氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法
【专利摘要】本发明公开了一种氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法，该方法先取2-氯苯硫酚和2，4-二甲基苯酚合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，然后将双(二亚苄基丙酮)钯、1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦、叔丁醇钠及甲苯加入到反应瓶中混合，再加入其他物质制备沃替西汀，然后将制得的沃替西汀用14～16倍的乙酸乙酯溶解，得氢溴酸沃替西汀粗品，最后将粗品纯化得氢溴酸沃替西汀精制品。本发明制备方法原料易得、工艺反应条件温和，产品收率高，纯度高，易于工业化生产。所制备的氢溴酸沃替西汀为白色结晶性粉末，纯度大于99.5％。
【专利说明】氨漠酸沃替西汀p晶型的制备新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种氨漠酸沃替西汀e晶型的制备新方法。
【背景技术】
[0002] 沃替西汀是由丹麦灵北制药公司和日本武田药品公司研发的一种新型抗抑郁药 物，于2013年9月被美国食品药品管理局（FDA)批准用于成人重症抑郁症的治疗，沃替西 汀的结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法，其特征是：该方法包括以下步骤： 步骤一，合成2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）氯苯，具体为： 准备反应瓶，向瓶中通入氮气，取2-氯苯硫酚（式I)和2,4-二甲基苯酚（式II)按 摩尔比1 : 1的的量加入到反应瓶中，加入一定量的乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水 硫酸钠；室温下搅拌10?30min，升温至40?60°C，搅拌反应6?10h，TLC监测反应进程， 待反应结束后，停止加热，待反应液降至室温后进行过滤，滤液水洗2?4次，取有机相，力口 无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度〇. 06?lMPa、40?60°C蒸除溶剂， 得2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）氯苯（式III);反应式如下：
步骤二，制备沃替西汀，具体为： 取反应瓶，通入氮气，按摩尔比为1 : 2 : 390 : 1400?1420的量分别将双（二亚苄 基丙酮）钯、1，1'_联萘_2,2'_双二苯膦、叔丁醇钠及甲苯加入到反应瓶中混合搅拌0.5? I. 5h，加入步骤1所制备的2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）氯苯，并按与2-(2,4_二甲基苯 基硫烷基）氯苯摩尔比3 : 1的量加入乙二胺加热至回流，反应2?4h，停止加热，冷却至 室温，加入娃藻土搅拌15?25min，过滤，滤液转至反应瓶中，向瓶中通入氢气，按与2-(2, 4-二甲基苯基硫烷基）氯苯摩尔比I: 10的量加入镍纳米粉，升温至40?60°C搅拌反应 8?12h，TLC监测反应进程，反应结束后，停止加热，降至室温，过滤，反应液用水洗2?4 次，再用30%氯化钠水溶液清洗，取有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪以 真空度0. 06?lMPa、40?60°C蒸除溶剂，得沃替西汀（式V):反应式如下：
步骤三，制备氢溴酸沃替西汀，具体为： 将制得的沃替西汀用14?16倍的乙酸乙酯溶解，降温至18?25°C，通入氮气，缓慢滴 加氢溴酸，滴加完毕后，继续搅拌析晶过夜、过滤，滤饼用〇?1°C乙酸乙酯冲洗1?3次，室 温下干燥4?6h，得氢溴酸沃替西汀粗品； 步骤四，纯化，具体为： 将步骤三中得到的氢溴酸沃替西汀粗品加入到反应瓶中，加入14?16倍的无水乙醇， 加热至全部溶解，加入浓度为6?9%活性炭回流20?40min，热过滤，滤液中加入晶种，自 然冷却至室温，过滤，固体室温下干燥4?7h，得氢溴酸沃替西汀精制品，制备工艺完毕。
2. 根据权利要求1所述的氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法，其特征是：所述步骤 一中加入的乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠重量比为：190?195 : 1 : 40? 45 : 10 ?15。
【文档编号】C07D295/096GK104447622SQ201410729639
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月28日 优先权日:2014年11月28日
【发明者】李沁沁, 王艳侨, 娄丽丽, 朱赞梅, 陈朋卫 申请人:郑州大明药物科技有限公司