专利名称：烯胺季铵化合物和制造方法及其在肌肉松弛剂中的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及到新颖的烯胺季铵化合物和含有这种化合物的药用组成物及其制造方法，这种化合物在用作肌肉松弛剂时是非常有用的。
众所周知，作为肌肉松弛剂的药品是通过下列两种途径来影响神经脉冲对肌肉纤维的传递(a)对被乙酰胆碱诱发肌肉神经单元的后接连膜的去极化加以阻滞(例如，一种非去极化的肌肉松弛剂)，或者(b)促进或延长去极化作用来防止肌肉神经单元返回到静止状态，从而可以增加肌肉对神经脉冲的不反应性(例如，一种去极化的肌肉松弛剂)。参见《麻醉剂化合物的结构形式》，HughS.Mathewson，M.D.(CharlesC.Tbomas，1961)。
诸如琥珀酰胆碱之类的去极化的肌肉松弛剂所具有的主要缺点是，它们不容易通过抗胆碱酯酶药物来使之逆转。
非去极化的药剂诸如d-简箭毒碱和潘库铵盐(pancuronium)等已被知道具有某些缺陷，这就是说限止了它们作为肌肉松弛剂的效应。例如，它们将麻痹维持得过长，而他们的回复周期又过慢。采用诸如新斯的明和滕西龙之类的抗胆碱酯酶来抵消这种肌肉松弛剂的效力并不少见。非去极化物的另一缺点是它们可能引起诸如心动过缓，心动过速，低血压和高血压等副作用，因此必须谨慎地给药和控制。
申请人已经发现了一种新颖种类的如同下文所描述的化合物，这种化合物呈现出一种非去极化型的非常有效的、松弛肌肉的活力，并且能呈现出人们所希望有的起始时间，延续时间和回复时间，本发明的这种化合物产生血液动力学参数的变化比较小(如心率，动脉压力，心肌收缩性和心脏血液输出)。
本发明的一个目的就是提供新颖的、作为肌肉松弛剂是非常有效的烯胺季铵化合物。
本发明的另一个目的是提供含有这种新型化合物的药用组成物，它对热血动物给药时可显示使肌肉松弛的活力。
本发明的进一步目的是提供一种制造这种新颖的烯胺季铵化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供一种烯胺季铵化合物的中间体，该中间体是一种用于制造新颖的烯胺季铵化合物肌肉松弛剂的有价值的建筑单元。
本发明是针对一种具有下述分子式的烯胺季铵化合物
其中，m＝1，2或3，n＝1，2或3，但须以m1n＝3，4或5为条件;R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4是分别是选自于低烷基、低环烷基低烷基、低链烯基、苯基低烷基、噻嗯基低烷基、呋喃基低烷基、低烷氧基低烷基、卤代低烷基、低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基;或者其中NR3R4合在一起形成一种杂环，即选自于包括下列杂环的基团
其中，p是1，2或3，q是1或2，R5、R6和R7分别是氢，羟基低烷基、低烷氧基苯基、苯基低烷基，其中苯基是未取代的，或顶多用二个低烷氧基基团取代，或者R5和R6相结合生成低烷基桥，或R5和R6合在一起形成低缩酮或低乙缩醛部分;R8是一个低烷基或二苯亚甲基，其中苯基可以是未取代的或者被一个卤素所取代;R9和R10分别是选自于低烷基和氢;R11和R12可在相同或不同的碳上和分别是氢，低烷基或低烷氧基;其中X-表示在药学上可以接受的阴离子，诸如卤代物，硫酸盐，甲烷磺酸盐，苯磺酸盐，硝基苯磺酸盐，甲苯磺酸盐和萘磺酸盐。这种甲基苄磺酸盐和溴化物盐类在临床使用上是较佳的。
通过将低烷基，低烷氧基或将“低”的字句用于与任何其它的基团，意味着“低的”是含有1至7个碳原子，最好是1至4个碳原子的基团。
本发明的化合物具有肌肉松弛或肌肉神经的阻断特性。它们可被用于气管内插入和维持外科手术的松弛的必需。很多这种化合物提供了可以被接受的效力，迅速地开始显示效力和迅速回复以及短暂的生效时间，这一点对于那种准备治好即走的门诊病人在进行外科手术时是特别期望的，本发明的化合物能够与药物上可接受的载体一起使用从而提供出一种药用组成物，这种化合物也可以被允许以足够的剂量在诸如人类这样的哺乳动物上使用以便提供肌肉神经的阻断作用或肌肉的松弛作用。
一种优选的化合物是与上述描述化合物相同，但是其中R3和R4是分别地为可以取代的或未取代的低烷基和低环烷基低烷基。
在本发明的范围之中一种优选的这种化合物所具有的分子式如下
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但是必需以m+n＝3，4或5为条件;R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别选自由低烷基、低环烷基低烷基、低链烯基、苯基低烷基、噻嗯基低烷基、呋喃基低烷基、低烷氧基低烷基、卤代低烷基、低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基等组成的一组，并且其中X-代表一种诸如卤化物、硫酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、硝基苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和萘磺酸盐之类的在药学上可接受的阴离子。
在本发明范围中的另一种优选的这种化合物所具有的分子式如下
其中R1和R2分别是低烷基或氢;R3和R4分别选自于由低烷基、低环烷基低烷基、低烷氧基低烷基、或用氟取代的低烷基。
制造肌肉松弛剂的中间体也是作为一种发明提出来的，它具有下列分子式
其中R是一种可离去的基团，例如，低烷基，甲磺酰基，或triflate，R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别是选自于低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧低烷基或其中NR3R4合在一起组成杂环，即选自可含有下列杂环的基团
其中p是2或3，q是1或2，R5、R6和R7分别是氢，羟基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基是未取代的，或顶多用二个低烷氧基基团，或R5和R6连结成是一种低烷基桥，或R5和R6合在一起形成一种低缩酮或低乙缩醛部分;R8是低烷基或二苯亚甲基，其中苯基可以是不被取代的或者被一个卤素取代;R11和R12分别选自于低烷基和氢;R11和R12可在相同的或不同的碳上，它们分别是氢，低烷基或低烷氧基，和其中X-代表一个在药学上可以接受的阴离子，诸如卤代物，硫酸盐，甲烷磺酸盐，苯磺酸盐，硝基苯磺酸盐，甲苯磺酸盐和萘磺酸盐。
在本发明范围之内的一种优选的中间体的分子式为
其中R是一种可离去的基团，例如低烷基，甲磺酰基，或triflate;R3和R4分别是选自于低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基的基团，而X-代表一个在药学上可以被接收的阴离子，诸如卤代物，硫酸盐，甲烷磺酸盐，苯磺酸盐，硝基苯磺酸盐，甲苯磺酸盐和萘磺酸盐。
在本发明范围之内的一种优选化合物的分子式为
其中R被定义为与上述相同，R1和R2，R3和R4是分别选自于低烷基，低环烷基低烷基，低烷氧基低烷基，或被氟取代的低烷基。
这种化合物可以通过将4，4-二羟基哌啶酮的盐(例如盐酸盐)和季戊四醇的混合物进行反应以获得一种螺旋双胺的盐。这种盐接着又与碱反应以获得具有下列分子式的第一起始物质
其中m和n分别是1，2或3，但m1n必须是以3，4或5为条件。哌啶环可以是被低烷基所取代。
第二起始物质可以通过对六亚甲基亚胺和5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮在溶剂中并且在温热下进行反应制备。将所得到的产品再与有机盐进行反应(例如甲基碘化物)来获得具有下列分子式的第二起始物质
其中对R1、R2、R3和R4及NR3R4的定义如上。
将第一和第二起始物质在溶剂中进行反应以获得季胺碘化物，这种物质可以和相应的银盐(例如对甲苯磺酸银盐)制得一个药学上可以接受的阴离子，诸如甲烷磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，萘磺酸盐，硝基苯磺酸盐等。
本发明的组成物可以通过使化合物与适当的液体载体合用，这种液体载体是通常那些可作为注射液用的液体，包括蒸馏水和食盐水。
这种可作为注射用的组成物是这样制备的活性组分的有效剂量的范围是从0.1mg/kg到7.0mg/kg，较好是从大约0.15mg/kg到大约2.5mg/kg。
例一、螺二胺一种季戊四醇(13.6g，0.1mol)和4-4-二羟基哌啶酮盐酸盐(31.2g，0.2mol)的混合物，这两种药剂在商业上采用Alclrich化学公司出品，在有0.2g的对甲苯磺酸盐酸-水化合物的存在下，将这种混合物放在一个Dean-Stark回流设备中的甲苯中(250ml)回流24小时，在收集了7ml的水后，将反应混合物冷却，再倾出上面的溶剂，这种所得到的氢氧化物盐与甲醇一起研磨成粉末，然后通过过滤加以收集(30.5g，82%产率)，将所得氢氧化物盐溶解于最低限度数量的水中(例如，大约100ml)和滤去不溶物。滤液和50%的氢氧化钠水溶液合并至pH为11。将生成的白色固体产品用三氯甲烷(300ml)萃取三次，合并三氯甲烷萃取液并用50ml水洗涤三次，并用硫酸钠干燥。蒸发三氯甲烷留下了一种固体产物，接着将产物干燥，得22g(74产率)，从而获得了一种具有下列分子式的化合物(m.p.133-135℃)
例二、烯胺一种环六亚甲基亚胺(9.91g，0.1mol)和5，5-二甲基-1，3-环己烷二酮(14g，0.1mol)的混合物，这两者在商业上可得到，采用Aldriclo化学公司的产品，这种混合物在一个装有Dean-Stark分水器的设备中回流收集水。在收集到大约0.2ml的水后，浓缩这种反应混合物。所得到的橙黄色的油与石油醚(b.p.30°-60℃)研磨以获得22.1g的烯胺酮粉末。将这种烯胺酮溶于碘甲烷(30ml)并回流48小时。分离出的物质并加到200ml的醋酸乙酯中，从而形成一种白色固体(23.0g)，这种白色固体再用甲醇/乙酸乙酯中重结晶得17.7g(49%产率，熔点145°-148℃)
分析(由对C15H26NOI计算而得)理论值测定值C49.5949.54H7.167.21N3.864.06例三、螺二胺烯胺将例1中的数量为1.00g的(0.000335mol)反应产物溶解到5ml的甲醇中。在其中加入例2中的分子式的部分反应产物2.432g(0.0067mol)。并将这种反应混合物在室温下搅拌三天，然后过滤并将甲醇除去，从而获得一种粉状的残余物，这种残余物用醋酸乙酯一起研磨成粉末。通过过滤采集到一种生成的白色带黄色、具有下列分子式的粉状残余物(3.10g，92%产率，m.p.165-170℃)。
分析(按C43H70N4I2O4H2O计算)理论值测定值测定值C52.7653.0053.01H7.417.207.26N5.725.815.86例四、甲苯磺酸盐将例3中的数量为0.495g的化合物添加到15ml的甲醇中。并将在250ml甲醇中的0.29克的对甲苯磺酸银盐被添加到混合物中。所得反应混合物在室温下搅拌通宵。取出生成的固体，溶剂被蒸发从而获得一种油状物，这种油状物与乙醚一起研磨以得到一种固体产物，一种甲苯磺酸盐)(0.17g，31%产率，m.p.81°-86℃)即是分析(按C57H86N4S2O103H2O计算)C理论值测定值测定值H61.9261.6161.80N8.387.938.205.064.884.68例五.螺二胺一个园底烧瓶，装有一个Dean-Stark分水器、冷凝器和加热罩，在烧瓶中加入1-苄基-3-哌啶酮氢氧化物水化物(25g，0.11mol)，季戊四醇(7.53g，0.055mol)，对-甲苯-磺酸(0.05g，0.003mol)和300ml甲苯，将这种溶液回流14小时，接着被浓缩成棕色的油状物。这种棕色的油状物被溶解到水中，加入氧使呈碱性，然后被萃取至三氯甲烷中。用盐水对有机层进行洗涤，用硫酸钠使其干燥，并蒸发成油，用大约600mg硅胶(230-400目)层析，采用梯度洗脱这种第一溶媒为80%的醋酸乙酯，20%的正己烷它可以除去非极性杂质层析，再用纯净的醋酸乙酯的产物。在用醋酸乙酯进行洗脱时，通过薄层色谱法在硅胶板上观察到主要斑点，这种所期望的产品RF＝0.41，这种单缩酮RF＝0.14，再经醋酸乙酯-己烷中结晶后，得到9.25g的所希望的产品。为N-苄基-1-3-缩酮-三螺二胺(m.p.125-127℃，约30%产率)。
将例5中得到的所有产物溶解于200ml温热的甲醇和乙醇1∶1的液体中。这种苄基化合物在溶液中冷却，再用Pearlman's催化剂使其脱苄基。反应混合物在帕尔振荡器中用50磅/平方英寸的氢处理过夜，经用玻璃纤维纸过滤。澄清的滤液经真空浓缩得到一种澄清的油状物，放置后形成结晶(定量收率)。该反应可用薄层层析监控。当用二氯甲烷∶甲醇为2∶8洗脱时，起始物质的RF为0.7，而脱苄基的产物RF为0.25。
例七、螺二胺草酸盐例6中的胺的粗制品被溶解到大约100ml的三氯甲烷中并用乙醚稀释到大约250ml。将在乙醚中的草酸饱和溶液加进去，这种盐很快就沉淀出来。将它过滤并溶解到甲醇中和加水结晶。可获得定量收率(如在成盐之前将例6的脱苄基产品放置过夜，则产率会下降约60%)。这种盐在0.05至0.1mmHg，50℃下干燥过夜(m.p.＝235-237℃)。
分析(按C15H26N2O4Cl4H8O4计算)理论值测定值测定值C(47.69)47.7047.72
H(6.32)6.206.25N(5.86)6.186.24
例八、螺二胺将N-苄氧羰基全氢化吖康因-4酮(13g，0.526mol)(见用于合成的例13)，季戍四醇(3.58g，0.0263mol)，和对甲苯磺酸均放到300ml的甲苯中并回流16小时用Dean-Stark分水器反应，混合物在真空中被浓缩从而生产出澄清的黄色油。回流油用硅胶柱层析纯化，并用乙烷/乙酸乙酯为7/3洗脱。将所需的流份合并并蒸发。从而产生一种粘稠的、黄色的油，重量＝13.9g(88.9%)。
分析(按C33H42N2O8计算)测定值测定值理论值C66.0665.97(66.64)H7.167.12(7.12)N4.784.71(4.71)例九将例8中的N，N-1-二苄氧基-三螺(13.9g，0.0234mol)放到50ml的甲醇中，并联接至pam高压振荡氢化锅，在50磅/平方英寸的氢气压力下维持16个小时。反应混合物经由一个玻璃纤维过滤纸过滤，然后滤液在真空中被浓缩从而产生粗的三螺二胺(白色固体)。将这种二胺溶解在200ml的异丙醇中。再加入草酸(4.5克，0.15摩尔)溶于200ml的异丙醇的溶液。一种白色的沉淀物很快形成。将这种溶液加热到接近沸腾，然后再冷却到室温，进行过滤和真空干燥以产生10.6g(81.7%)的二草酸盐(ml174-177℃)。
分析(按C25H34N2O12计算)测定值理论值C49.38(49.79)H6.63(6.77)N5.65(5.53)
例十、环丙基烯胺-醚季铵盐将N-丙基环丙烷甲胺(14g，0.124mol)和5，5-二甲基-1，3-环己二酮(17.34g，0.124mol)放到350ml的甲苯中，然后采用一个Dean-Stark分水器回流16小时。反应混合物经真空中蒸发从而产生一种橙红色的油，这种粗制品油用氧化铝柱上纯化并用醋酸乙酯己烷(1∶1)洗脱，从而产生一种22.3g(76.4%)的烯胺-酮。将这种烯胺-酮加至甲基碘35ml中并被回流16小时，形成一种沉淀物。反应物被冷却到室温再将300ml的醋酸乙酯加入到反应混合物中。搅拌二小时以后，滤出沉淀物并从甲醇/乙醚中重结晶从而得到11.84g(33.3%)的纯醚季铵盐(m.p.148°-149℃)。
分析(按C16H28NOI计算)测定值测定值理论值C50.9250.89(50.93)H7.367.48(7.48)N3.623.59(3.71)例十一、甲基哌啶烯胺醚季胺盐将化合物3-甲基哌啶(0.25g，0.252mol)和5，5-二甲基-1，3-环己二酮(35.33g，0.252mol)放到650ml的甲苯中和采用Dean-Stark分水器回流16小时。将反应混合物在真空中浓缩以得到一种紫红色的油。这种油在氧化铝柱上纯化且用乙酸乙酯洗脱。合并所测馏份，然后在真空中蒸发以产生一种橙黄色的晶体。这种结晶的材料再从醋酸乙酯石油醚中重结晶从而得到一种27.5g(67.2%)的纯烯胺-酮。将这种烯胺-酮(25g)在有50ml的甲基碘的情况下回流16小时。再在反应瓶中形成了一种沉淀物。在这种反应混合物中加入200ml的醋酸乙酯，然后搅拌2小时，滤出粗沉淀物，并用甲醇/醋酸乙酯重结晶从而产生39.79(84%)mp.148～149℃的结晶物。
分析(按C15H26NOI计算)测定值理论值C49.37(49.59)H7.25(7.21)N3.73(3.86)
例十二、烯胺二-季铵盐将一种按照例1中的方法制备的螺二胺10.4g，0.0013mol)和一种按照例10中的方法制备的烯胺乙醚季铵(0.98，0.006mol)的混合物放到10ml的甲醇中并在室温中搅拌48小时。蒸去溶剂，而所得到的松软的物质通过采用氧化铝柱层纯化，以乙酸乙酯作为溶媒并用(EtOAcMeOH，9∶1)洗脱。所得到的固体在醋酸乙酯中搅拌，使其干燥并加以收集(m.p.105-131℃)分析(按C45H74N4O4I2计算)理论值测定值测定值C(54.65)54.1754.26H(7.54)7.207.79N(5.66)7.365.90
例十三、苄氧基羰基全氧化吖康固C13H15NO3(ⅰ).将4-哌啶酮盐酸盐-水合物从乙醇乙醚中重结晶。并将该重结晶在50℃下以0.22mmHg干燥。将三乙基胺(56ml，0.4mol)添加到500ml氯仿中的4-哌啶酮盐酸盐悬浮液中。这种盐便很快地进入溶液，反应是在室温下通过搅拌45分钟，然后冷却到0℃。加入甲氨基吡啶(600mg)，接着滴加氯甲酸苄酯(28.5ml，0.2摩尔)。这种反应混合物在室温条件下搅拌过夜。这种反应物用水洗涤三次(每次200ml，三次)，再用盐水洗涤，然后用无水的硫酸钠使其干燥并加以过滤。这种有机层被浓缩到呈一种黄色的油状物。加入乙醚形成沉淀。通过过滤将沉淀物滤出。滤液浓缩液以得到一种澄清的黄色油状物，进一步将这种油状物在硅胶柱(230至400目)层析，采用3∶7乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂使其进一步提纯。得到70至90%产率的产品。参见由Finney，Z.G.，Riley，J.N.，《J.Med.Chems23，895-899(1980)所描述的方法。
分析(按C13H15NO3计算)计算值测定值测定值C66.9366.7666.95H6.486.726.71N6.016.026.00
(ⅱ)将苄氧羰基哌啶酮(20.3g，0.90mol)溶解于100ml乙醚中并冷却到-40℃。将醚合三氟化硼(在25ml的乙醚中为11.5ml，0.092mol)和重氮基乙酸乙酯(在25ml乙醚中11.4ml即0.114mol)同时加入其中。加入后反应混合物被保持在25℃的温度1小时，然后加热到室温，将250ml的含有80%的碳酸钾慢慢地添加到反应混合物中。对乙醚层加以收集，用硫酸钠使其干燥，然后进行过滤，再使其浓缩，从而得到作为澄明的黄油状物的(28.5g)的酮-酯。
(ⅲ)将这种酮-酯(31g，0.097mol)氯化钠(6.25g，0.107mol)和水(6ml，0.33mol)放到45ml的硫酸二甲酯和在180℃加热48小时。将反应物冷却，用250ml的水稀释和用150ml的乙醚萃取三次。合并乙醚萃取液并用硫酸钠干燥，再进行过滤以及在真空条件下浓缩从而产生23.3g的粗产物。这种产物能够通过蒸馏(b.p.＝178-180℃，以0.03mmHg)并通过在硅胶柱层析来提纯。用于层析分离法的洗脱剂是2∶8的醋酸乙酯/己烷，随之用3∶7的醋酸乙酯/己烷。从而获得50%产率的产物。
分析(按C14H17NO3计算)计算值测定值测定值67.9967.8967.776.937.195.50
例十四、烯胺-季铵盐-Ⅰ合成法将31.24g的胺(3，4-二甲氧-苯乙胺和24.04g的氧化苯乙烯放在一起并在摄氏110-120°加热18小时。将这种反应混合物用石油醚洗涤，再将其轻轻倾出，从而形成一种黄色的结晶物质。这种物质再使其通过硅胶柱加以提纯，在提纯时开始用50%醋酸乙酯/50%己烷加以洗脱再增加溶媒系统的极性至80%醋酸乙酯/20%己烷直至最小极性的斑点从柱中除去，这个系统接着被修正到90%的醋酸乙酯/10%的己烷，最终为100%的醋酸乙酯。直至在所希望物质流出之前的两个斑点从柱上被除去，接着再用90%的醋酸乙酯/10%的甲醇和85%的醋酸乙酯/15%的甲醇来洗脱所希望的物质，并加以分离法。其重量是19.2(31.9%)，熔点是94-95℃，所形成的9.7g的氨基醇被分批地添加到65ml冷的(0℃)浓硫酸中去。在加入以后，将反应混合物搅拌一小时，再将反应混合物倒入500ml的冰和水上，和用50%的氢氧化钠溶液使其碱化(pH10)，这种碱化的溶液接着用乙醚提取三次，(每一次提炼用250ml乙醚，并在其分离之前搅拌15分钟)。乙醚提取液经用无水硫酸钠干燥和蒸发，产生一种黄色的油状物。这种油被溶解到400ml的二氯甲烷中，用100ml的水和100ml的盐水洗涤，然后用无水的硫酸钠干燥。经过滤除去干燥剂，溶剂被蒸发从而回收得到一种黄色的油。7.1g的化合物(77.9%其结构通过核磁共振谱NMR确证)。仲胺物(7.4g)被添加至3.7g的5，5-二甲基-1，3环己二酮和300ml的苯，采用Dean-Stark设备回流。这种反应混合物在真空中浓缩从而产生一种红色的油。将这种粗油流经一个氟化铝柱提纯，最初是用70%的醋酸乙酯/30%的己烷洗脱，再转到95%的醋酸乙酯/5%的甲醇洗脱。将这种所希望的流份收集在一起以产生7.52g(72%)的烯胺酮化合物。
将这种烯胺酮溶解到18ml的甲基碘化物中，并回流过夜，在容器中形成了沉淀物。这种反应物被冷却到室温，加入150ml的醋酸乙酯，再在室温下搅拌三小时。过滤粗的沉淀物，用醋酸乙酯洗涤和从甲醇/乙醚中结晶从而产生6.84g(68.3%)的下列纯净化合物，(熔点为摄氏140-143度)
C.H.N计算值实际值%C59.2359.22%H6.266.40%N2.562.70例十五、烯胺-季铵盐Ⅱ的合成方法将22.16g的N-苄基-3-哌啶酮盐酸盐-水化物、8.7g的乙正二醇及500mg的对-甲苯磺酸-水合物放到300ml的甲苯中，然后采用Dean-Stark分水器回流。将这种反应混合物在真空中蒸发从而产生出棕色的油。这种粗油被放到200ml的水中和100ml的氯仿中，然后用氢氧化铵使其呈碱性。合并氯仿提取液再用盐水洗涤，接着再用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后接着减压蒸发从而提供了一种棕色的粗油，这种粗油在一个硅胶柱上被提纯，硅胶柱用50%的醋酸乙酯/50%己烷洗脱，从而产生出一种10.8g(46.4%)的缩酮。再将这种缩酮放到50ml的乙醇中。将900mg的Pearlmen's催化剂加到这种乙醇溶液中(在活性炭上的氢氧化钯)。这种反应混合物被连接到在50psi的氢气压的氢化器上。脱苄基作用在14个小时后完成，在这个时间，该产物经过一微孔纤维纸过滤并用乙醇完善地洗涤催化剂。母液在真空中被蒸发从而产生4.45g(69.1%)的澄清的、淡黄色的油。NMR分析证实了这种产物的结构。将仲胺和4.36g的5.5-二甲基-1，3-环己二酮放到150ml的甲苯中，再用一个Dean-Stark设备回流。反应混合物被冷却到室温并形成沉淀物。沉淀物被过滤和用甲苯洗净从而产生粗的黄色固体。母液在真空中被浓缩从而产生一种橙红色的固体。这种粗的固体物经过一个氯化铝柱加以提纯，并用醋酸乙酯洗脱。将所得流份合并并蒸发从而产生一种橙色固体。这种橙色固体用己烷洗涤，接着过滤且与原始的沉淀物合并在一起，在橙色醋酸乙酯/己烷中重结晶，从而产生5.5g(66.7%)的烯胺酮橙色晶体。将这种稀腙酮放到15ml的甲基碘中并进行回流达一整夜(添加1ml的乙腈以便将烯胺酮带到溶液中去)。形成一种沉淀物，再添加70ml的醋酸乙酯，并在室温下连续搅拌四小时。这种粗晶体用乙腈/醋酸乙酯重结晶从而产生一种白色的固体，6.25g(76.2%)，熔点154-156℃，即为下列化合物
C.H.N计算值测定值%C47.1847.46，47.29%H6.446.21，6.42%N3.443.67，3.57例十六.烯胺-季铵盐Ⅲ合成物将18.18gN-甲基苄基胺，15g环丙基甲基氯化物，40g碳酸钾和12g碘化钾放到300ml的乙腈中并回流三天。然后，将反应物冷却到室温，将无机盐用过滤方法移出。滤液接着被蒸发，再被放到500ml的二氧甲烷中，用200ml的水洗涤两次，用无水的硫酸钠使其干燥和蒸发从而形成一种澄清的黄色液体。这种产物在摄氏182-186°以大于5mmHg进行蒸馏，从而得到19.6g(74%)，通过NMR确证了这种产物的结构。将叔胺溶解到含1.5g的10%pd/c的50ml甲醇中并使之处于50psi的氢之下从而对其进行脱苄基作用，将反应混合物进行过滤，并将过滤液蒸馏从而提供6g的N-甲基-环丙基甲基胺，再将其放到250ml的苯中，并用DearStark分离器与5.5-二甲基-1.3-环己甲基胺一起回流。反应物混合物在真空中蒸发，然后再在一个用50%醋酸乙酯/50%己烷洗脱的氧化铝柱中提纯。将所要的流分收集在一起和使其蒸发从而产生一种黄色的油。NMR证实了这种产物的结构。再将烯胺酮放到15ml的甲基碘中并回流6小时，(在二小时以后形成沉淀物)。将这种反应混合物冷却到室温和将150ml的醋酸乙酯添加进去并在室温下连续搅拌过夜。过滤这种反应混合物和用醋酸乙酯洗涤从而形成一种白色固体，这种粗产物从甲醇/醋酸乙酯中重结晶从而产生8.23g的下列化合物(46.8%;熔点153-155℃)
C.H.N计算值测定值%C48.1448.03%H6.936.86%N4.013.84例十七.烯胺季铵盐TV的合成方法将10g环丙基甲基氯化物，19.33gN-苄基甘氨酸乙酯，27.0g碳酸钾和8g碘化钾放到250ml的乙腈中并将其回流2天半，将混合物冷却到室温，然后将其过滤以便移出无机盐。再使过滤液在真空中蒸，再放到600ml的氯仿中和用150ml的水洗涤两次，用盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，通过过滤将干燥剂移出，接着蒸发出溶剂，从而产生一种澄清的橙色的液体。将这种粗产物通过用95%的己烷/5%醋酸乙酯洗涤的硅胶柱进行提纯。将所要的流份收集在一起，并加以浓缩从而产生粗胺，这种胺在150℃/0.25mmHg上蒸留从而提供出20.46g(82.7%)的下列化合物
这种产物的结构已由NMR鉴定如下(相对于ppm值为零的四甲基硅烷的ppm值)7.3(s，5H芳香环);4.2(g，2H，COCH2);3.85(s，2H，NCH2CO);3.45(s，2H，NCH2ph);2.55(d，2H，NCH2环丙基);1.3(t，3H，COCH2CH3＊);0.1-0.6(m，5H，环丙基)。这种产物接受脱苄基作用，这种作用是通过将其在有51psi的氢的条件下在活性碳上有2g钯的存在下，以产物溶于75ml的乙醇中，进行脱苄基反应，通过微孔玻璃纤维将反应物过滤，并将所得的滤液蒸发从而产生一种澄清的液体。在132℃且大于5mm Hg的条件下将其蒸馏而使其纯化从而产生10.75g的(82.7%)的产物。将仲胺和9.6g的5.5-二甲基-1.3-环己二酮放到250ml的苯中并用Dear-Stark分水器回流。完成后蒸发溶剂从而产生一种暗红色的油。将这种粗油流经氧化铝柱并用50%己烷/50%醋酸乙酯洗脱时而进行提纯，将所要的烯胺酮流份收集起来并使其蒸发以产生7.43(40%)的有下列结构的有机油
红外(IR)结构分析证实了酯(1740cm)和共轭的酮(1610cm)。这种烯胺酮被溶解到10ml的甲基碘中并将其回流过夜。这种反应混合物被冷却，再将200ml的醋酸乙酯添加进去并连续搅拌三小时。通过过滤将一种白色固体分离出来，并使其从乙醇/醋酸乙酯中重结晶(产物5.15;46%，熔点138-140℃)，并具有下列结构
C.H.N计算值测定值%C48.4647.94，48.15%H6.696.51，6.56%N3.333.26，3.43例十八.烯胺-季胺盐Ⅴ的合成方法将20g苄氧基全氢化吖庚-4-酮，7.54g乙二醇和800ml的对-甲苯磺酸-水化物放入300ml的甲苯中并用Dean-stark分水器回流一整夜。将这种反应混合物冷却并在降压条件下将溶剂移出。这种粗油采用硅胺柱纯化并用70%己烷/30%醋酸乙酯洗脱从而产生17.7/g(75.2%)的缩酮。将17.2g的缩酮溶解到50ml的乙醇中，1.35的Pearlman催化剂(在碳上的钯氢氧化物)被添加到溶液中。将混合物连到一个有50psi的氢化器上一整夜。这种反应物被过滤和蒸发从而得到9.4g(86.6)的产物，NMR分析证实了所建议的结构。
这种产物被放到150ml的苯中并添加7.54g的5-甲基-1.3-环己二酮使其进一步发生化学反应并用Dean-stark分水器使整个系统回流一整夜。在降压的情况下将溶剂移出从而产生一种橙色油。再用一种由醋酸乙酯洗脱的氧化铝柱使这种粗油提纯从而获得10g(63%)的纯的烯胺酮，NMR已经确证了它的被建议的结构。
将这种烯胺酮放到10ml的甲基碘中并使其分馏一整夜，将这种反应混合物冷却到室温，醋酸乙酯被添加进去，然后在室温下连续搅拌三小时。将它初步提纯并使其从乙腈/醋酸乙酯中重结晶从而获得9g(58.6%)所想要的产物。熔点133-135℃)。
C.H.N计算值测定值%C47.1846.40，46.40%H6.436.26，6.02%N3.443.22，3.29例十九.烯胺-季胺盐Ⅴ将环丙基甲基胺(13ml;0.1mol)，三乙基胺(23ml;0.165mol)和4-二甲基氨基吡啶(500mg)放入300ml的氯仿中。将这种溶液冷却到0℃，再在25ml中的氯仿中一滴一滴地滴入环丙烷羧酰氯(17.25g;0.165mol)。反应混合物被加温到室温并搅拌过夜。将这种反应混合物用200ml的水，150ml的1NHCl，和200ml的水和150ml的盐水洗涤。在无水硫酸钠上使有机层干燥并在降压条件下使其蒸发从而产生一种澄清的油，它是在室温条件下结晶出来的。这种粗的结晶物质用醋酸乙酯/己烷来加以重结晶从而产生出15.62g(75%)的下列结构的产物(熔点65-67℃)
C.H.N计算值测定值%C69.0369.23%H9.419.41%N10.069.93将13.2g的上面所描述的产物溶解到150ml的无水四氢呋喃中。通过金属管将这种溶液添加到在400ml的无水四氢化呋喃中的锂铝氢(15克)中。将这种反应混合物回流18小时。再将反应物冷却到0℃并一滴一滴地添加10ml的水，15ml的10%的NaoH，和15ml的水来进行急剧冷却。将反应混合物搅拌一整夜并通过过滤移出无机盐。这种过滤物被蒸发从而产生13.5g的粗胺。这种粗胺通过真空蒸馏(80℃，25mmHg)加以提纯从而产生9.3g的纯的化合物(78.2%)。将这种双(环丙基甲基)胺和10.1g的5，5-甲基-1.3-环己二酮溶解于300ml的苯并用Dean-stark分水器将其回流5天，在将这种溶剂以降压条件移出的同时产生一种红橙色的油，这种油通过一种由70%己烷/30%醋酸乙酯洗脱的氧化铝柱提纯。再用第二级层析柱以便获得烯胺酮产物9.1g(51%)。将烯胺酮放到15ml的甲基碘中并回流一整夜，从而形成了一种沉淀物，再将混合物冷却到室温，加入醋酸乙酯，再将这种混合物搅拌若干小时。过滤收集沉淀物并使其从乙醇/醋酸乙酯中重结晶从而获得6.29g(44.0%)的具有下列结构的季铵盐
例二十.烯胺季铵盐Ⅶ的合成物将10gN-苄基-3-甲基-4-哌啶酮氢氧化物，2.85g的乙二醇和500mg的对-甲苯磺酸放入300ml的甲苯中并用Dean-stark分水器对其进行回流，以便除去所形成的水。完成后，将反应化合物在真空中浓缩从而产生一种暗红色粘性的油。将这种油放入200ml的二氨甲烷和200ml的水中，并用氢氧化铵使其碱化。有机层用水洗涤一次，用盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥并加以过滤。将溶剂在降压条件下移出从而产生一种11g的暗红色油。将这种油用80%己烷/20%/醋酸乙酯洗脱的硅胶层析柱提纯，并伴随产生6.5g(63.1%)的缩酮。
这种缩酮被放到75ml的乙醇中。800mg的Pearlman催化剂被添加到这种溶液中。将这种混合物连接到一个有53psi的氢的氢化器上，在完成了脱苄基作用以后，反应混合物经过微孔纤维纸过滤。将母液在真空中加以浓缩从而产生3.9g(96%)的澄清的油。
将这种经脱苄基作用的产物和3.4g的5.5-二甲基-1.3-环己二酮放入150ml的甲基中，并用Dean-stark分水器回流。在降压条件下除去溶剂，从而变成了一种橙色油，这种油是在真空中结晶的，这种粗结晶材料在己烷中搅拌48小时，然后加以过滤，从而产生5.6g的产物。用采用醋酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱的氧化铝柱对这种产物加以提纯从而得到4g(60%)的纯净的烯胺酮。
将这种烯胺酮放入12ml的甲基碘中并使其回流一整夜。在反应的容器中形成了一种沉淀物。将混合物冷却到室温，再加入150ml的醋酸乙酯并加以搅拌2小时。将粗产物加以过滤，用醋酸乙酯加以洗涤并从乙腈/醋酸乙酯中重结晶从而形成4.54g(77.2%)的纯净的具有下列结构的化合物(熔点163-165℃)
C.H.N计算值测定值%C48.4648.36%H6.696.48%N3.333.23例二十一.烯胺-季铵盐将15g环丙基甲基氯化物，20.28gN-乙基苄基胺，40g碳酸钾和12g碘化钾放入300ml的乙腈中并将其回流三天。将反应混合物冷却到室温，进行过滤以除去无机盐。蒸发母液，将残余物放到500ml的氯仿中。用150ml的水将混合物洗涤两次，再用盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，经过滤并挥发从而形成40g粗的产物。将这种产物在250℃/0.1mmHg的条件下蒸馏从而产生28.2g(100%)的纯净化合物。这种叔胺通过将其溶解到乙醇中并添加2.5gPearlman催化剂(在碳上的钯氢氧化物)并将烧瓶连接到具有51psi的氢的氢化器上来实行脱苄基作用。脱苄基作用进行得很慢，所以将溶液过滤，2g的10%的在碳上的钯被添加进去，继续氢化。当薄层色谱法揭示了没有起始材料时，过滤溶液，蒸发滤液从而提供一种清洁的、无色的液体，这种液体经蒸馏后产生12g(81.2)具有下列结构的产物
将该仲胺(9.7g)和5.5-二甲基-1.3-环己二酮(13.79)溶解到苯中并用Dean-stark分水器加以回流。将混合物进行真空浓缩，并用氧化铝柱纯化，采用70%己烷/30%乙酸乙酯作为洗脱剂，从而获得10g(46.1%)的烯胺酮。将烯胺酮放到10ml的甲基磺中并回流过夜，产生一种沉淀，将反应物冷却到室温，加入醋酸乙酸，并将反应物搅拌二小时。滤出沉淀物并从乙醇/乙醚中重结晶从而获得一种具有下列结构的8g(48.8%)纯净的产物(熔点139-140℃)
C.H.N计算值测定值%C49.5949.70%H7.217.32%N3.863.65例二十二.烯胺季铵化合物将13.5gN-二基苄基胺，19.9g2-(2-溴乙基)-1.3二氧戊环，8.3g碘化钾和41.4g碳酸钾在250ml的乙腈中回流2天半。将反应混合物过滤，使滤液真空浓缩以得到一种橙色液体和无机盐，将它放在40毫升二氧甲烷中，经滤纸过滤，滤液装入硅胶柱先用90%己烷/10%乙酸乙酯洗脱再调节至70%己烷/30%乙酸乙酯洗脱。将所要的流份收集起来并使它在真空中蒸发从而产生一种澄清的黄色液体(19.98g，84.9%)，它具有下列结构
C.H.N计算值测定值%C71.4571.21%H8.999.29%N5.955.76将15.1g的叔胺放到50ml的甲醇中，将1.3g的10%的在活性碳上的钯加到乙醇中。使烧瓶与在50psi氢条件下的氢化器连接。在完成了脱苄基作用后，使反应混合物通过微孔纤维过滤纸过滤使溶剂蒸发以产生一种澄清的液体。NMR分析证实了这种产品的结构。将粗品放到苯中，并添加9g5.5-二甲基-1.3-环己二酮，再采用Dean-stark分水器对这种混合物进行回流。将5.8g(33.9%)的烯胺酮添加到10ml的甲基碘中并使其回流一整夜。反应混合物被冷却，加入醋酸乙酯，从混合物中沉淀出一种油状物，将上层溶剂倾出，粗油被放到甲醇中去，通过添加醋酸乙酯和乙醚将粗产品重结晶从而得到5.053g(56.9%)的具有下列结构的所希望得到的产品
C.H.N计算值测定值%C46.9546.95%H6.897.11%N3.423.25例二十三.
将5g氢化钠(50%悬浮在油中)放入一个三颈烧瓶，再将100ml的无水二甲基甲酰胺倒入。另在一个200ml的圆底烧并中，将20g1-苄基-3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶溶解于100ml的无水二甲基甲酰胺。将它们通过金属管转移到氢化物的悬浮液中，然后将反应物在90℃加热25小时，加热后，采用冰浴将烧瓶冷却，用注射器加入5.2g的甲基碘，然后搅拌二天。在降压的条件下蒸去溶剂，残余物分布在水和醋酸乙酯之间。有机层通过无水硫酸钠进行干蒸发，从而形成一种黄色的油。将这种油用氧化铝柱纯化并用90%己烷/10%乙酸乙酯洗脱，从而产生16.94g(80.2%)的正如TLC分析所显示的那种(单一班点)纯净化合物。将这种产品进一步溶解到40ml的甲醇中，并加入1.5g的Pearlman催化剂(在碳上的钯氢氧化物)使起始材料在51psi的氢的条件下进行脱苄基反应18小时。将溶液进行过滤，溶剂被蒸发得11g(100%)的澄清的液体，它的结构已通过60MHzNMR得到证实。将该仲胺和8.8g的5.5-二甲基-1.3-环己二酮放到苯中和用Dean-stark分水器进行回流，从而除去所生成的水。将反应混合物蒸发成一种橙色油，这种油在氧化铝柱纯化，并用乙酸乙酯洗脱。将所要的流分收集起来，使其蒸发成一种澄清的金色油，这种油放置后凝固，采用醋酸乙酯/己烷使其重结晶以形成9.4g(50.3%)的烯胺酮，再将其放到10ml的甲基碘中并回流12小时。形成一种沉淀物，反应物被冷却到室温。将150ml的醋酸乙酯加入到这种反应混合物中，并搅拌2小时，粗沉淀物通过真空过滤加以收集，用醋酸乙酯洗净并用乙醇/醋酸乙酯进行重结晶，从而得到具有下列结构的8.4g(60.50%)的纯净产品(熔点137-138℃)
CHNOIC.H.N计算值测定值%C46.4746.25%H6.886.80%N3.192.91正如将为本技术领域的熟练技术人员所容易理解的那样，根据本发明，类似的烯胺季铵盐中间化合物可以用类似上面描述的操作步骤的方法来合成。正如将为本技术领域的熟练技术人员所容易理解的那样。下面的表1提供了一个此类化合物的目录，这些化合物被用作为制取本发明的最终产品的中间体。
例二十四一种具有例三中所示的结构式的本发明的化合物，其中X是一碘化物阴离子，将这种化合物与蒸馏水合用从而形成一种注射液。具有表Ⅰ中所示的化合物的剂量的几种注射液已被制备。
对Mongrel狗注射50mg/kg的戊巴比妥直至这麻醉发作可通过观察眼睛反射试验来加以确定。将上面制备的注射液通过静脉注射到已被麻醉的mongrel狗，从而可取得肌肉放松弛剂的效果的测量结果，包括最大的抽搐的抑制，持续时间和回复时间等在通常的临床实践中可达到的最大值。上面各项指标都将与一个接受蒸馏水注射液的、对照的动物进行比较。这种方法已在Ali.H.A.和Savarese，J.J的《Anesthesiology》《麻醉学》，45216-242(1976)和Savarese，J.J.等人的“高剂量的阿曲库铍(Atracariun)的临床药理学”(在《Anesthanalg》一书中，655137(1986))中得到阐述。
正如在表Ⅱ中的结果所显示的那样，本发明的化合物显示出强有力的肌肉松弛作用，而且一般是迅速发作和快速回复。
表Ⅱ本发明的化合物在狗中的试验结果剂量最大抽搐最大抽搐发作时间持续时间回复时间(mg/kg)抑制抑制(%)(秒)(秒)(分)(分)0.2005822513514.914.90.2518721011315.511.5f0.3169618010020.216.0f0.501991658039.529.7f0.6311001959728.918.40.7949828516233.317.81.2591001202639.717.21.9951001205850.226.93.16310016543108.965.9E0.3409020511222.816.9f＝雌E＝等效剂量＝计算出来的(采用回归分析法)，以便可抑制90%的抽搐的剂量最大抽搐抑制(%)＝用采用力转换器测量，和对照相比的抽搐抑制的降低的最大百分比(例如100%＝无抽搐)最大抽搐抑制(秒)＝抽搐抑制达到最大抽搐的时间(秒)Onset＝计算所得的，达到85%的最大抽搐抑制所需的时间(秒)。
Train-of-fourratio(即T4)-经四次电脉冲(Hz)后，经四次抽搐的相应振幅与第一次抽搐的相应振幅之比，这些振幅是相应振幅的使比率返回到对照的75%的回复是临床指标。
回复时间＝由计算所得的，抽搐降低100%到使Train-of-fourratio回复到可控制的75%的时间(分)。
持续时间(分)＝对犬给药后和由T4回复75%之间的时间(分)例二十五在例三中的、本发明的同样化合物被用来制备表Ⅳ中所示的剂量的注射液。这种注射液被给药至以例24中的试验动物相同的方法将其麻醉的新西兰白兔中，肌肉松弛活力也以例24中相同的方式测定。
正如表Ⅳ中所示的，本发明的组成物呈玻出肌肉松弛效力和短暂的持续时间，迅速的发作和回复时间。
表Ⅲ本发明的化合物在兔子中的试验结果剂量最大抽搐最大抽搐发作时间持续时间回复时间(mg/kg)抑制抑制(%)(秒)(秒)(分)(分)0.1264075533.93.90.1585075394.14.10.158801358310.517.50.25195120519.87.10.25185120649.79.40.28298165589.45.80.316932409510.85.60.316951805810.29.50.398991054910.46.50.501961054310.27.60.63198903610.75.20.7941002404115.89.91.25999903820.68.91.995992704418.46.63.981100451534.712.17.9431002702368.923.5E0.24090125566.66.0例二十六通过对例12中的化合物在免子和狗中的试验评价，并将其与不同的标准进行比较，呈现出短暂的持续时间和迅速的发作及再生时间，心血管变化是在可接受的范围内。所得的结果被列入下面的表Ⅳ和Ⅴ中。
表Ⅳ兔爪抽搐等效剂量数据化合物剂量发作回复持续HRBP(MG/时间时间时间KG)(秒)(分)(分)%%阿曲库铵0.046126.912.214.3-1.0-3.4BW9380.010282.4101.7167.0-3.8-5.2BW10900.50448.57.38.7-0.41.2conotox.G10.008367.252.573.4-0.13.3conotox.M10.010407.151.371.90.52.8十烃溴铵0.165104.041.7＊41.7＊-2.8-2.6descuronium0.053129.413.121.5-4.1-7.6d-简箭毒碱0.22985.034.837.3-0.34.8Ex.12Compound0.20947.75.87.11.07.3二甲基简箭毒碱0.02572.434.937.80.2-1.6拌库铵0.022147.517.432.50.02.7丁二酰胆占人0.44739.418.6＊18.6＊0.2-4.1RGH-42010.07035.46.17.70.32.6维库铵0.01997.39.616.801.91.1因为化合物是去极化剂，上述数据是基于抽搐的回复而不是T4。
表Ⅴ.狗爪阵痛等效剂量数量化合物剂量发作再生持续HRBP(MG/时间时间时间KG)(秒)(分)(分)%%阿曲库铵0.086159.420.427.93.30.3BW10900.39195.570.375.00.7-3.1d简箭毒碱＊0.254 150.8 55.3 60.0 8.7 -25.8Ex.12Compound0.227128.611.915.64.97.9拌库铵0.013169.035.645.70.2-1.8丁二酰胆占人0.04398.95.4＊8.8＊34.925.7RGH-42010.077123.622.028.311.31.4维库铵0.019171.021.826.63.52.3因为化合物是去极化剂，上述数据是基于抽搐的回复而不是T4。
根据本发明的一些化合物已对其神经肌肉的阻断特性进行了试验，特别是这些化合物的酸性成盐已被溶解于用于注射器的无菌水中。在下面表Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ中列出的化合物都已经过如上面所解释的那样的兔爪抽搐方法的试验，根据所指出的剂量，可以发现这些化合物具有列于表Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ的右面行中的发作和持续特性，但是那些被列出进行老鼠试验的化合物却是例外，因这些化合物被发现谛∈第匝橹它们的肌肉松弛作用大于2mg/kg的剂量。
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应当理解的是，此处描述的实施例仅仅是作为一种示范，作了一个对本技术领域中的熟练技术人员来说可以在不离开本发明的精神和范围的情况下作出的各种变动和改进。正如下面所定义的权利要求那样，所有的这些改进的变动都尽量被包括到本发明的范围之中。
权利要求
1.一种具有下列分子式的烯胺季铵盐化合物
其中m=1，2或3，n=1，2或3，但须m1n=3，4或5为条件，R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别选自于由低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷基氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基构成的基团，或者其中NR3R4合在一起组成一种杂环，即选自于包括下列杂环的基团
其中p是1，2或3，q是1或2，R5，R6和R7分别是氢，羟基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基非取代的，或顶多用二个低烷氧基基团取代，R5及R6可结合成一种低烷基桥，或R5和R6合在一起是一个低缩酮或低乙缩醛部分；R8是一个低烷基或二苯亚甲基，其中苯基可以是不被取代的或者被一个卤素取代；R9和R10分别是选自可低烷基和氢；R11和R12可在相同或不同的碳上和分别是氢，低烷基或低烷氧基；其中X-是一种在药学上可以被接受的阴离子。
2.一种下列分子式的烯胺季铵盐化合物
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但须m1n＝3，4或5为条件;R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别是选自于由低烷基，环低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基，低烷酰氧基低烷基构成的基团，其中X-是一种在药学上可以接受的阴离子。
3.一种下列分子式的烯胺季铵盐化合物
其中R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别选自由低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基，低烷酰氧基低烷基所构成的基团，其中X-是一种在药学上可以被接受的阴离子。
4.据权利要求1中所述的化合物，其中R3是低环烷基低烷基，R4是低烷基，氟化的低烷基或低烷氧基低烷基。
5.据权利要求1中所述的化合物，包括
6.据权利要求1中所述的化合物，包括
7.据权利要求1中所述的烯胺季胺盐化合物，其中X-是选自于卤代物，硫酸盐，甲烷磺酸盐，苯磺酸盐，硝基苯磺酸盐，甲苯磺酸盐和萘磺酸盐。
8.一种肌肉松弛剂组成物，它包括一种起肌肉松弛作用的有效量的具有下列分子式的烯胺季铵盐化合物
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但须m1n＝3，4或5为条件;R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别选自由低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基，其中NR3R4合在一起组成一种杂环，即选自于包括下列杂环的基团
其中p是1，2或3，q是1或2，R5，R6和R7分别是氢，羟基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基是未取代的，或顶多用二个低烷氧基基团取代，R5及R6在一起形成一种低烷基桥，或R5和R6合在一起形成一低缩酮或低乙缩醛部分;R8是低烷基或二苯亚甲基，其中苯基可以是末取代的或者被一个卤素取代;R9和R10分别是选自低烷基和氢;R11和R12可在相同或不同的碳上和分别是氢，低烷基或低烷氧基;其中X-是一种在药学上可以被接受的阴离子;及一种在药学上可以接受的载体。
9.一种肌肉松弛剂组成物，包含一种起肌肉松弛作用的，有效量的，具有下列分子式的烯胺季胺盐化合物
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但须m1n＝3，4或5为条件;R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别是选自于由低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基;其中X-是代表一种在药学上可以被接受的阴离子;和一种在药学上可以接受的载体。
10.一种肌肉松弛剂组成物，包括一种起肌肉松弛作用的，有效量的，具有下列分子式的烯胺季胺盐化合物
其中R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别选自于由低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基;和其中X-是一种在药学上可以被接受的低烷酰氧基阴离子;和一种在药学上可以被接受的载体。
11.据权利要求8所述的组成物，其中R3是低环烷基低烷基，R4是低烷基，氟化的低烷基或低烷氧基低烷基。
12.据权利要求8所述的组成物，包括一种起肌肉松弛作用的，有效量的
13.据权利要求8所述的组成物，包括一种起肌肉松弛作用的，有效量的
14.据权利要求8所述的组成物，其中载体是蒸馏水或食盐水溶液。
15.据权利要求8所述的组成物，其中X-选自于卤代物，硫酸盐，甲烷磺酸盐，苯磺酸盐，硝基苯磺酸盐，甲苯磺酸盐和萘磺酸盐。
16.据权利要求8所述的组成物，其中，起肌肉松弛作用的上述化合物的有效量在大约0.1mg/kg至7.0mg/kg之间这样一个范围内。
17.据权利要求8所述的组成物，其中，起肌肉松弛作用的上述化合物的有效量在大约0.15mg/kg至2.5mg/kg之间这样一个范围内。
18.在热血动物中获得肌肉松弛作用的方法包括采用静脉注射向热血动物给予一种包含有下列分子式的烯胺季胺盐化合物的，有肌肉松弛作用的和有有效量的药用组成物
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但须m+n＝3，4或5为条件;R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别是选自于由低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基构成的基团或其中NR3R4一起形成一种杂环，即选自于包括有下列杂环的基团
其中p是1，2或3，q是1或2，R5，R6和R7分别是氢，羟基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基是未取代的。或顶多用二个低烷氧基基团取代，或者，R5及R6连接在一起形成一种低烷基桥，或R5和R6合在一起形成一个低缩酮或低乙缩醛部分;R8是一个低烷基或二苯亚甲基，其中苯基可以是不被取代的或者被一个卤素取代的;R7和R10分别是选自于低烷基和氢;R11和R12是在相同或不同的碳上，它们分别是氢，低烷基或低烷氧基;其中X-是一种在药学上可被接受的阴离子;和一种在药学上可被接受的载体。
19.一种在温血动物中达到肌肉松弛效应的方法，包括通过静脉注射向温血动物提供一种包含有下列分子式的烯胺季铵盐化合物的，具有肌肉松弛作用有效量的药用组成物
其中m＝1，2或3，n＝1，2或3，但须m+n＝3，4或5为条件;R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别是选自于由低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基构成的基团和其中X-是一种药学上可接受的阴离子;和一种药学上可接受的载体。
20.一种在温血动物中达到肌肉松弛效应的方法，包括通过静脉注射向温血动物提供一种包含有下列分子式的烯胺季铵盐化合物的，有肌肉松弛作用的，有效量的药用组成物
其中R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别是选自于由低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基构成的基团;和其中X-是一种药学上可接受的阴离子;和一种药学上可接受的载体。
21.据权利要求18的方法，包括提供一种上述分子式的化合物，其中R3是低环烷基低烷基，R4是低烷基，氟化的低烷基或低烷氧基低烷基。
22.据权利要求18的方法，其中上述化合物是
23.据权利要求18的方法，其中上述化合物是
24.据权利要求18的方法，其中上述载体是蒸馏水或食盐水溶液。
25.据权利要求18的方法，其中X-选自于卤代物，硫酸盐，甲烷磺酸盐，苯磺酸盐，硝基苯磺酸盐，甲苯磺酸盐和萘磺酸盐。
26.据权利要求18的方法，其中有肌肉松弛作用烯胺季铵化合物的有效量是从大约0.1mg/kg到大约7.0mg/kg的范围。
27.据权利要求26的方法，其中烯胺季铵化合物的肌肉松弛作用的有效量是从大约0.15mg/kg至大约2.5mg/kg的范围。
28.一种生产下列分子式的烯胺季铵盐化合物的方法
其中m是1，2或3，n＝1，2或3，但须m1n＝3，4或5为条件;R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别是选自由低烷基，低环烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基构成的基团或其中NR3R4合在一起组成一个杂环，即选自于含有下列杂环的基团
其中R5和R6和R7分别是氢，羟基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基是未取代的，或顶多用二个低烷氧基基团或R5及R6连结成一低烷基桥或R5和R6合在一起形成低缩酮或低乙缩醛部分;R8是低烷基或二苯亚甲基，其中苯基可以是未取代的，或者被一个卤素取代，R9和R10分别是选自低烷基和氢;R11和R12可在相同或不同的碳上和分别是氢，低烷基或低烷氧基;和其中X-是一种药学上可接受的阴离子;包括(a)对下列分子式的化合物
使其与下列分子式的化合物进行反应
其中R是一个可离去的基团，R1，R2，R3和R的定义如上，X-是一个药用上可接受的阴离子，反应是在有机溶液中进行的。
29.据权利要求28所述的方法，其中上述可离去的基团是一个低烷基，甲或酰基和triflate基团。
30.据权利要求28所述的方法，其中烷基基团是甲基。
31.据权利要求28所述的方法，其中可离去基团R在碱的情况下可被除去从而形成烷氧离子。
32.据权利要求28所述的方法，其中有机溶剂是甲醇。
33.据权利要求28所述的方法，其中反应是在环境温度的条件下进行的。
34.一种在作为制取肌肉松弛剂的中间体，它具有下列分子式的烯胺季铵盐化合物
其中R是一个可离去的单元，R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别选自于由低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基或其中NR3R4合在一起含有一种杂环，即选自于包括下列杂环的基团
其中p是2或3，q是1或2，R5，R6和R7分别是氢，羟基低烷基，低烷氧基苯基，苯基低烷基，其中苯基是未取代的。或顶多用二个低烷氧基基团取代或R5及R6结合在一起形成一低烷基桥或R5和R6合在一起是一个低缩酮或低乙缩醛部分;R8是一个低烷基或二苯亚甲基，其中苯基可以是不被取代的或者被一个卤素取代的;R9和R10分别是选自于低烷基和氢，R11和R12可在相同和不同的碳上和分别是氢，低烷基或低烷氧基;其中X-是一种在药学上可接受的阴离子。
35.一种具有下列分子式的烯胺季铵盐化合物
其中R是一种可离去的基团，R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别选自于由低烷基，低环烷基低烷基，低链烯基，苯基低烷基，噻嗯基低烷基，呋喃基低烷基，低烷氧基低烷基，卤代低烷基，低烷酰氧基或低烷酰氧基低烷基构成的基团和其中X-是一种药学上可接受的阴离子。
36.一种具有下列分子式的烯胺季铵盐化合物
其中，R是一种可离去的基团，R1和R2分别是低烷基或氢，R3和R4分别是选自于由低烷基，低环烷基，低链烯基，低烷氧基低烷基或卤代低烷基，和其中X-是一种药学上可接受的阴离子。
37.据权利要求34的一种中间化合物，其中R是低环烷基低烷基，R是低烷基，氟化的低烷基或低烷氧基低烷基。
38.据权利要求34的一种中间体，具有下列结构
39.据权利要求34的一种中间体，具有下列结构
40.据权利要求22的一种烯胺四元化合物，其中X-选自卤化物，硫酸盐，甲烷磺酸盐，苯磺酸盐，硝基苯磺酸盐，甲苯磺酸盐和萘球磺酸盐。
全文摘要
本发明揭示了一种新颖的烯胺季铵化合物及其制备方法，其分子式为(I)
文档编号C07D333/22GK1039591SQ8810829
公开日1990年2月14日 申请日期1988年11月30日 优先权日1988年7月19日
发明者康蒂·加拉, 罗斯·卡拉·泰鲁 申请人:Boc公司