一种乌苯美司的新型合成工艺的利记博彩app
【专利摘要】本发明公开一种乌苯美司的新型合成工艺，以（2S，3R）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸为原料，与二碳酸二叔丁酯反应，且二碳酸二叔丁酯采用分批逐次的加入方式，制备获得中间体I，中间体I与L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐反应制备获得中间体II，其中L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐作为优选，有利于提高中间体II的收率和纯度，中间体II在酸碱体系下分别脱去保护基团叔丁氧羰酰基和叔丁酯，此操作只需通过酸碱体系调节酸碱值就能有效将保护基团高效脱去，提高乌苯美司成品的收率和纯度。
【专利说明】一种乌苯美司的新型合成工艺
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体是指一种乌苯美司的新型合成工艺。
【背景技术】
[0002] 乌苯美司（外文名Ubenimex，Bestalin)是从链霉素菌属（Streptomyces ofivorecticui)的培养液中分离得到的二钛化合物，可竞争性地抑制制氨肽酶 B (aminopeptidase B)及亮氨酸肤酶（Leucineamino Peptidase)和半胱天冬酶 (Caspase)，增强T细胞的功能，使NK细胞的杀伤活力增强，且可使集落刺激因子合成增加 而刺激骨髓细胞的再生及分化，能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋 亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤细胞的产生和增 殖。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干 细胞移植后的治疗，以及其他实体瘤患者。
[0003] 随着全球用量的增加，通过发酵生产乌苯美司显然已经不能满足药品的需求，因 此，制药工业研究团队以及科研和学术机构花费了大量精力，来寻找生产这种药物切实可 行的路线。
[0004] 现有乌苯美司合成方法是以（2S，3R) _3_氨基_2_轻基_4_苯基丁酸为原料，使用 活性较高的硫代苄氧羰基保护剂保护氨基从而制备中间体I，使用的保护剂活性高，但稳定 性差，操作复杂；制备中间体I过程中，中间体I与亮氨酸苄酯缩合，获得中间体Π ，中间体 II在钯碳催化下加氢脱保护制备获得乌苯美司，其中脱保护过程中采用钯碳加氢催化，成 本高，安全性差，且残留杂质中有高紫外吸收的小极性杂质，以现有国际检测方法无法彻底 检出。
[0005] 针对现有合成工艺制备获得的乌苯美司，纯度和收率较低的情况下，开展乌苯美 司新型合成工艺的进一步研究。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于：提供一种乌苯美司的新型合成工艺，该合成工艺操作简便，节 约能源，制备获得的乌苯美司成品纯度高，收率高，且适合于工业化生产。
[0007] 本发明通过下述技术方案实现：一种乌苯美司的新型合成工艺，
[0008] 所述工艺路线如下：
[0009]
【权利要求】
1. 一种乌苯美司的新型合成工艺，其特征在于，包括下述步骤： (1) 制备中间体I (2S，3R)-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸 将原料（2S，3R) -3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸用水溶解，加入10%两相溶剂，且用碱 水调PH至大于8,分批逐次加入二碳酸二叔丁酯，且溶液PH维持在大于8,加入乙酸乙酯， 调PH至1一3,萃取分层收集有机相，干燥，浓缩结晶，即得； (2) 制备中间体II N_[ (2S，3R)_3_叔丁氧撰基氛基_2_轻基_4_苯基丁醜基]-L-壳 氨酸叔丁酯 将中间体I及L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐加入四氢呋喃中，冰浴下搅拌后依次加入1-羟 基苯并三唑，三乙胺，二环己基碳二亚胺，搅拌过夜，滤除析出的二环己基脲，滤液减压浓 缩，用乙酸乙酯溶解后，洗涤，干燥，浓缩，抽滤即得； (3) 由中间体II制备乌苯美司 将所述步骤（2)制备的中间体II用乙醇溶解后，用盐酸调PH至1一2，40°C - 50°C下 搅拌反应4一5小时，体系降至10°C以下，缓慢滴加氢氧化钠溶液，调PH至8以上，过夜，调 PH至6- 7,减压浓缩，残渣中加入水，搅拌结晶，过滤，溶解，再过滤，干燥即得。
2. 根据权利要求1所述的一种乌苯美司的新型合成工艺，其特征在于：所述步骤（1)中 的两相溶剂为丙酮、甲醇、四氢呋喃中的任意一种。
3. 根据权利要求2所述的一种乌苯美司的新型合成工艺，其特征在于：所述步骤（1)中 的碱水为碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液、三乙胺中的任意一种。
4. 根据权利要求1所述的一种乌苯美司的新型合成工艺，其特征在于：所述步骤（2)中 用乙酸乙酯溶解后依次用稀酸、饱和食盐水洗涤。
5. 根据权利要求1所述的一种乌苯美司的新型合成工艺，其特征在于：所述步骤（3)中 搅拌结晶的温度为4°C一6°C。
6. 根据权利要求5所述的一种乌苯美司的新型合成工艺，其特征在于：经搅拌结晶后 过滤且用稀盐酸溶解。
7. 根据权利要求6所述的一种乌苯美司的新型合成工艺，其特征在于：用稀盐酸溶解 后过滤，采用活性炭滤除不溶物，用稀氨水调PH至5- 6,过滤，滤饼用丙酮洗涤。
8. 根据权利要求1至7所述的一种乌苯美司的新型合成工艺，其特征在于：所述步骤 (3)中制备的中间体II用乙醇溶解后，用lmol/1稀盐酸或浓盐酸调节PH。
9. 根据权利要求8所述的一种乌苯美司的新型合成工艺，其特征在于：所述步骤（3)中 缓慢滴加的氢氧化钠溶液浓度为lmol/1。
【文档编号】C07C231/12GK104447394SQ201410784653
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月17日 优先权日:2014年12月17日
【发明者】张卓, 赵林吉, 蒋诗敏 申请人:成都傲飞生物化学品有限责任公司