2-氟吡啶-4-硼酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备2-氟吡啶-4-硼酸的方法，第一步，2-氟吡啶在LDA作用下，与碘反应得到中间体A；第二步，中间体A在LDA作用下，与水反应得到中间体B；第三步，中间体B，在正丁基锂作用下与硼酸三异丙酯反应得到目标产物2-氟吡啶-4-硼酸。本发明原料简单易得，工艺安全可靠，目标产物2-氟吡啶-4-硼酸为药物化学中重要的常用中间体。
【专利说明】2-氟吡啶-4-硼酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学品合成【技术领域】，具体涉及一种制备2-氟吡啶-4-硼酸的方法。
【背景技术】
[0002] 2-氟吡啶-4-硼酸在化工以及制药领域有着重要的应用。现有的制备方法，以 2_氟-4-溴吡啶为原料，使用正丁基锂和硼酸酯在_78°C下反应，经纯化得到产品。现有方 法缺点：1、反应所需温度极低，需要在_78°C以下；2、所需原料中的溴对设备影响大；3、原 料成本较高。
【发明内容】
[0003] 本申请旨在提供一种有效的合成2-氟吡啶-4-硼酸的方法，具体技术方案如下。
[0004] 本申请提供的2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，主要包括如下步骤： (1 )2_氟吡啶在T < -55°C条件下，通过LDA作用，与碘反应，淬灭反应，分液，浓缩有机 层，得到粗品，柱层析分离得到中间体A ; (2) 步骤（1)得到的中间体A在T < -55°C条件下，通过LDA作用，与水反应，淬灭反应， 分液，浓缩有机层，得粗产品，柱层析分离得到中间体B ; (3) 步骤（2)得到的中间体B在T < -55°C条件下，通过正丁基锂作用，与硼酸三异丙 酯反应，淬灭反应，调节体系为碱性，分液，水相调节为弱酸性，萃取分液，浓缩有机相得到 目标产物2-氟吡啶-4-硼酸。
[0005] T表示温度。
[0006] 其中所述中间体A和B的结构式为： A
【权利要求】
1. 一种2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1 )2_氟吡啶在T< -55°C条件下，通过LDA作用，与碘反应，淬灭反应，分液，浓缩有机 层，得到粗品，柱层析分离得到中间体A; (2) 步骤（1)得到的中间体A在T< -55°C条件下，通过LDA作用，与水反应，淬灭反应， 分液，浓缩有机层，得粗产品，柱层析分离得到中间体B; (3) 步骤（2)得到的中间体B在T< -55°C条件下，通过正丁基锂作用，与硼酸三异丙 酯反应，淬灭反应，调节体系为碱性，分液，水相调节为弱酸性，萃取分液，浓缩有机相得到 目标产物2-氟吡啶-4-硼酸； 所述中间体A和B的结构式为：
2. 根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（1)中所述 反应2-氟吡啶与LDA及碘的摩尔比为：1 :1. 1~1.2 :0. 5~1.0 ;反应时间为5-8h。
3. 根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（2)中所述 反应中间体A与LDA及水的摩尔比为1 :1. 1~1. 2 :4~5 ;反应时间为4-7h。
4. 根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，所述柱层析的流 动向为正庚烷或石油醚。
5. 根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（3)中所述 中间体B与正丁基锂及硼酸三异丙酯的摩尔比为1 :1. 2~1. 5 :1. 1~1. 2。
6. 根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（3)中碱性 的PH值为8~14 ;酸性的PH值为4~6。
7. 根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1)和 (2) 为在氮气保护环境下进行的反应。
8. 根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1)中 的淬灭剂为亚硫酸氢钠水溶液。
9. 根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（2)和 (3) 中的淬灭剂为饱和氯化钠溶液。
10. 根据权利要求1所述2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，其特征在于，步骤（3冲所述 萃取剂为乙酸乙酯。
【文档编号】C07F5/02GK104478913SQ201410846048
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月31日 优先权日:2014年12月31日
【发明者】胡超平, 郑鹏 申请人:大连联化化学有限公司