一种川芎嗪的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种川芎嗪的制备方法，包括如下步骤：将3-羟基-2-丁酮和乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，将反应容器水浴加热搅拌，停止通入氮气，待温度降至室温；加入芳构化催化剂后搅拌、过滤得到滤液A；对滤液A进行浓缩得到溶液B；向溶液B中加入水和萃取剂进行萃取，取上层溶液得到溶液C；对溶液C进行减压蒸馏得到溶液D；将溶液D加水后降温析晶得到混合物料E；将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。本发明反应时间大幅缩短，提纯处理更加简便，而且节能环保，所制备的川芎嗪为针状晶型，收率可达87％。
【专利说明】一种川芎嗪的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物制备【技术领域】，尤其涉及一种川芎嗪的制备方法。
【背景技术】
[0002] 川芎嗪为伞形科本属植物川芎的根茎中分离提纯得到的一种生物碱，化学名称为 2, 3, 5, 6-四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪。其具有扩张血管、轻度降压、抑制血小板黏附聚集 和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用，目前已引起国内 外医学界的广泛关注。现在临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病，如脑栓塞、冠心病、心绞 痛、脉管炎、慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等。
[0003] 川芎嗪为无色针状结晶，分子量为138. 20。熔点为80_82°C (显微测定），沸点为 190°C，密度为1.080g/cm3。具有特殊异臭，有吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚，溶于 氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。其结构式为：
[0004]
【权利要求】
1. 一种川芎嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 51、 按重量份将19-21份3-羟基-2- 丁酮和19-21份乙酸铵作为主料加入反应容 器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为79-89°C后搅拌5-8h，停止 通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比（ml :g)为 2. 8-3. 2:1 ； 52、 向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌l-2h，接着过滤得到滤液A， 其中芳构化催化剂和主料的重量比为35. 5-38. 5:38-42,芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫 酸氢钠按摩尔比为0.8-1. 2:0.9-1. 3组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为（ml/g)为 2. 5-3. 5:1； 53、 对滤液A进行浓缩28-32min得到溶液B，浓缩温度为30-40°C ; 54、 向溶液B中加入水和萃取剂进行萃取，取上层溶液得到溶液C ; 55、 对溶液C进行减压蒸馏25-35min得到溶液D ; 56、 将溶液D加水后降温析晶得到混合物料E，溶液D与水的体积比为1 :1-2 ; 57、 将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。
2. 根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S1中，按重量份将19. 7-20. 3 份3-羟基-2- 丁酮和19. 5-20. 2份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后， 通入氮气，水浴加热至主料的温度为80-82°C后搅拌6-7h，停止通入氮气，待温度降至室 温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比（ml :g)为2. 9-3. 1:1。
3. 根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S2中，向反应容器中加 入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1. 3-1. 7h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和 主料的重量比为36. 5-37. 5:39-41，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为 0. 9-1. 1:1-1. 2组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为（ml/g)为2. 8-3. 2:1。
4. 根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S3中，将滤液A加入旋转蒸发 仪中浓缩29-31min得到溶液B，浓缩过程中旋转蒸发仪的温度为32-38°C。
5. 根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S4中，向溶液B中加入水搅拌 30-35min后，再加入乙酸乙酯进行萃取，取上层溶液得到溶液C，其中溶液B、水和乙酸乙酯 的体积比为 14-16:145-155:245-255。
6. 根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S5中，减压蒸馏的压强 为-100?-85kPa，减压蒸馏的温度为30-40°C。
7. 根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S6中，向溶液D中加入温度为 5-8°C的水搅拌30-35min后，将温度降至10-13°C并静置20-25min得到混合物料E，其中温 度为5-8°C的水与溶液D的体积比为1. 2-1. 8:1。
8. 根据权利要求1-7任一项所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 51、 按重量份将20份3-羟基-2- 丁酮和20份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加 入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为80°C后搅拌5h，停止通入氮气，待温度 降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比（ml :g)为3:1; 52、 向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1. 5h，接着过滤得到滤液A，其中 芳构化催化剂和主料的重量比为36. 9:40,芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比 为1:1组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为（ml/g)为3:1 ; 53、 将滤液A加入旋转蒸发仪中浓缩30min得到溶液B，浓缩过程中旋转蒸发仪的温度 为 35°C ; 54、 向溶液B中加入水搅拌32min后，再加入乙酸乙酯进行萃取，取上层溶液得到溶液 C，其中溶液B、水和乙酸乙酯的体积比为15:150:250 ; 55、 对溶液C进行减压蒸馏30min得到溶液D，其中减压蒸馏的压强为-95kPa，减压蒸 馏的温度为35°C ; 56、 向溶液D中加入温度为7°C的水搅拌33min后，将溶液D置于冷水浴中使溶液D 的温度降至12°C并静置22min得到混合物料E，其中温度为7°C的水与溶液D的体积比为 1. 5:1 ； 57、 将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。
【文档编号】C07D241/12GK104370832SQ201410548902
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年10月16日 优先权日:2014年10月16日
【发明者】王康林, 吕宾, 张成栋 申请人:合肥平光制药有限公司