚烷基键接的具有7～14个碳原子的芳基。较好的是在脂肪族部分具有1～6个碳原子而芳族部分具有6～12个碳原子的芳烷基。例如苄基、萘甲基、苯乙基和苯丙基，特别是苄基。
芳烷氧基通常代表具有7～14个碳原子的芳烷基，其亚烷基链与一个氧原子键接。较好的是在脂肪族部分具有1～6个碳原子而芳族部分具有6～12个碳原子的芳烷氧基。例如苄氧基、萘甲氧基、苯乙氧基和苯丙氧基，特别是苄氧基。
芳烷硫基通常代表具有7～14个左右碳原子的芳烷基，其烷基链与一个硫原子键接。较好的是在脂肪族部分具有1～6个碳原子而芳族部分具有6～12个碳原子的芳烷硫基。例如苄硫基、萘甲硫基、苯乙硫基和苯丙硫基，特别是苄硫基。
芳烷磺酰基通常代表具有7～14个左右碳原子的芳烷基，其烷基与一个SO2键键接。较好的是在脂肪族部分具有1～6个碳原子而芳族部分具有6～12个碳原子的芳烷磺酰基。例如苄磺酰基、萘甲磺酰基、苯乙磺酰基和苯丙磺酰基，特别是苄磺酰基。
烷氧羰基可以用例如下式来表示
其中，烷基代表具有1～12个碳原子的直链或支链烃基。较好的是在烷基部分具有1～6个左右碳原子的低级烷氧羰基。特别好的是在烷基部分具有1～4个碳原子的烷氧羰基。例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基。
酰基通常代表经由一个羰基键接的具有1～6个左右碳原子的直链或支链的低级烷基。较好的是苯基和具有至多4个碳原子的烷基。例如苯甲酰基、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基，特别是苯甲酰基和乙酰基。
卤素通常代表氟、氯、溴或碘，较好的是氟、氯或溴。特别好的卤素是氟或氯。
杂芳基通常代表5-至6-元芳环，该芳环可含有氧、硫和/或氮原子作为杂原子，并且在其上可稠合另外的芳环。较好的是含有一个氧、一个硫和/或至多2个氮原子并且可与苯任意稠合的5-和6-元芳环。特别好的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲哚基和异吲哚基。
如果R7代表烷基、芳基或芳烷基，则形成一个酯基基团。较好的是在体内易于水解的生理上可耐受的酯，该酯水解后得到一个游离羰基和一个相应的生理上可耐受的醇。这些酯包括，例如烷基酯(C1～C4)和芳烷基酯(C7～C10)，较好的是低级烷基酯(C1～C4)和苄基酯。特别好的是甲酯、乙酯、丙酯和苄酯。
R7也可以代表一个阳离子(Mn+，其中n表示化合价)，较好的是生理上可耐受的金属阳离子或铵阳离子。其中特别好的是碱金属阳离子或碱土金属阳离子，例如钠、钾、镁或钙阳离子，和铝或铵阳离子，以及由下列胺类得到非毒性的取代的铵阳离子，这些胺类是二低级烷基胺(C1～C6左右)、三低级烷基胺(C1～C6左右)、二苄基胺、N，N′-二苄基乙二胺、N-苄基-β-苯基乙胺、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉、二氢枞乙胺、N，N′-二氢枞乙基乙二胺、N-低级烷基哌啶及其它可用于成盐的胺类。
在本发明中，该二取代的吡咯可以用通式(Ⅰa)-(Ⅰf)表示
其中R1、R2、R3、X和A具有上述定义。
较好的通式(Ⅰ)的化合物是如下的化合物其中R1代表噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，每个都可以被下列基团单取代或双取代，这些基团是相同的或不同的并选自氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基，或者代表苯基或萘基，每个都可以被下列基团单取代至四取代，这些基团是相同或不同的并选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或低级烷氧羰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5是相同的或不同的并代表低级烷基、苯基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基或低级烷磺酰基，R2代表环丙基、环戊基或环己基，或者代表可被下列基团取代的低级烷基，这些基团是氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基或低级烷基羰基、或式-NR4R5的基团(其中R4和R5具有上述定义)，或者吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可被相同的或不同的，并选自氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团单取代或双取代，R3代表氢，或代表环丙基、环戊基或环己基，或代表可被下列基团取代的低级烷基，这些基团是氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基、低级烷基羰基或式-NR4R5的基团(其中R4和R5具有上述定义)、或者吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可被相同的或不同的并选自氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团单取代或双取代，或者代表噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，每个都可以被下列基团单取代或双取代，这些基团是相同或不同的并选自氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基，或者代表苯基或萘基，每个都可以被下列基团单取代至四取代，这些基团是相同的或不同的并选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或低级烷氧羰基，或式-NR4R6的基团，其中R4和R5具有上述定义，X代表式-CH＝CH-的基团。
A代表下式的基团，
其中R6代表氢或低级烷基，R7代表C1～C6的烷基、C6～C12的芳基或C7～C10的芳烷基，或者代表一个生理上可耐受的阳离子。
特别好的通式Ⅰ的化合物是以下化合物其中R1代表吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，每个都可以被氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基所取代，或者代表可被下列基团单取代、双取代或三取代的苯基，这些基团是相同的或不同的并选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，R2代表环丙基、环戊基或环己基，或者代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，每个都可被下列基团所取代，这些基团是氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基或苄磺酰基，R3代表氢、环丙基、环戊基或环己基，或者代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基，每个都可以被下列基团所取代，这些基团是氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、乙酰基或乙基羰基、或式-NR4R5的基团，或者吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基或苄磺酰基，其中R4和R5是相同的或不同的并代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或苯磺酰基，所述的杂芳基和芳基可以被下列基团所取代，这些基团是氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或者代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其中上述基团可以被下列基团所取代，这些基团是氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，或者代表可被下列基团单取代、双取代或三取代的苯基，这些基团是相同的或不同的并选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5具有上述定义，X代表式-CH＝CH-的基团，A代表下式的基团
其中R6代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，以及R7代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苄基，或代表一个钠、钾、钙或镁或铵离子。
最好的通式Ⅰ的化合物是下述化合物其中R1代表可被相同的或不同的并选自甲基、苯氧基、氟或三氟甲基的基团单取代或二取代的苯基，R2代表异丙基、环丙基或叔丁基，R3代表环丙基、异丙基、叔丁基或苯基，每个都可以被相同的或不同的并选自氟、甲基、苯氧基或三氟甲基的基团单取代或双取代，X代表下式的基团
(E构型)
A代表下式的基团
其中R6代表氢，R7代表氢、甲基或乙基，或代表一个钠或钾阳离子。
本发明的通式(Ⅰ)的二取代的吡咯具有几个不对称碳原子，因此可以多种立体化学形式存在。本发明涉及单一的异构体及其混合物。
特别好的是在2，5-和3，5-位被基团X-A所取代的通式(Ⅰ)的异构体。
根据基团X或基团A的定义，所得的不同异构体更详细说明如下a)如果基团-X-代表式-CH＝CH-的基团，则本发明的化合物可以两种立构形式存在，即在双键上可具有E构型(Ⅱ)或Z构型(Ⅲ)
较好的是那些具有E构型(Ⅱ)的通式(Ⅰ)的化合物，R1、R2、R3、X和A具有上述定义。
b)如果基团-A-代表下式的基团，则通式(Ⅰ)的化合物具有至少两个非对称碳原子，即键接有羟基的两个碳原子。
根据这些羟基相互间的相对位置，本发明的化合物可存在赤构型(Ⅳ)或苏构型(Ⅴ)
在每种情况，两个对映体又存在赤构型和苏构型的化合物，即3R，5S-异构体或3S，5R-异构体(赤型)和3R，5R-异构体或3S，5S-异构体(苏型)。
其中较好的是具有赤构型的异构体，特别好的是3R，5S-异构体和3R，5S-3S，5R-外消旋物。
c)如果基团-A-代表下式的基团，则该二取代
的吡咯具有至少两个不对称碳原子，即键接有羟基的碳原子以及键接下列基团的碳原子。根
据该羟基在内酯环上相对于自由价的位置，所述二取代可存在顺式内酯(Ⅵ)或反式内酯(Ⅶ)。
两种异构体在每种情况又存在顺式内酯和反式内酯，即4R，6R-异构体或4S，6S-异构体(顺式内酯)和4R，6S-异构体或4S，6R-异构体(反式内酯)。较好的异构体是反式内酯。其中较好的是4R，6S-异构体(反式)和4R，6S-4S，6R-外消旋物。
例如，可以举出所述取代吡咯的下列异构形式
此外，由于本发明的二取代的吡咯被两个式-X-A的基团取代，所以又有可能形成异构体。上述内容也适用于分子中的第二个-X-A基团。因此，本发明同样也涉及所有通过第二个式-X-A的基团所形成的立体异构体，特别是由于第一个式-X-A的基团。
此外，由于本发明的二取代的吡咯的特征在于基团R1、R2和R3的位置的变化，所以也有其它的可能性。
此外，已经发现通式(Ⅰ)的二取代的吡咯的制备方法，
其中R1、R2、R3及A和X具有上述定义，其特征在于将通式(Ⅷ)的酮还原， 其中R1、R2和R3具有上述定义，R8代表烷基，在制备酸的情况下，将该酯水解，在制备内酯的情况下，将该羧酸环化，在制备盐的情况下，将该酯或该内酯水解，在制备亚乙基化合物(X＝-CH2-CH2-)的情况下，采用常规的方法将该乙烯化合物(X＝-CH＝CH-)氢化，并且如果合适，将异构体拆分。
本发明的方法可以用下列反应式进行说明
该还原反应可使用常规的还原剂进行，较好的是使用那些适于将酮还原为羟基化合物的还原剂。其中特别合适的是在惰性溶剂中，如果需要在三烷基硼烷的存在下，用金属氢化物或络合金属氢化物进行还原。较好的是用络合金属氢化物例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼氢化锂、三烷基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢化铝锂进行还原。最好在三乙基硼烷的存在下用硼氢化钠进行还原。
其中，合适的溶剂是在该反应条件下不会变化的常规的有机溶剂。较好的溶剂包括醚例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷，或卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷，或烃例如苯、甲苯或二甲苯。也可以使用所述溶剂的混合物。
将酮基团还原为羟基的反应特别好的是在其它官能团例如烷氧羰基不会改变的条件下进行。对此来说，特别合适的是在三乙基硼烷的存在下，在惰性溶剂例如最好是醚中用硼氢化钠作为还原剂。
该还原反应通常在-90℃～+30℃最好是-80℃～0℃的温度下进行。
本发明的方法通常在大气压下进行。然而，也可以在减压或过压(例如0.5～5巴)下进行该方法。
通常，基于1摩尔该酮化合物，还原剂的用量为1～2摩尔，较好为1～1.5摩尔。
在上述反应条件下，羰基基团通常被还原为羟基基团但不会使双键还原为单键。
为了制备其中X代表亚乙基基团的通式(Ⅰ)的化合物，可以在那些使羰基和双键均被还原的条件下，将该酮(Ⅷ)还原。
此外，也可以两个独立的步骤进行羰基的还原和双键的还原。
通式(Ⅰ)所代表的羧酸相应于式(Ⅰg)
其中R1、R2、R3、R6和X具有上述定义。
通式(Ⅰ)所代表的羧酸酯相应于式(Ⅰh)
其中R1、R2、R3、R6和X具有上述定义，R8代表烷基。
通式(Ⅰ)所代表的本发明化合物的盐相应于式(Ⅰi)
其中R1、R2、R3、R6和X具有上述定义，Mn⊕代表n价阳离子。
通式(Ⅰ)所代表的内酯相应于式(Ⅰj)
其中R1、R2、R3、R6和X具有上述定义。
为了制备本发明通式(Ⅰg)的羧酸，通常采用常规的方法将通式(Ⅰh)的羧酸酯或通式(Ⅰj)的内酯水解。水解通常是在惰性溶剂中通过用常规的碱处理该酯或该内酯而进行，借助于此，通常首先生成通式(Ⅰi)的盐，接着在第二步中可通过用酸处理而将其转化为通式(Ⅰg)的游离酸。
适于该水解反应的碱是常规的无机碱。较好的碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠，或碱金属醇盐例如乙醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。特别好的是使用氢氧化钠或氢氧化钾。
适于该水解反应的溶剂是水或通常用于水解反应的有机溶剂。较好的溶剂包括醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。特别好的是使用醇类例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用所述溶剂的混合物。
该水解反应通常在0°～+100℃，最好是+20℃～+80℃的温度下进行。
通常，该水解反应在大气压下进行。然而，也可以在减压或过压(例如0.5～5巴)下进行。
当进行水解时，相对于1摩尔该酯或该内酯，碱的用量通常为1～3摩尔，较好的为1～1.5摩尔。
当进行该反应时，在第一步中，作为可以分离的中间体而得到了本发明通式(Ⅰi)化合物的盐。
通过用常规的无机酸处理该盐(Ⅰi)，得到本发明的酸(Ⅰg)。较好的无机酸包括矿物酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。其中，在制备该羧酸(Ⅰg)时，已经证明较好的是在第二步中酸化水解反应所得的该碱性反应混合物而不分离该盐。然后该酸可用常规的方法进行分离。
为了制备本发明式(Ⅰj)的内酯，通常是采用常规的方法将本发明的羧酸(Ⅰg)环化，例如在惰性有机溶剂中，如果需要在分子筛的存在下加热相应的酸。
其中，合适的溶剂是烃例如苯、甲苯、二甲苯、矿物油馏分，或四氢化萘或二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。较好的是使用苯、甲苯或二甲苯。也可以使用所述溶剂的混合物。特别好的是在分子筛的存在下使用烃，尤其是甲苯。
该环化反应通常在-40℃～+200℃最好是-25℃～+50℃的温度下进行。
该环化反应通常在大气压下进行，但也可以在减压或过压(例如0.5～5巴)下进行该方法。
此外，该环化反应也可借助于环化或脱氢剂在惰性有机溶剂中进行。其中，较好的是使用碳化二亚胺作脱氢剂。作为碳化二亚胺，较好的是使用N，N′-二环己基碳化二亚胺对甲苯磺酸酯、N-环己基-N′-〔2-(N″-甲基吗啉)乙基〕碳化二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺氢氯化物。
其中，合适的溶剂是常规的有机溶剂。较好的溶剂包括醚例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或氯代烃例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烃例如苯、甲苯、二甲苯或矿物油馏分。特别好的是氯代烃例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烃例如苯、甲苯、二甲苯或矿物油馏分。最好是使用氯代烃例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
该反应通常在0℃～+80℃，最好是+10℃～+50℃的温度下进行。
当进行该环化反应时，已经证明较好的是采用借助于碳化二亚胺作脱氢剂的环化方法。
通常采用常规的方法例如由E.L.Eliel在“Stereoch-emistryofCarbonCompounds”，McGrawHill，1962所述的方法，将所述异构体拆分为均匀的立构组分。其中，较好的是由外消旋内酯拆分所述异构体。特别好的是将反式内酯(Ⅶ)的外消旋混合物转化为非对映异构的二羟基胺(Ⅰk)
方法是采用常规的方法用D-(+)-或L-(-)-α-甲基苯基胺进行处理，接着可采用色谱法或常规的结晶法将其拆分为单一的非对映异构体。其后采用常规的方法，例如在水和/或有机溶剂如醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中用无机碱例如氢氧化钠或氢氧化钾处理该纯的非对映异构的酰胺。将该非对映异构的酰胺水解得到相应纯的对映二羟基酸(Ⅰg)，该二羟基酸可通过上述环化反应转化为纯的对映内酯。通常，上述方法所得的最终产物的构型依赖于原料的构型，因此该方法适于制备本发明通式(Ⅰ)的化合物的纯对映体。
异构体的拆分用下列流程图来说明
用作为原料的酮(Ⅷ)是新的。
已经发现本发明通式(Ⅷ)酮的制备方法，
其中R1、R2、R3和R8具有上述定义，其特征在于将通式(Ⅸ)的醛在碱存在下于惰性溶剂中与通式(Ⅹ)的乙酰乙酸酯反应，
其中R1、R2和R3具有上述定义，
其中R8具有上述定义。
本发明的方法可以用例如下列反应式进行说明
其中，合适的碱是常规的强碱化合物。该反应也可在锌盐的存在下进行。较好的碱包括有机锂化合物例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂或氨化物例如二异丙基氨基锂、氨基钠或氨基钾，或六甲基二甲硅烷基氨基锂，或碱金属氢化物例如氢化钠或氢化钾。也可以使用所述碱的混合物。特别好的是在溴化锌的存在下使用正丁基锂、氢化钠或其混合物。
其中，合适的溶剂是在反应条件下不会改变的常规的有机溶剂。较好的溶剂包括醚类例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，或烃类例如苯、甲苯、二甲苯、环己烷、己烷或矿物油馏分。也可以使用所述溶剂的混合物。特别好的是使用醚例如乙醚或四氢呋喃。
该反应通常在-80℃～+50℃，最好是-20℃～+30℃的温度下进行。
该方法通常在大气压下进行，但也可以在减压或过压(例如0.5～5巴)下进行。
当进行该方法时，相对于1摩尔该醛。乙酰乙酸酯的用量通常为1～2摩尔，较好为1～1.5摩尔。
用作为原料的通式(Ⅹ)乙酰乙酸酯是已知的或者可以采用已知的方法〔Beilstein′sHandbuchderOrganiSchenChemie(Beilstein′sHandbookofOrganicChemi-stry)Ⅲ，632;438〕进行制备。
可用于本发明方法的乙酰乙酸酯例如有乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸丙酯和乙酰乙酸异丙酯。
用作为原料的通式(Ⅸ)醛是新的。
另外，已经发现通式(Ⅸ)的醛的制备方法
其中R1、R2和R3具有上述定义，其特征在于将通式(Ⅺ)的吡咯在辅助剂的存在下于惰性溶剂中与式(Ⅻ)的N，N-二烷基氨基丙烯醛反应，
其中R1、R2和R3具有上述定义，
其中烷基代表具有1～6个碳原子的直链或支链烃基。
本发明的方法可以用例如下列反应式进行说明
其中，合适的溶剂是在该反应条件下稳定的常规有机溶剂。较好的溶剂包括烃类例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、矿物油馏分、氯苯或邻二氯苯，或醚类例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，或氯代烃例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或乙腈。也可以使用所述溶剂的混合物。特别好的是使用无水乙腈或氯仿。
通常用酰氯作为辅助剂。较好的使用磷酰氯或光气，特别好的是磷酰氯。
该反应在-20℃～+150℃，最好是0℃～100℃的温度下进行。
该方法通常在大气压下进行。然而，也可以在减压或过压(例如0.5～5巴)下进行该方法。
当进行该方法时，相对于1摩尔该吡咯，二甲基氨基丙烯醛的用量为1～6摩尔。较好为1.2～3摩尔。
用作为原料的通式(Ⅺ)的吡咯是已知的，或者可以通过已知的方法〔A.Glossauer“DieChemiederPyrrole”(“TheChemistryofPyrroles”)，SpringerVerlagBerlin.1974〕进行制备。
本发明的二取代吡咯可用于治疗人体和动物体的药物。较好的是它们可用作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，以及胆固醇生物合成的抑制剂。因此它们可用于治疗血脂蛋白过多、脂蛋白血症或动脉硬化。另外，本发明的活性化合物也使血液中的胆固醇含量降低。
该新的活性化合物可以使用惰性的、非毒性的、适用于药物的赋形剂或溶剂通过已知的方法转化为常规的制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液剂。其中，该具有治疗活性的化合物浓度在每种情况下应约为整个混合物的0.5～98%(重量)，最好是1～90%(重量)，即足以达到所示剂量范围的量。
所述制剂如下制备，例如，用溶剂和/或赋形剂，也可选用乳化剂和/或悬浮剂增量该活性化合物，其中，在用水作为稀释剂的情况下，如果需要，可以用有机溶剂作为辅助溶剂。
可以列举的辅助剂例如有水、非毒性有机溶剂例如石蜡(如矿物油馏分)、植物油(如花生/芝麻油)、醇类(如乙醇、甘油)、赋形剂例如研细的天然矿物(如高岭土、泥土、滑石、白垩)、研细的合成矿物(如高分散硅石、硅酸盐)、糖类(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇酯、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯)、分散剂(如木素磺酸废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮)和润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
采用常规的方式进行给药，最好是口服、肠胃外、经舌或静脉内给药。在口服给药的情况下，当然片剂也可以含有添加剂。例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及各种添加剂，如淀粉最好是马铃薯粉、明胶以及除上述赋形剂外的类似物质。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石可进一步用于制片。在水悬浮液的情况下，除上述辅助材料外，也可以将各种香味改进剂或着色剂加入该活性化合物中。
在肠胃外给药的情况下，可以使用合适的液体赋形剂来制备该活性化合物的溶液。
通常，对于静脉内给药来说，为了达到有效的效果。已经证明较好的是给药量约为0.001～1毫克/公斤，最好为0.01～0.5毫克/公斤体重。而对于口服给药来说，剂量约为0.01～20毫克/公斤。最好为0.1～10毫克/公斤体重。
尽管这样，也可能需要偏离上述量。但这主要取决于体重或给药途径的种类、该药物的各个性质、其制剂的方式及给药时间或间隔。因此，在某些情况下，有少于前述最小量可能就足够了，而在其它情况下，可以超过所述上限。在大量给药的情况下，比较合适的是将它们分为每天许多单个剂量。
原料化合物和制备实例实例11，2-二(4-氟苯基)丙烯腈
在50℃下将2.3克钠于35毫升乙醇中的溶液滴加到137.7克(1.11摩尔)4-氟苯甲醛和150克(1.11摩尔)4-氟苄基氰于900毫升乙醇中的溶液中。在此过程中，有大体积的无色沉淀物沉积，不加热搅拌1小时后将其抽滤滤出。该沉淀物用水洗涤并用五氧化二磷高真空干燥。
产物258克(理论的96%)熔点164℃实例22-乙氧羰基-3，5-二(4-氟苯基)吡咯
在-15℃下将18克(0.16摩尔)异氰基乙酸乙酯和29.4克(0.12摩尔)实例1的化合物于15毫升二甲基亚砜和125毫升四氢呋喃中的温热溶液滴加到5.1克(0.17摩尔)80%的浓氢化钠于125毫升无水四氢呋喃中的悬浮液中，该混合物在-15℃下再搅拌1小时，最后在室温下搅拌30分钟。这时仔细地滴加水，分离出水相并用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，将其浓缩得到棕色油状物(48克)，该油状物用甲苯经200克硅胶进行过滤。用乙醚结晶，得到16.2克(理论的41%)几乎无色的晶体，熔点为138℃。
实例32-乙氧羰基-3，4-二(4-氟苯基)-1-异丙基吡咯
在0℃下将10克(30.6毫摩尔)实例2的化合物在50毫升四氢呋喃中的溶液滴加到5.14克(45.8毫摩尔)叔丁醇钾于40毫升无水四氢呋喃中的溶液中，接着滴加15.6克(91.8毫摩尔)异丙基碘。将该混合物在回流下沸腾18小时。然后倒入300毫升冰水中。加入300毫升水后，该混合物每次用150毫升乙酸乙酯提取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩(13克棕色油状物)。用石油醚/二氯甲烷(3∶1)经100克硅胶(230～400目)过滤后，得到9.2克(理论的81%)暗淡色的油状物，在冷藏箱中固化。
熔点49℃1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(t，3H，CH2CH3)，1.53(d，6H，CH-(CH3)2);4.05(q，2H，CH2-CH3);5.43(sept，1H，CH(CH3)2;6.8-7.2(m，9H，5H+芳族H)。
实例43，4-二(4-氟苯基)-1-异丙基吡咯-2-羧酸
将6.8克(18.4毫摩尔)实例3的化合物在30毫升乙醇和3.4毫升6N的氢氧化钠溶液中加热回流18小时。然后，该混合物用1N盐酸酸化。抽滤滤出所沉积的沉淀物。将该沉淀物再溶于乙酸乙酯中，用1N盐酸和饱和氯化钠溶液提取。用硫酸钠干燥并浓缩至干。用乙醚/石油醚重结晶。得到4.35克(理论的69%)无色的晶体，熔点为212℃。
实例53，4-二(4-氟苯基)-1-异丙基吡咯
方法A将4.6克(13.5毫摩尔)实例4的化合物在15毫升乙酸中加热回流30分钟。真空汽提出乙酸，将残余物溶于二氯甲烷中，该溶液用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩后，得到3.9克(理论的97%)无色晶体，熔点为105℃。
方法B在冰冷却下将3.37克(13.2毫摩尔)实例11的化合物在15毫升四氢呋喃中的溶液滴加到2.22克(19.8毫摩尔)叔丁醇钾在15毫升四氢呋喃中的溶液中。然后在室温下滴加6.7克(39.6毫摩尔)异丙基碘并将该混合物加热回流3小时。
加入50毫升水后，该混合物用二氯甲烷提取三次，将合并的有机相干燥并浓缩，得到黄色油状物。用石油醚/二氯甲烷(10∶1)经50克硅胶过滤，得到2.13克(54%)微带色的晶体，熔点为104℃(用TLC测定与方法A所得的样品相同)。
实例63，4-二(4-氟苯基)-2，5-二(2-甲酰乙烯基)-1-异丙基吡咯
在-5℃下将4.3克(39.1毫摩尔)90%的二甲基氨基丙烯醛于10毫升乙腈中的溶液滴加到3.82毫升(41.9毫摩尔)磷酰氯于20毫升无水乙腈中的溶液中，然后分批加入2.1克(7.1克摩尔)实例5的化合物。该混合物加热回流18小时，然后加到200毫升甲苯和200毫升水的冷乳液中。在其中溶解13克氢氧化钠，在室温下剧烈汽提1.5小时。该混合物经硅胶抽滤，有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得到黑色油状物(3.2克)。用各300毫升甲苯、甲苯/乙酸乙酯(10∶1)、(5∶1)和(3∶1)在60克硅胶(230～400目)上柱层析，得到二个级分首先是0.88克(36%)3，4-二(4-氟苯基)-2-(2-甲酰乙烯基)-1-异丙基吡咯洗脱液，为淡色的晶体，其熔点为153℃，然后是产物，1.4克黄色泡沫体，将其用乙醚/石油醚重结晶。得到1.12克(39%)橙色的晶体，熔点为207℃。
实例73，4-二(4-氟苯基)-2，5-二(3-羟基-6-甲氧羰基-5-氧代己-1-烯基)-1-异丙基吡咯
在氩气保护下，将0.35毫升(3.25毫摩尔)乙酰乙酸甲酯，然后在约0℃将2.72毫升(4.43毫摩尔)15%的丁基锂己烷溶液缓慢加入到107毫克(3.56毫摩尔)80%的氢化钠于10毫升无水四氢呋喃中的-5℃悬浮液中。在0℃下搅拌15分钟后，滴加0.6克(1.48毫升)实例6的化合物于5毫升四氢呋喃中的溶液，该混合物在同样的温度下再搅拌15分钟。最后，仔细滴加0.58克(9.67毫摩尔)乙酸。然后加50毫升水，该混合物用乙酸乙酯提取三次，有机相用硫酸钠和碳酸钠干燥。汽提出溶剂后，得到0.94克红色泡沫体，Rf值为0.2(用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)〕。将粗产物进一步加工。
实例83，4-二(4-氟苯基)-2，5-二(3，5-二羟基-6-甲氧羰基己-1-烯基)-1-异丙基吡咯
在氩气保护和室温下，将3.56毫升1M三乙基硼烷的四氢呋喃溶液滴加到0.94克(1.48毫摩尔)实例7的化合物于10毫升无水四氢呋喃中的溶液中。然后将空气鼓泡通过该溶液5分钟。冷至-78℃后，加入138毫克(3.64摩尔)硼氢化钠，然后缓慢滴加1.96毫升无水甲醇以使温度保持在-65℃下，该混合物在-75℃搅拌15分钟并在-30℃下搅拌15分钟，然后在0℃下滴加9.9毫升30%的过氧化氢于30毫升水中的溶液。加温至室温后，该混合物用30毫升乙酸乙酯提取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠和碳酸钠干燥并浓缩，得到红棕色泡沫体(850毫克)。在30倍量的硅胶(230～400目)上柱层析二次，第一次用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)和乙酸乙酯洗脱，第二次用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)和(1∶3)洗脱，层析后得到102毫克(理论的11%)几乎无色的非晶形固体。
Rf＝0.3，乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ＝1，3-1，6(m，1OH，CH-(CH3)2+CH(OH)-CH2-CH(OH);2.45(m，4H，CH2-COOCH3);3.18(d，2H，OH);3.62(d，2H，OH);3.7(s，6H，COOCH3);4.13(m，2H，CH-OH);4.38(m，2H，CH-OH);4.7(m，2H，CH(CH3)2);5.32(dd，2H，烯烃-H);6，1(d，2H，烯烃-H);6，85(m，4H，3′-H);7，0(m，4H，2′-H)。
实例93，4-二(4-氟苯基)-1-异丙基-2，5-吡咯-二(3，5-二羟基庚-6-烯酸)二钠
将86毫克(0.13毫摩尔)实例8的化合物在室温下于2毫升四氢呋喃中与0.25毫升1M的氢氧化钠水溶液搅拌1.5小时。将该反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，并用五氧化二磷在高真空下干燥。
产物72毫克(理论的81%)非晶形黄色固体。
分解温度200℃1H-NMR(CD3OD)δ＝1，25-1，6(m，1OH，CH-(CH3)2+CH(OH)CH2-CH(OH));2，25(m，4H，CH2-COOCH3);3，85(m，2H，CH-OH);4，25(m，2H，CH-OH);5，35(m，2H，烯烃-H);6，6(d，2H，烯烃-H);6，8-7.1(m，8H，芳族H)。
实例104-氰基-3，4-二(4-氟苯基)-3H-4，5-二氢吡咯-2-羧酸钠
在-15℃下，将62克(0.55摩尔)异氰基乙酸乙酯和101克(0.42摩尔)实例1的化合物于50毫升二甲基亚砜和450毫升四氢呋喃中的温热溶液滴加到17.7克(0.59摩尔)80%的氢化钠于450毫升无水四氢呋喃中的悬浮液中，该混合物在-15℃下搅拌1小时。在该温度下仔细滴加500毫升水，然后将混合物搅拌并加温至室温。用乙酸乙酯提取四次，不要有机相。从水相沉积出大量微带色的沉淀物，将其抽滤滤出并用五氧化二磷真空干燥。
得到95克(62%)产物。用水重结晶，得到无色晶体，它在193～194℃分解，然后变为固体并在252～253℃下再次熔化分解。
C18H11F2NaNO3·H2O(366.3)CHFNaN计算值59.03.610.46.37.6实验值58.03.310.56.07.51H-NMR(D6-DMSO)＝4.5(m，2H，CH2)4.7(s，1H，3-H)7.1-7.9(m，8H，Ar-H)实例113，4-二(4-氟苯基)吡咯
将1.63克(4.45毫摩尔)实例10的化合物和3克乙醇胺在100℃下加热3小时。将50克冰水加入该溶液，该混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠混合物洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。该残余物(1.7克棕色油状物)用石油醚/二氯甲烷(2∶1)在50克硅胶上进行过滤。产物0.77克(理论的68%)微带色的晶体。熔点为142℃。
应用实例实例12酶活性的测定采用由G.C.Ness等人，Archives of Biochemistry and Biophysics 197，493～499(1979)改进的方法进行。将雄性Rico大鼠(体重300～400克)用Altromin粉末饲料喂养11天。该饲料加有40克降胆敏/公斤饲料。将该大鼠杀死后，取出其肝脏并放在冰上。将该肝脏研细并用3体积的0.1m蔗糖、0.05mKcl、0.04m KxHx磷酸盐(K2HPO4和KH2PO4的混合物，pH为7.2)0.03m乙二胺四乙酸、0.002m二硫苏糖醇(SPE)缓冲液(蔗糖-磷酸盐-乙二胺四乙酸缓冲液)(pH7.2)在均化器中均化三次。接着将该混合物离心15分钟并排除沉积物。将上层清液沉积75分钟。将片状沉淀物溶于1/4体积的SPE缓冲液。再均化，接着再离心60分钟。将片状沉淀物用5倍其体积量的SPE缓冲液溶解，均化，冷冻并在-78℃下贮存(＝酶溶液)。
为了进行试验，将试验化合物(或作为参考物的mevinolin)溶于加有5%(体积)1NNaOH的二甲基甲酰胺中，然后取10微升不同浓度的用于酶试验。该化合物在37℃用酶前保温20分钟后，开始该试验。该试验批量是0.380毫升并含有4微摩尔葡糖-6-磷酸、1.1毫克牛血清清蛋白、1.2微摩尔二硫苏糖醇、0.35微摩尔NADP、1单位的葡糖-6-磷酸脱氢酶、35微摩尔KxHx磷酸盐(pH7.2)、20微升酶制剂和56毫微摩尔3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(戊二酰-3-14C)100，000dpm。
每批混合物在37℃下保温60分钟，然后通过加入300微升0.24mHCl停止反应。在37℃后保温60分钟以后，分批进行离心，然后将600微升上层清液加到填有颗粒大小为100～200目的5-氯化物阴离子交换剂(阴离子交换剂)的0.7×4Cm柱上。该柱用2毫升蒸馏水洗涤。然后将3毫升闪烁液加入操作及洗涤水中。并用闪烁计算器计数。将抑制百分比对试验化合物的浓度作图，通过插入法测定IC50值。为了测定相对的抑制能力，将参考物mevinolin的IC50值定为1。然后比较同时测定的试验化合物的IC50值。
该试验表明，本发明的活性化合物具有比mevinolin高的活性。
例如实例9的化合物的相对活性是40(与mevinolin＝1相比)。
实例13本发明的化合物对狗的血胆固醇值亚慢性作用在延续几周的饲养实验中进行测定。为此，在几周的期间，将待测物质以胶囊的形式每天一次与饲料一起口服给健康的警犬。此外，在整个实验期间，即待测物质的给药期间以前、给药期间和以后，将降胆敏(4克/100克饲料)作为棓酸螯合剂与饲料一起混合。每周二次采取该狗的静脉血液，然后用酶方法测定血清胆固醇。将给药期间的血清胆固醇值与给药期间以前的血清胆固醇值(对比物)进行比较。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的二取代吡咯
其中R1代表可被下列基团单取代、双取代或三取代的杂芳基，这些基团是相同的或不同的并选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5是相同的或不同的并代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基，或者代表可被下列基团单取代至五取代的芳基，这些基团是相同的或不同的并选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5具有上述定义，R2代表环烷基，或代表可被下列基团取代的烷基，这些基团是卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基或酰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5具有上述定义，或者代表氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中上述取代基中的杂芳基和芳基可被相同的或不同的并选自卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基的基团单取代、双取代或三取代，R3代表氢，或代表环烷基，或代表可被下列基团取代的烷基，这些基团是卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基或酰基，或式-NR4R5的基团(其中R4和R5具有上述定义)，或者代表氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可被相同的或不同的并选自卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基的基团单取代、双取代或三取代，或者代表可被下列基团单取代、双取代或三取代的杂芳基，这些基团是相同的或不同的并选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或式-NR4R5的基团(其中R4和R5具有上述定义)，或者代表可被下列基团单取代至五取代的芳基，这些基团是相同的或不同的并选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5具有上述定义，X代表式-CH2-CH2-或-CH=CH-的基团，A代表下式的基团
其中R6代表氢或烷基，R7代表氢或代表烷基、芳基或芳烷基或代表一个阳离子。
2.根据权利要求1的二取代吡咯其中R1代表噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，每个都可以被下列基团单取代或双取代，这些基团是相同的或不同的并选自氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基，或者代表苯基或萘基，每个都可以被下列基团单取代至四取代，这些基团是相同或不同的并选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或低级烷氧羰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5是相同的或不同的并代表低级烷基、苯基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基或低级烷磺酰基，R2代表环丙基、环戊基或环己基，或者代表可被下列基团取代的低级烷基，这些基团是氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基或低级烷基羰基、或式-NR4R5的基团(其中R4和R5具有上述定义)，或者吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可被相同的或不同的，并选自氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团单取代或双取代，R3代表氢，或代表环丙基、环戊基或环己基，或代表可被下列基团取代的低级烷基，这些基团是氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基、低级烷基羰基或式-NR4R5的基团(其中R4和R5具有上述定义)、或者吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可被相同的或不同的并选自氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团单取代或双取代，或者代表噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，每个都可以被下列基团单取代或双取代，这些基团是相同或不同的并选自氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基，或者代表苯基或萘基，每个都可以被下列基团单取代至四取代，这些基团是相同的或不同的并选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或低级烷氧羰基，或式-NR4R5的基团，其中R4和R5具有上述定义，X代表式-CH＝CH-的基团，A代表下式的基团，
其中R6代表氢或低级烷基，R7代表C1～C6的烷基、C6～C12的芳基或C7～C10的芳烷基，或者代表一个生理上可耐受的阳离子。
3.根据权利要求1和2的二取代吡咯其中R1代表吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，每个都可以被氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基所取代，或者代表可被下列基团单取代、双取代或三取代的苯基，这些基团是相同的或不同的并选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，R2代表环丙基、环戊基或环己基，或者代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，每个都可被下列基团所取代，这些基团是氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基或苄磺酰基，R3代表氢、环丙基、环戊基或环己基，或者代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基，每个都可以被下列基团所取代，这些基团是氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、乙酰基或乙基羰基、或式-NR4R5的基团，或者吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基或苄磺酰基，其中R4和R5是相同的或不同的并代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或苯磺酰基，所述的杂芳基和芳基可以被下列基团所取代，这些基团是氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，或者代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其中上述基团可以被下列基团所取代，这些基团是氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，或者代表可被下列基团单取代、双取代或三取代的苯基，这些基团是相同的或不同的并选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5具有上述定义，X代表式-CH＝CH-的基团，A代表下式的基团
其中R6代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，以及R7代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苄基，或代表一个钠、钾、钙或镁或铵离子。
4.用于药物治疗的权利要求1的二取代吡咯。
5.制备通式(Ⅰ)的二取代吡咯的方法
其中R1代表可被下列基团单取代、双取代或三取代的杂芳基，这些基团是相同的或不同的并选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5是相同的或不同的并代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基，或者代表可被下列基团单取代至五取代的芳基，这些基团是相同的或不同的并选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5具有上述定义，R2代表环烷基，或代表可被下列基团取代的烷基，这些基团是卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基或酰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5是相同的或不同的并代表烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基，或者代表氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中上述取代基中的杂芳基和芳基可被相同的或不同的并选自卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基的基团单取代、双取代或三取代，R3代表氢，或代表环烷基，或代表可被下列基团取代的烷基，这些基团是卤素、氰基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、烷氧羰基或酰基，或式-NR4R5的基团(其中R4和R5具有上述定义)，或者代表氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、杂芳基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷氧基、芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中所述杂芳基和芳基可被相同的或不同的并选自卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基的基团单取代、双取代或三取代，或者代表可被下列基团单取代、双取代或三取代的杂芳基，这些基团是相同的或不同的并选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷氧羰基、或式-NR4R5的基团(其中R4和R5具有上述定义)，或者代表可被下列基团单取代至五取代的芳基，这些基团是相同的或不同的并选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳磺酰基、芳烷基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷磺酰基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧羰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、或式-NR4R5的基团，其中R4和R5具有上述定义，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-的基团，A代表下式的基团
其中R6代表氢或烷基，R7代表氢或代表烷基、芳基或芳烷基或代表一个阳离子;其特征在于将通式(Ⅷ)的酮还原，
其中R1、R2和R3具有上述定义，R8代表烷基，在制备酸的情况下，将该酯水解，在制备内酯的情况下，将该羧酸环化，在制备盐的情况下，将该酯或该内酯水解，在制备亚乙基化合物(X＝-CH2-CH2-)的情况下，采用常规的方法将该乙烯化合物(X＝-CH＝CH-)氢化，并且如果合适，将异构体拆分。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于该方法在-90～+30℃的温度下进行。
7.通式(Ⅷ)的酮
其中R1、R2和R3具有权利要求1中所述的定义，R8代表烷基。
8.制备通式(Ⅷ)的酮的方法
其中R1、R2和R3具有权利要求5中所述的定义，R8代表烷基，其特征在于将通式(Ⅸ)的醛在碱存在下于惰性溶剂中与通式(Ⅹ)的乙酰乙酸酯进行反应，
其中R1、R2和R3具有上述定义，
其中R8具有上述定义。
9.通式(Ⅸ)的醛
其中R1、R2和R3具有权利要求1中所述的定义。
10.制备通式(Ⅸ)的醛的方法
其中R1、R2和R3具有权利要求5中所述的定义，其特征在于将通式(Ⅺ)的吡咯在辅助剂的存在下于惰性溶剂中与通式(Ⅻ)的N，N-二烷基氨基丙烯醛进行反应，
其中R1、R2和R3具有上述定义，
其中烷基代表具有1～6个碳原子的直链或支链烃基。
11.含有权利要求1的二取代吡咯的药物。
12.根据权利要求11的药物，其特征在于相对于整个混合物它含有0.5～98%(重量)的二取代吡咯。
13.二取代的吡咯用于治疗疾病的应用。
14.根据权利要求1的二取代吡咯用于制备治疗疾病的药物的应用。
15.根据权利要求14的应用，用于治疗血脂蛋白过多、脂蛋白血症或动脉硬化。
全文摘要
可以如下制备二取代吡咯，即将合适酮进行还原，如果合适，接着进行水解、环化、氢化和异构体的拆分。该新的化合物可以用作为药物中的活性化合物。
文档编号C07D207/333GK1036565SQ8910161
公开日1989年10月25日 申请日期1989年3月23日 优先权日1988年3月24日
发明者彼得·费, 罗尔夫·安格包尔, 沃尔特·胡什, 希尔马·比索夫, 迪特尔·佩津娜, 德尔夫·施米特, 冈特·托马斯 申请人:拜尔公司