专利名称：羟烷基化剂制备方法，这样所得新制剂及其应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及式(I)羟烷基化剂制备方法
这样所得新制剂及其应用。
式(I)中R为1-4碳烷基n为整数2或3R1相同或不同，为H或1-4碳烷基，且R2为1-4碳烷基，必要时被取代的苯基或
其中R，n和R1定义同前述，不过，在两基团
中R，n和R1相同。
更具体地讲，本发明涉及式(I)产物的制备方法，式(I)中R为甲基n为2R1之一为H，而另一个为H或甲基且R2为甲基或
其中R为甲基，n为2且R1，之一为H，而另一个为H或甲基。
更具体地讲，本发明涉及硫酸二(2-乙酰氧基乙基)酯和甲二磺酸2-乙酰氧乙基酯的制备方法。
按本发明，式(I)产物可将式(1)的酸与式(III)的二酯反应而制得HO-SO2-R3(II)其中R3为羟基或1-4碳烷基或必要时被取代的苯基，
其中R，n为R1同前述，必要时过量。
式(I)中R 为下式的产物也可将硫酸甲基酯与必要时过量的式(III)产物反应而制得
在所有情况下，反应一般都在减压(10～200mmHg；1.3～26.6kPa)下干80～160℃加热进行，其中蒸馏除去形成的酸(RCOOH)或其甲基酯以及必要时过量的式(III)的酯。
一般来说，所得式(I)产物可无需进行后续提纯而加以应用。
本发明还涉及式(I)中R2为下式基团的产物
其中n，R和R1同前述，更具体地说，涉及硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯。
式(I)产物可特别用于实现羟烷基化反应。
例如，式(I)产物可用于制备具有显著治疗特性的1-羟烷基硝基咪唑如1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(metronidazole)或1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(secnidazole)或1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(ternidazole)。
按本发明，1-羟烷基硝基咪唑可用式(I)产物与式(IV)咪唑衍生物缩合而制得
其中R3为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代并且X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或烯丙族烯基，如烯丙基，或芳甲基，如苯甲基，然后将所得产物进行水解或醇解。
一般来说，缩合在60～100℃，优选在80℃左右进行，且必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯(乙酯甲酯，乙酸乙酯)，醚(甲基叔丁基醚)，酮(甲基异丁基酮)或芳烃(甲苯，二甲苯)。
一般来说，水解或醇解在水或醇(甲醇，乙醇)中于60～100℃下加热进行。
所得的1-羟烷基-5-硝基咪唑可按常规方法在近于10的PH下从反应混合物中分出。
式(IV)咪唑衍生物可在英国专利GB1026631所述条件下制得。
以下非限制性实例详述本发明。
实例1在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸馏器中，引入292.3g二乙酸乙二醇酯(2mol)和50.4g硫酸二甲基酯(0.4mol)。在该容器中建立起200mmHg(26.6kPa)的压力后反应混合物于150℃加热5小时。加热期间蒸出60cm3乙酸甲酯。反应混合物冷至100℃左右后再51mmHg(0.13kPa)压力下蒸出206cm3二乙二酸乙二醇酯(浴温110℃ 汽温65℃)。
在沸腾器中，收集到浅黄色油状硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯。
硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯的特点是其IR谱，以cm-1表示的主要特性吸收带为1740(C＝O 乙酸酯)；1395-1195(C-O-SO2-O-C)和1245(C-O)其质子RMN谱(360MHz；CD3CN；ppm化学位移)＝4.45(t)；4.31(t)和2(s)。
在装有磁性搅拌器的烧瓶中，引入2.7g硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯(0.01mol)和1.99g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.01mol)。反应混合物于80℃加热5小时。加入5cm3水后继续于80℃加热3小时。
冷却后，以高效液相色谱(CLHP)计量为1.10g metronidazole和0.288g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为77.3％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为64.2％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为83％。
实例2在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入10.8g实例1条件下制得的硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯(0.04mol)和7.96g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.04mol)。反应混合物于80℃加热4小时。加入20cm3甲醇后回流加热4小时。所得溶液以CLHP用外校准计量表明其中含4.89gmetronidazole和0.95g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为81％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为71.5％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为88％。
实例3在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入7.96g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.04mol)和10.8g硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯(0.04mol)。反应混合物于80℃加热4小时。加入20cm3甲醇后回流加热4小时。冷却至20℃后，加5.5cm3浓苏打(d-1.33)将PH调至11.7。滤出形成的沉淀并用3cm3甲醇洗涤两次。
干燥后，得到4.61g产物，其中咪唑衍生物混合物由98.6％ metronidazole和0.6％ 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成(以CLHP用内标定计量)。
所得产物以CLHP用外校准分析表明其中含2.85g metronidazole和0.014g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
滤液以CLHP用外校准分析表明其中含2.15g metronidazole和0.93g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为81.4％。
所得metronidazole收率以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为90％。
实例4在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸馏器中，引入23.4g二乙酸乙二醇酯(0.16mol)和7.84g浓硫酸(d-1.83)(0.08mol)。
建立起15mmHg (2kPa)压力后反应混合物于100℃加热3小时，同时蒸出8g乙酸。
在沸腾器中，收集到黄色油状硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯。
在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入7g上述制得的硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯和5.1g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.026mol)。反应混合物于80℃加热6小时。加入13cm3水后继续于90℃加热4小时。
所得溶液中，以CLHP用外校准计量为2.39g metronidazole和1.03g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为68％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为54.5％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为79％。
实例5在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入6g实例4条件下制得的硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯和4.38g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.022mol)。反应混合物于80℃加热6小时后加llcm3甲醇并继续回流加热4小时。
所得溶液中，以CLHP用外校准计量为2.47g metronidazole和0.82g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为7l％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为65.6％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为93％。
实例6在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸馏器中，引入9g二乙酸乙二醇酯(0.062mol)和6g甲磺酸(0.062mol)。建立起15mmHg(2kPa)的压力后反应介质于110℃加热4小时。加热期间，蒸出2.81g乙酸。
在沸腾器中收集到浅黄色油，其中含80％(重)的甲二磺酸乙酰氧乙二醇酯。
甲二磺酸乙酰氧乙二醇酯的特点是其IR谱，主要特性吸收带以cm-1计为1740(C＝O 乙酸酯)，1360(C-O)和1180(SO2-O)其质子RMN谱(360MHz；CD2CN，ppm化学位移)4.36(t)，4.26(t)，307(s)和2(s)。
在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入2.5g先前得到的甲二磺酰乙酰氧乙二醇酯和1.427g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.072mol)。反应混合物于90℃加热6小时。加入20cm3乙醇并回流加热1小时。
所得溶液以CLHP用外校准计量表明其中含0.932g metronidazole和0.120g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为87％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为77％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为89％。
实例7在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入2.5g甲二磺酸乙酰氧乙二醇酯(按实例6制得)和1.405g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.0071mol)。反应混合物干90℃加热6小时。加入20cm3水并于80℃加热1小时。
所得溶液以CLHP用外校准计算表明其中含0.907g metronidazole和0.112g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为88％。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为74％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-(甲基-4-硝基咪唑计为85％。
实例8在装有搅拌器的烧瓶中，引入5.4g硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯和1.85g 1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑。加入30cm3二甲苯后于80℃将该混合物加热6小时。加入30cm3水后反应混合物回流加热4小时。
水相以CLHP用外校准计量表明1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑的转化率为88％1-羟乙基-5-硝基咪唑收率以转化的1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑计为97％。
权利要求
1.下式羟烷基化剂的制备方法
其中R为1-4碳烷基，n为整数2或3，R1相同或不同，为H或1-4碳烷基，且R2为1-4碳烷基，必要时被取代的苯基或
其中R，n和R定义同前述，不过，在两基团
中R，n和R1相同，其特征是可将下式的酸HO-SO2-R3其中R3为羟基或1-4碳烷基或必要时被取代的苯基，与下式的二酯于80～160℃反应而制得
其中R，n为R1定义同上述，反应中形成的酸(RCOOH)一经形成即减压蒸馏除去，且必要时二酯过量。
2.下式羟烷基化剂的制备方法
其特征是将硫酸二甲基酯与下式的酯于80～160℃反应
其中R，n和R1定义同权利要求1，反应中形成的甲基酯(R-CO-O-CH3)减压蒸馏除去，且必要时二酯过量。
3.下式羟烷基化剂的制备方法
其中R2为甲基或
其特征是将硫酸或甲磺酸与下式的二酯于80～160℃反应
其中R1之一为H，而另一个为H或甲基，反应中形成的乙酸减压蒸馏除去。
4.下式羟烷基化剂的制备方法
其特征是将硫酸二甲基酯与下式的二酯于80～160℃反应
其中R1之一为H，而另一个为H或甲基，反应中形成的乙酸甲酯蒸馏除去。
5.硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯的制备方法，其特征是将硫酸或硫酸二甲基酯与二乙酸乙二醇酯于80～160℃下反应，反应中形成的乙酸或乙酸甲酯减压蒸馏除去。
6.甲二磺酸2-乙酰氧乙基酯的制备方法，其特征是将甲磺酸与二乙酸乙二醇酯于80～160℃下反应，反应中形成的乙酸减压蒸馏除去。
7.按权利要求1或2之一所得下式产物用于制备1-羟烷基-5-硝基咪唑的方法
其特征是将其与下式的咪唑衍生物干60～100℃反应
其中R3为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代并且X庠踊螋羌谆檠跫谆蝓Ｑ跫谆榛蝓； -4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如甲苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟烷基咪唑。
8.按权利要求3或4之一所得下式产物用于制备1-羟烷基-5-硝基咪唑的方法
其特征是将其与下式的咪唑衍生物于60～100℃反应
其中R3为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代并且X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如甲苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟烷基-5-硝基咪唑。
9.按权利要求5所得硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯用于制备1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑的方法，其特征是将其与下式的咪唑衍生物于60～100℃反应
其中X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如甲苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑。
10.按权利要求1所得下式产物用于制备1-羟烷基-5-硝基咪唑的方
其中R为1-4碳烷基，n为2或3，R1相同或不同，为H或1-4碳烷基且R2为1-4碳烷基或必要时取代的苯基，其特征是将其与下式的咪唑衍生物于60～100℃反应
其中R2为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代并且X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如甲苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟烷基-5-硝基咪唑。
11.按权利要求3所得下式产物用于制备1-羟烷基-5-硝基咪唑的方法
其中R2为甲基，R1之一为H，而另一个为H或甲基，其特征是将其与下式的咪唑衍生物于60～100℃反应
其中R3为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代并且X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酶如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如甲苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟烷基-5硝基咪嗜。
13.按权利要求6所得甲二磺酸2-乙酰氧乙基酯用于制备1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑的方法，其特征是将其与下式的咪唑衍生物于60～100℃反应。
其中X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如甲苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑。
全文摘要
下式羟烷基化剂的制备方法
文档编号C07C305/10GK1035111SQ8910017
公开日1989年8月30日 申请日期1989年1月12日 优先权日1988年1月15日
发明者马索尼奥·维维安尼, 姆赫瑟·米歇尔, 布方·阿尔贝特 申请人:罗纳-普兰克制药公司