氢化反应的母液回收料制备3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17β羧酸衍生物的方法
【专利摘要】本发明提供了一种氢化反应的母液回收料制备3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17β羧酸衍生物01的方法，包括以下步骤：(1)将3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17β羧酸衍生物01发生氢化反应制备3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β羧酸衍生物03的母液回收料溶于冰醋酸中，加钯碳催化剂，通氧气，加压，升温，进行脱氢反应；(2)将反应体系降温，过滤，得滤饼；将滤饼用冰醋酸洗涤，抽滤至干；得废钯碳滤饼；(3)将滤液减压浓缩至近干，向体系中加甲醇，冷冻结晶，甩滤，得滤饼；再用甲醇洗涤滤饼，甩滤至干；烘干，得3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17β羧酸衍生物01。本发明将废物利用，合成重要的医药中间体，降低了成本，减少了污染。原辅料简单易得可回收，工艺简单，适于工业化实施。
【专利说明】氢化反应的母液回收料制备3-羰基-4-氮杂-5-雄 烯-17 β羧酸衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用氢化反应的母液回收料制备医药中间体3-羰基-4-氮 杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01的方法。
【背景技术】
[0002] 非那雄胺、度他雄胺分别是美国默克公司和葛兰素公司开发研制的治疗良性前列 腺增生及脱发的药物，疗效确切，副作用小。3-羰基-4-氮杂-5 α -雄甾-17 β羧酸衍生物 03是其重要的中间体。将3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01发生氢化反应， 可以制备3-羰基-4-氮杂-5 α-雄留-17 β羧酸衍生物03。但此氢化反应不可避免、或多 或少地都会产生3-羰基-4-氮杂-5 β -雄留-17 β羧酸衍生物02,即5 β异构体，最后会 影响产品收率和生产成本。由于3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01和3-羰 基-4-氮杂-5 α -雄留-17 β羧酸衍生物03都比较昂贵，所以回收5 β异构体，并将之变 成所需要的中间体3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01具有非常重要的实际意 义。《中国药科大学学报》1996年03期，曾报道过非那留胺合成过程中两个5β异构体的 分离和鉴定。
[0003] 本发明很好地解决了这个问题。重要中间体3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17β羧 酸衍生物可以由它进行氢化反应制备3-羰基-4-氮杂-5 α -雄留-17 β羧酸衍生物03 时的母液回收料（含大量3-羰基-4-氮杂-5 β -雄留-17 β羧酸衍生物02和少量3-羰 基-4-氮杂-5 α -雄留-17 β羧酸衍生物03,进行脱氢反应，回收而得。
[0004] 目前尚未见到文献报道使用本发明的方法，即用氢化反应的回收母料制备3-羰 基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01。也未见到文献报道通过α、β相互转位的方 法，用回收滤液制备3-羰基-4-氮杂-5α-雄留_17β羧酸衍生物03。本领域技术人员曾 经很多次尝试用转位方法，如用强酸、强碱、高温、微波等方法，企图使α、β相互转位，制 备3_撰基_4_氮杂_5α-雄留-17 β羧酸衍生物03,但都未成功。目如工业上都是将此 氢化反应的母液回收料焚烧处理，这样既造成浪费，又造成环境污染。综合以上情况，发明 一种方法简便，成本低廉，适合工业化生产的回收利用氢化反应的母液回收料，制备3-羰 基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01的方法，具有重要的实际意义。
[0005] 我们在生产过程中监控发现：在3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01 制备3-羰基-4-氮杂-5 α -雄留-17 β羧酸衍生物03的氢化反应终点时，反应体系中的 01基本反应完毕。但最后浓缩结晶获得产物后，3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生 物01的含量反而变大了。我们通过大量实验，研究分析发现，原来是冰醋酸溶解了部分钯， 将之带到滤液中。过滤后的滤液是无色通明的，钯是离子态。当升温回流或浓缩时，滤液变 为黑色，浑浊，钯离子被空气中的还原性物质如一氧化碳等还原成了钯黑，并且01的含量 增加。钯黑既可以在氢气存在的条件下催化加氢，又可以在氧化剂和氢受体存在下催化脱 氢。由此，发现了本发明的方法。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物氢化反应的母液回收 料焚烧处理造成浪费和环境污染问题，本发明的目的是提供一种方法简便，成本低廉，适合 工业化生产的利用氢化反应的母液回收料制备3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生 物01的方法，此工艺方法未见文献报道。
[0007] 所述制备方法，包括以下步骤：
[0008] (1)将3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01发生氢化反应制备3-羰 基-4-氮杂-5 α -雄留-17 β羧酸衍生物03的母液回收料作为原料，将所述原料溶于冰醋 酸中，加钯碳催化剂，通氧气，加压，升温，进行脱氢反应；
[0009] (2)反应完毕后，将反应体系降温，分离，滤液备用，得废钯碳滤饼；
[0010] (3)将所述滤液减压浓缩，向其中加甲醇，冷冻结晶，分离产物，得3-羰基-4-氮 杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01 ;
[0011] 反应式为：
[0012]
【权利要求】
1. 一种氢化反应的母液回收料制备3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物（Ol) 的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将3-羰基-4-氮杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物（01)发生氢化反应制备3-羰 基-4-氮杂-5 α-雄甾-17 β羧酸衍生物（03)的母液回收料作为原料，将所述原料溶于冰 醋酸中，加钯碳催化剂，通氧气，加压，升温，进行脱氢反应； (2) 反应完毕后，将反应体系降温，分离，滤液备用，得废钯碳滤饼； (3) 将所述滤液减压浓缩，向其中加甲醇，冷冻结晶，分离产物，得3-羰基-4-氮 杂-5-雄烯-17 β羧酸衍生物（01); 反应式如下：
式02、式01、式03中的R相同，且R为羰基、羧酸、羧酸酯、酰胺、乙酰基、羟基、烃基、醚 基、氯代基。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述钯碳催化剂为质量 含量为1 %?25%的钮碳，优选为质量含量为10%的钮碳。
3. 根据权利要求1?2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述氢化母液回收 料、冰醋酸和钯碳催化剂按质量比为1:8?20:0. 1?0. 3。
4. 根据权利要求1?3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的氧气 压力为0· 2?0· 8MPa。
5. 根据权利要求1?4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述反应温 度为 120°C ?160°C。
6. 根据权利要求1?5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的脱氢 反应，反应时间为18?30小时。
7. 根据权利要求1?6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，向体系中加 甲醇，所述氢化母液回收料和甲醇的质量比为1:1?3。
【文档编号】C07J73/00GK104370994SQ201410587468
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年10月28日 优先权日:2014年10月28日
【发明者】左前进, 甘红星, 谢来宾 申请人:湖南科瑞生物科技有限公司