专利名称：生产1-酰基-2-吡唑啉衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种生产1-酰基-2-吡唑啉衍生物的新方法。
1-酰基-2-吡唑啉衍生物具有抗大脑水肿活性，是一种用作药物及其药物中间体的有用的化合物。
通过2-吡唑啉衍生物和酰基氯或酸酐反应，可制备在1位上带有酰基的2-吡唑啉衍生物。
本发明者发明了一种具有抗大脑水肿的1-酰基-2-吡唑啉衍生物(如日本专利申请146850/1988所公开的)并按照上述方法进行了合成。
但是，这个方法的缺点是作为原料的2-吡唑啉衍生物很不稳定，并且难以合成。例如，如果5-苯基-2-吡唑啉是通过用肉桂醛和肼反应来合成时，与肉桂醛的用量相比，就需用大过量的肼，以防止吖嗪的形成(吖嗪是两个分子肉桂醛和一个分子肼，通过脱水作用而形成的一种缩合产物)。而且，由于剩余的肉桂醛腙的存在，使得所想要的一种未环化的化合物5-苯基-2-吡唑啉难以分离。另外，已知在反应时或在有一种碱存在下，5-苯基-2-吡唑啉会异构化成3-苯基-2-吡唑啉，而且被空气氧化后，它又会变为5-苯基吡唑(S.G.Beechetal.J.Chem.Soc.，4686(1952))本发明的目的是提供一种生产1-酰基-2-吡唑啉衍生物的新方法，该衍生物是如上所述的有用化合物，该方法既不会形成不稳定的中间体，也不会产生不想要的副产物。
为实现上述目的，本发明者对避免用不稳定的且难以合成的2-吡唑啉衍生物来生产1-酰基-2-吡唑啉衍生物进行了广泛研究，结果发现了采用酰腙的热诱导环化作用来生产1-酰基-2-吡唑啉衍生物的新方法，根据这个发现完成了本发明。
本发明方法是采用由下式(Ⅰ)所示的酰腙衍生物作为原料，
式中，R1为氢原子、吡啶基、吡嗪基、烷基、芳基、或烷氧基;R2、R3和R4分别为氢原子、呋喃基、吡啶基、烷基、或芳基。
酰腙衍生物的实例包括肉桂醛腙、肉桂醛乙酰腙、肉桂醛乙氧羰基腙、肉桂醛烟酰腙、肉桂醛2-呋喃羰基腙、邻甲氧基肉桂醛烟酰腙、巴豆醛烟酰腙、巴豆醛吡嗪基羰基腙、巴豆醛异烟酰腙、巴豆醛皮考啉酰腙、丙烯醛烟酰腙、亚苄基丙酮乙酰腙、2-呋喃醛烟酰腙、2-甲基肉桂醛烟酰腙、亚苄基-2-呋喃甲基酮乙酰腙、2-苯基肉桂醛乙酰腙、和2-甲醛甲酰腙。
上述化合物可通过用下式(Ⅲ)所示的酰腙和由下式(Ⅳ)所示的α，β-不饱和的羰基化合物脱水缩合而容易地制得。
式中，R1，为氢原子、吡啶基、吡嗪基、烷基、芳基、或烷氧基。
式中，R2，R3，和R4分别为氢原子、呋喃基、吡啶基、烷基、或芳基。
按照本发明方法，想要的产物可通过环化酰腙衍生物来生产。
该环化反应可在有溶剂或无溶剂下进行，可用的溶剂为诸如二氯苯、萘，联苯、喹啉、联苄、二苯醚、二甘醇二甲醚，和硝基苯之类的惰性溶剂。可用有效地进行该反应所需的溶剂量，溶剂用量通常为原料用量的2-20倍。
反应温度较好为150-300℃，最好为200-250℃。
反应可在任可气氛下进行，但以在氮气氛下进行为好，因为它能防止反应液脱色。
上述反应结果产生由下式(Ⅱ)所示的1-酰基-2-吡唑啉衍生物。
上述式(Ⅰ)的酰腙衍生物是本发明方法中所用的原料，它可从式(Ⅲ)所示的酰肼和由式(Ⅳ)所示的α，β-不饱和的羰基化合物，通过在有惰性溶剂或不用任何溶剂的情况下，于150-300℃下混合和加热而得到。通过环化可将如此制得的酰腙衍生物制成无需从反应液中分离的，由式(Ⅱ)所示的1-酰基-2-吡唑啉衍生物。
经上述反应后，可用常规方法，通过重结晶、柱层析等分离得到想要的产物。
本发明方法通过对酰腙衍生物简单的加热和环化合成得具有抗大脑水肿活性的1-酰基-2-吡唑啉衍生物，使得无需使用不稳定2-吡唑啉衍生物成为可能。本方法适于工业上大量生产。
参照下列实施例来更详细说明本发明。
实施例1
1-苯甲酰基-5-苯基-2-吡唑啉的合成把13.6g苯甲酰肼加入含有13.2g肉桂醛的200ml甲醇溶液中，随后于室温下搅拌30分钟，沉淀出晶体，滤出晶体并干燥，得到22g肉桂醛苯甲酰腙(mp.192～194℃)。
将5g肉桂醛苯甲酰腙悬浮在20ml二苯醚中，随后于220℃搅拌3小时，冷却后，反应液倾入100ml己烷中，以分离不溶物。滤出不溶物，从甲醇水溶液重结晶，制得想要的产物3.8g1-苯甲酰基-5-苯基-2-吡唑啉(mp.105～106℃)。
实施例21-乙酰-5-苯基-2-吡唑啉的合成将1.，3g肉桂醛和0.8g乙酰肼加入10ml二苯醚中，随后在30分钟内逐渐加热至220℃。于上述温度下，继续搅拌三小时。冷却后，反应液进行硅胶层析(氯仿/甲醇＝100/1)，制得浅黄色油状想要的产物1.2g1-乙酰-5-苯基-2-吡唑啉。
实施例31-烟酰-5-甲基-2-吡唑啉的合成将22g烟酸酰肼悬浮于50ml甲醇中，把13.2ml巴豆醛滴入悬浮液中，随后于室温搅拌30分钟。减压馏去甲醇，用乙醚洗涤残留物，过滤并干燥，制得27.5巴豆醛烟酰腙(mp.144～145℃)。
将19g该腙悬浮于50ml二苯醚中，随后于200～220℃(浴温)搅拌3小时。冷却后，通过硅胶层析(CHCl3∶MeOH＝100∶1)提纯反应液，制得油状的8.0g1-烟酰-5-甲基-2-吡唑啉(bp.143～145℃/0.3mmHg)。
实施例41-吡嗪羰基-5-甲基-2-吡唑啉的合成将9g烟酸酰肼悬浮于50ml甲醇中，用5.4ml巴豆醛滴加入悬浮液中，于室温下，搅拌30分钟。
减压馏去甲醇，用乙醚洗涤残留物，过滤并干燥，制得11.2g巴豆醛吡嗪羰基腙(mp.192～194℃)。
用3.8g量的该腙悬浮于10ml二苯醚中，随后于200-220℃(浴温)搅拌3小时。冷却后，反应液经硅胶柱层析(乙酸乙酯)提纯，制得1.4g1-吡嗪羰基-5-甲基-2-吡唑啉(mp.77-79℃)。
实施例5-12重复实施例1-4的相同操作制得下列化合物。
1-乙氧羰基-5-苯基-2-吡唑啉(收率67%)，油状物。
1-烟酰-5-苯基-2-吡唑啉(收率82%)，mp.100～102℃。
1-(2-呋喃羰基)-5-苯基-2-吡唑啉(收率51%)，mp.136～137℃。
1-烟酰-5-(2-甲氧苯基)-2-吡唑啉(收率71%)，mp.93-95℃。
1-烟酰-2-吡唑啉(收率78%)，mp.81～82℃。
1-乙酰-3-甲基-5-苯基-2-吡唑啉(收率66%)，油状物。
1-烟酰-5-(2-呋喃基)-2-吡唑啉(收率48%)，mp.91～93℃。
1-烟酰-4-甲基-5-苯基-2-吡唑啉(收率52%)，油状物。
权利要求
1.一种生产下式(Ⅱ)所示的1-酰基-2-吡唑啉衍生物，
式中，R1为氢原子、吡啶基、吡嗪基、烷基、芳基、或烷氧基；R2，R3和R4分别为氢原子、呋喃基、吡啶基、烷基、或芳基，该方法包括通过把下式(Ⅰ)所示的酰腙衍生物加热环化，
式中，R1，R2，R3和R4定义如上。
全文摘要
本发明涉及生产由下式(II)所示的1-酰基-2-吡唑啉衍生物的方法，式中，R
文档编号C07D403/06GK1033994SQ8810863
公开日1989年7月19日 申请日期1988年12月15日 优先权日1987年12月17日
发明者山下博之, 奥村邦雄, 饭肇, 大户范薄 申请人:三井东圧化学株式会社