7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法，属于喹啉酮衍生物的制备【技术领域】。本发明以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为起始原料，与1,4-二溴丁烷反应生成化合物Ⅲ；在碱性环境下，化合物Ⅲ与4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩或其盐酸盐反应生成化合物Ⅴ；化合物Ⅴ与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌在溶剂中发生反应，对反应产物进行萃取、干燥，制得目标产物的粗品，然后对粗品进行重结晶，制得精品7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮。本发明具有原料易得、工艺简单、经济环保且适合工业化生产的优点。
【专利说明】7- (4- (4-(苯并[b]喔吩基）-1-脈瞎基）T氧 基）-2(1 H)-喧嘟酬的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种7-(4-(4-(苯并比]唾吩基）-1-嗽嗦基）了氧基）-2 (1H)-嗟咐 酬的制备方法，属于嗟咐酬衍生物的制备【技术领域】。
【背景技术】
[000引 7-(4-(4-(苯并比]唾吩基）-1-嗽嗦基）了氧基）-2 (1H)-嗟咐酬是日本大塚制 药株式会社研发的首个多己胺、部分5-HTia受体激动剂W及5-HT2A受体括抗剂化合物，其在 多个单胺系统具有广泛的活性，对多己胺化受体的部分激动剂活性下降，且对特定5-HT受 体（如5-HTiA、5-HT2A、5-fflV)的亲和力提高，具有更好的疗效和耐受性，可减少患者静坐不 能、不安和/或失眠等不良反应。目前本品正处于III期临床研究中用于精神分裂症的治疗， W及重度抑郁症的辅助治疗。此外，该化合物还针对注意力缺陷多动障碍（AD皿）在展开II 期临床研究。本品是一种很有临床意义的多祀点抗精神疾病药物，具有良好的开发前景，被 认为是继该公司研发的畅销药物一一阿立嗽挫之后的又一重磅品种。7-(4-(4-(苯并比] 唾吩基）-1-嗽嗦基）了氧基）-2(lH)-嗟咐酬的结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧基）-2 (1H)-喹啉酮的制备方 法，其特征在于包括以下步骤： (1) 以7-羟基-3, 4-二氢-2 (1H)-喹啉酮为起始原料，与1，4-二溴丁烷反应生成化合 物 III; (2) 在碱性环境下，化合物III与4-(1-哌嗪基）苯并[b]噻吩或其盐酸盐反应生成化合 物V ; (3) 化合物V与2, 3-二氯-5, 6-二氰对苯醌在溶剂中发生反应，对反应产物进行萃 取、干燥，制得目标产物的粗品，然后对粗品进行重结晶，制得精品7-(4-(4-(苯并[b]噻吩 基）-1-哌嗪基）丁氧基）-2 (1H)-喹啉酮。
2. 根据权利要求1所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧基）-2 (1H)-喹 啉酮的制备方法，其特征在于：7_羟基-3, 4-二氢-2 (1H)-喹啉酮与1，4-二溴丁烷的摩尔 比为 1:6-12。
3. 根据权利要求1或2所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧 基）-2 (1H)-喹啉酮的制备方法，其特征在于：7_羟基-3, 4-二氢-2 (1H)-喹啉酮与1，4-二 溴丁烷在碳酸钾和丙酮中反应生成化合物III。
4. 根据权利要求1所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧基）-2 (1H)-喹 啉酮的制备方法，其特征在于：化合物III与4-(1-哌嗪基）苯并[b]噻吩或其盐酸盐的摩尔 比为 1:1. 1-1. 5。
5. 根据权利要求1或4所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧 基）-2(lH)_喹啉酮的制备方法，其特征在于：化合物III与4-(1-哌嗪基）苯并[b]噻吩或 其盐酸盐在碘化钾和乙腈中反应生成化合物V。
6. 根据权利要求1所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧基）-2 (1H)-喹 啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（2)所用碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳 酸铯。
7. 根据权利要求1所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧基）-2 (1H)-喹 啉酮的制备方法，其特征在于：化合物V与2, 3-二氯-5, 6-二氰对苯醌的摩尔比为 1:1. 5-2〇
8. 根据权利要求1所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧基）-2 (1H)-喹 啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（3)所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。
9. 根据权利要求1所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧基）-2 (1H)-喹 啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（3)中，反应温度为15-40°C。
10. 根据权利要求1所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基）-1-哌嗪基）丁氧 基）-2 (1H)-喹啉酮的制备方法，其特征在于：步骤（3)所用萃取剂为二氯甲烷；对反应产 物用无水硫酸钠干燥；重结晶所用溶剂为乙酸乙酯。
【文档编号】C07D409/12GK104447723SQ201410714069
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月28日 优先权日:2014年11月28日
【发明者】胡清文, 李乐祥, 曹燕 申请人:瑞阳制药有限公司