专利名称：3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法
技术领域：
本发明涉及3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法。更准确地说，本发明涉及一种由价廉易得的反应物在基本上无危险的条件下制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新方法。
化合物3-氨基-2-甲基三氟甲苯在制备治疗剂中是一种很有用的中间体。例如美国专利3，337，750号公开的苯胺基烟酸是一种具有抗炎/止痛特性的有用治疗剂。美国专利3，390，172号公开的N-(2-甲基-3-三氟甲基苯基)邻氨基苯甲酸是一种很有用的抗炎剂。在制备上两例的最终治疗剂中，3-氨基-2-甲基三氟甲苯是重要的中间体。
美国专利3，390，170号制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法为在不锈钢高压气体贮罐中，在温度高于100℃和高压下，用四氟化硫处理2-甲基-3-硝基苯甲酸15小时便生成3-硝基-甲基-三氟甲苯。后者的硝基化合物用化学方法还原为3-氨基-2-甲基三氟甲苯。该方法存在危及安全的问题，因为在高压条件下能导致反应容器破裂，并由此释放腐蚀性反应混合物。
美国专利4，209，464号公开的3-氨基-2-甲基三氟甲苯的制备方法包括(a)在活性剂存在下，以二甲亚砜与3-氨基-4-X-三氟甲苯起缩合反应;
(b)于约85℃～约200℃，加热N-(2-X-5-三氟甲基苯基)-S，S-二甲基硫酰亚胺;和(c)用化学方法还原所形成的3-氨基-2-甲基硫代甲基三氟甲苯，其中X是氢，氯，溴，碘或烷硫基。
现在我们发现一种制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法，该方法是利用价廉易得的起始原料并得到收率良好的所需产物。
更准确地说，本发明制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法包括(a)硝化三氟甲苯以制备3-硝基三氟甲苯;(b)后者的化合物与卤化三甲基硫氧鎓反应得到3-硝基-2-甲基三氟甲苯;(c)还原硝基取代的化合物为3-氨基-2-甲基三氟甲苯。
上述方法可用下列反应式表示
硝化步骤(a)可用各种硝化剂来进行，所说硝化剂如浓硝-硫酸，硝酸钾-硫酸和硝酸-乙酸。优选的硝化剂是浓硝-硫酸。将发烟硝酸慢慢加入于浓硫酸中的三氟甲苯的混合物来进行反应，反应温度保持在0℃～40℃，最好是20℃～30℃。加料完成后，在室温下让反应继续1～2小时，最好是1小时。用惯用方法将3-硝基三氟甲苯从反应混合物中分离出来。
3-硝基三氟甲苯的甲基化是在适宜的非质子传递溶剂(如二甲亚砜，四氢呋喃或它们的混合物等)中，以甲基化二甲基氧锍与所说化合物进行反应。甲基化二甲基氧锍衍生自卤化三甲基硫氧鎓(如氯化物或碘化物)，适宜的碱如氢化钠，氢氧化钠或氢氧化钾。甲基化反应是在惰性气氛(如氮、氩等)中进行的。反应是在30℃以下进行的，最好是在约20℃。用惯用方法分离所需要的化合物。
然后，用本技术领域技术人员所熟知的惯用方法将3-硝基-2-甲基三氟甲苯的硝基还原为氨基。优选的方法是用催化氢化法还原硝基。适宜的催化剂包括钯-炭，或其他铂金属等。这些方法是本技术领域的人员所熟知的，并且在下列文献中均有说明，这些文献为G.W.Roberts，“CatalysisinOrganicSynthsis”AcademicPress，N.Y.1976;P.H.EmmettandM.C.Yao，J.A.C.S.，81，4125(1959);N.KornblumandA.Fishbein，J.A.C.S.，77，6266(1955)和英国专利832，153号。氢化作用是将硝基化合物溶解于适宜的非质子传递溶剂(如甲醇，乙迹毂嫉龋┲校谑椅孪拢诙栊云眨ㄈ绲㈦驳龋┲薪小Ｔ谖露任 0～50℃，最好是40～45℃将氢气通入溶液中。氢化过程中应用的压力并不严格，不过在大气压下可方便地进行反应。用薄层色谱可测知反应已完成。用过滤，蒸馏等惯用方法可将最终产物分离。
以下的实例用以说明本发明的方法。对于本技术领域的人员是显而易见的，在不违反本发明公开的实质的情况下可以对于本发明的方法进行改进。
实施例13-氨基-2-甲基三氟甲苯A.3-硝基三氟甲苯以30分钟时间，将发烟硝酸(95%(重/重);29.3毫升，44.0克，1.2当量)加到三氟甲苯(80.0克，0.55摩尔)和浓硫酸(200毫升)搅拌着的混合物，用外部冷却的方法将搅拌着的反应混合物的温度保持在20°和30°之间。加料完成后，在室温下再继续搅拌1小时，然后将反应混合物倾入冰(1公斤)和水(100毫升)的混合物中。生成的混合物用二氯甲烷(2×250毫升)提取，合并的提取液用水(2×100毫升)洗涤。然后将有机溶液干燥(用MgSO4)，并在30°减压蒸发，得浅黄色油状的3-硝基三氟甲苯(GLC分析得102克，94.0%;91%收率)。
B.2-甲基-3-硝基三氟甲苯在干燥氮气气氛下，将氢化钠(在石油中的60%(重/重)分散体;22.0克，0.55摩尔，1.1当量)与石油醚一起搅拌5～10分钟，然后弃去石油醚。重复上述操作至所有微量的石油都除去。然后加入二甲亚砜(300毫升)，并在70°，在搅拌下将混合物加热30～60分钟，直至所有固体溶解。生成的溶液冷却至20°，然后用冷却的方法将搅拌着的混合物保持于30°以下，以30分钟时间分批加入碘化三甲基硫氧鎓(121.0克，0.55摩尔)加料完成后，在室温下再继续搅拌30分钟，然后用冷却的方法将反应混合物保持在30°以下，在氮气氛下，以1.5～2小时的时间将生成的混合物加入于3-硝基三氟甲苯(95.0克，0.5摩尔)的二甲亚砜(50毫升)溶液中。加料完成后，在室温下再继续搅拌2小时。然后用水(1.5升)将反应混合物稀释，并用二异丙醚(2×250毫升)提取产物。合并的提取液用水(100毫升)和饱和的氯化钠溶液(100毫升)洗涤，然后干燥(用MgSO4)，并蒸发，得深褐色油状粗产物(50%(重/重)2-甲基-3-硝基三氟甲苯，36.7%(重/重)间硝基三氟甲苯)。在减压下用蒸馏法提纯，得浅黄色油状的2-甲基-3-硝基三氟甲基(32.5克，32%收率)。
C.3-氨基-2-甲基三氟甲苯在室温和干燥氮气氛下，搅拌在甲醇(100毫升)中的2-甲基-3-硝基三氟甲苯溶液，并加入钯-炭催化剂。然后在大气压下，以薄层色谱法监测，将氢气通入溶液中直至还原作用结束(4～5小时)。溶液冷却至室温，滤去催化剂。在大气压下，蒸馏溶剂后，接着汽馏粗产物，得慢慢结晶的浅褐色油状的3-氨基-2-甲基三氟甲苯(32.2克，92%收率)。
权利要求
1.一种制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法，该方法包括以下步骤(a)用硝化剂与三氟甲苯反应，生成3-硝基三氟甲苯；(b)用甲基化二甲基氧锍与3-硝基三氟甲苯反应，生成2-甲基-3-硝基三氟甲苯；(c)还原步骤(b)的化合物的硝基，生成3-氨基-2-甲基三氟甲苯。
2.按照权利要求1的方法，其中硝化剂是浓硝酸和浓硫酸。
3.按照权利要求1的方法，其中甲基化二甲基氧锍是衍生自碘化三甲基硫氧鎓或氯化三甲基硫氧鎓。
4.按照权利要求1的方法，其中步骤(b)是在二甲亚砜，四氢呋喃或它们的混合物中进行的。
5.按照权利要求1的方法，其中步骤(c)的还原作用是以催化氢化进行的。
6.按照权利要求5的方法，其中催化氢化是以钯-炭催化剂进行的。
7.一种制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法，该方法包括(a)用甲基化二甲基氧锍与3-硝基三氟甲苯反应，生成2-甲基-3-硝基-三氟甲苯;(b)还原步骤(a)的化合物的硝基，生成3-氨基-2-甲基三氟甲苯。
8.按照权利要求7的方法，其中甲基化二甲基氧锍是衍生自碘化三甲基硫氧鎓或氯化三甲基锍。
9.按照权利要求7的方法，其中步骤(a)是在二甲亚砜，四氢呋喃或它们的混合物中进行。
10.按照权利要求7的方法，其中步骤(b)的还原作用是以催化氢化进行的。
全文摘要
本发明涉及一种由三氟甲苯制备3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新方法。该方法包括硝化三氟甲苯生成3-硝基三氟甲苯，此化合物与卤化三甲基锍反应生成3-硝基-2-甲基三氟甲苯，并将硝基还原为氨基。
文档编号C07C209/36GK1030073SQ8810373
公开日1989年1月4日 申请日期1988年6月16日 优先权日1987年6月19日
发明者约瑟夫·F·拉门多拉, 迪鲁·瓦西, 罗伯特·G·泰森 申请人:先灵公司