2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途
【专利摘要】本发明公开了2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途。本发明式I化合物对野生型及S282T变异型HCV均具有较好的抑制效果，且细胞毒性低，因而可用于制备抗丙型肝炎病毒药物。本发明还提供了式I化合物的制备方法。
【专利说明】2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基核音衍生物及其制备方法与在 制药中的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及2' -脱氧-2' -氣-2' -甲基核巧衍生物及其 制备方法与在制药中的用途，尤其涉及2' -脱氧-2' -氣-2' -甲基核巧衍生物在制备抗丙 型肝炎病毒药物中的用途。
[0002] 本专利申请要求中国专利申请（申请号201310432002. 3,申请日；2013年09月23 日，发明创造名称；2' -脱氧-2' -氣-2' -甲基核巧衍生物及其制备方法与在制药中的用 途）的优先权。
【背景技术】
[0003] 慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV)引起的严重肝病。HCV感染机体后，肝组织 脂代谢奈乱并伴有慢性炎症，造成肝损伤、脂肪肝并可能导致肝硬化或肝细胞癌。有约四分 之一的肝硬化和原发性肝癌是由HCV引起。据统计全球约有1. 8亿慢性丙肝感染者，然而 慢性丙型肝炎起病隐匿，症状不明显，公众认知度低，被喻为"隐形杀手"，因此实际患者数 量要远大于统计数据。我国丙肝患者约为1000万例，2012年全国丙肝病例报告已从2006 年的7万多例增至20多万例，其中仅有约4万人接受抗病毒治疗。近年来我国突发性群体 性丙肝事件屡有发生，总之，丙型肝炎给人民群众的健康带来极大威胁。
[0004] 丙肝患者若能及时接受规范的抗病毒治疗，可W实现治愈。长效干扰素和利己韦 林联合治疗是目前我国治疗丙肝的标准疗法。但是该标准疗法给药依从性差，产生局部、全 身甚至精神上的副作用；此外，半数W上的患者在联合治疗后并不能够完全治愈，且治疗费 用高。目前，通过抑制HCV生命周期中的关键蛋白进行抗病毒治疗成为抗丙肝治疗的热点。 HCV丝氨酸蛋白酶NS3/4A抑制剂Telaprevir W及Boceprevir的成功上市，一定程度上提 高了抗丙肝治疗的疗效，但两者单一给药时会诱导病毒产生严重的耐药，因此仍然需要协 同长效干扰素和利己韦林联合治疗；此外，两种药物给药剂量大，该无疑又增加了患者接受 治疗的副作用风险。
[0005] HCV属于正链RNA病毒，变异发生率高。患者长期用药容易诱发病毒变异并产生耐 药，该也是抗病毒药物研发及临床应用中面临的严峻挑战。HCV功能蛋白NS5B属于RNA聚 合酶，在病毒遗传信息的复制与传递中起到关键作用。而核巧类NS5B聚合酶抑制剂作用于 该酶的催化位点，该位点高度保守，不易产生变异，是抗HCV的理想祀点。现有核巧类NS5B 聚合酶抑制剂仅有Gilead公司开发的So化sbuvir获得美国抑A批准上市，其结构为2'-脱 氧-2' -氣-2' -甲基尿巧单磯酸的ProTide磯醜胺类前药，借助该类前药能够有效地在体 内代谢出2' -脱氧-2' -氣-2' -甲基尿巧H磯酸发挥其抗病毒活性（J. Biol.化em. 285 : 34337-34347)。临床试验证明，每日单次口服400mg的So化sbuvir并与标准疗法联用，患 者体内HCV数量明显下降。So化sbuvir与其它抗HCV在研药物联用的临床试验也表现出 积极效果。但是，该药仍存在一些不足：首先，虽然病毒聚合酶不易变异，但在药物诱导作用 下，病毒仍出现了一类S282T变异；更值得关注的是，在体外实验中，变异后的病毒对药物 敏感程度降低10倍W上；在II期临床试验中同样发现，连续单次给药造成患者体内S282T 变异病毒数目增加，产生耐药；其次，该药给药剂量偏大，丙肝患者需要接受长期治疗，随之 带来的病毒耐药W及长期安全性问题不容忽视；最后，在部分临床试验中，接受该治疗的患 者仍然复发病毒感染CJules Levin, et al.EA化47th，2012)。因此，开发抗病毒活性强且 对S282T耐药病毒株更为敏感的新型抗HCV药物具有重大意义。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题在于克服现有药物的不足之处，设计、合成新型 2' -脱氧-2' -氣-2' -甲基核巧的各种前药衍生物，W开发疗效好且对耐药病毒更为有效 的新型抗丙型肝炎病毒药物。
[0007] 本发明公开了一系列2' -脱氧-2' -氣-2' -甲基核巧衍生物或其药学上可接受 的盐或醋或溶剂化物，所述衍生物如通式I的化合物：
[0008]
【权利要求】
1. 2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基核苷衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其 特征在于，所述衍生物如式I化合物表示：
其中R1为1?6个碳的直链或支链烷基、3?6个碳的环烷基、苄基、苯基 \VR4; R2为1?6个碳的直链或支链烷基、3?6个碳的环烷基或苄基； R3、R4分别为1?10个碳的非取代或X取代的直链或支链烷基、3?10个碳的非取代 或X取代的环烷基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基、Y取代苯基、芳基或Y取代芳基； X为氟、氯、溴、碘；X还可以为杂原子氧、硫、氮；且X为任意位置的单取代或多取代，可 相同也可不同； Y为氟、氯、溴、碘、1?4个碳的烷基、羟基、1?4个碳的烷氧基、1?4个碳的酰氧基；Y为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同。
2. 根据权利要求1的2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基核苷衍生物，其特征在于，所述衍生 物如式I化合物中R1为1?6个碳的直链或支链烷基、3?6个碳的环烷基、苄基、苯基、 ,R3或\又〇』4 ; R2为1?6个碳的直链或支链烷基、3?6个碳的环烷基或苄基； R3、R4分别为1?10个碳的非取代或X取代的直链或支链烷基、3?10个碳的非取代 或X取代的环烷基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基、Y取代苯基、芳基或Y取代芳基； X为氟、氯、溴、碘；X还可以为杂原子氧、硫、氮；且X为任意位置的单取代或多取代，可 相同也可不同； Y为氟、氯、溴、碘、1?4个碳的烷基、羟基、1?4个碳的烷氧基或1?4个碳的酰氧 基；Y为任意位置的单取代或多取代，可相同也可不同。
3. 根据权利要求1的2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基核苷衍生物，其特征在于，所述衍生 物如式I化合物中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环戊基、环己 基、节基、苯基、)^儿^或?^义。zr4.R2为甲基、乙基、异丙基或环己基；R3、R4分别为1?10个碳 的非取代或X取代的直链或支链烷基、3?6个碳的环烷基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基、Y取代苯基或3-吡啶基；其中Y为氟、氯、甲氧基、乙氧基、叔丁基或乙酰氧基；Y为任意位置 的单取代或多取代，可相同也可不同。
4. 根据权利要求1的2脱氧-2氟-2甲基核苷衍生物，其特征在于，所述衍生物 如式I化合物中R1为甲基、异丙基、正丁基、乙酰基、正丙酰基、2-甲基丙酰基、正丁酰基、正 戊酰基、正己酰基、2-乙基丁酰基、2-丙基戊酰基、甲氧基乙酰基、4-溴丁酰基、4-异丁酰氧 基丁酰基、4-甲基戊酰基、环丙基甲酰基、环丁基甲酰基、环己基甲酰基、苯甲酰基、4-氯苯 甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2-苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、肉桂酰基、2, 2-二甲基-4-氯 苯氧乙酰基、3-吡啶基甲酰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、 异丁氧基撰基、正戊氧基撰基、（3 -戊基）氧基撰基、正己氧基撰基、环己氧基撰基、节氧基 羰基或苯氧基羰基；R2为异丙基。
5.根据权利要求1的2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基核苷衍生物，其特征在于，所述衍生 物包括下列化合物： (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-甲基氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正丙基氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正丁 基氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-丙酰氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-甲基丙酰氨基）-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正丁 酰氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正戊酰氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-正己酰氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4_(2-乙基丁 醜氨基）_2_ 氧代啼 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-丙基戊酰氨基）-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)_(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-甲氧基乙酰氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(( (S) _(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-溴丁 酰氨基）-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (幻-2-(((幻-(((21?，31?，41?，51〇-5-(4-(4-异丁酰氧基丁酰氨基）-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-甲基戊酰氨基）-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)_(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环丙基甲酰氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)_(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环 丁基甲酰氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-环己基甲酰氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃，2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-氯苯甲酰氨基）-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰氨基）-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(2-苯基乙酰氨基）-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(3-苯基丙酰氨基）-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-肉桂酰氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S) _2_ (((S) - (((2R，3R，4R，5R) _5_ (4_ (2, 2_ 二甲基 _4_ 氣苯氧乙醜氛基）_2_ 氧代啼 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(3-吡啶基甲酰氨基）-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (5)-2-(((5)-(((21?，31?，41?，51〇-5-(4-(乙氧基羰基）氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正丙氧基羰基）氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (5)-2-(((5)-(((21?，31?，41?，51〇-5-(4-(异丙氧基羰基）氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (5)-2-(((5)-(((21?，31?，41?，51〇-5-(4-(正丁氧基羰基）氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯 (S) _2_( ((S) _(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(异丁氧基撰基）氨基-2-氧代啼 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(正戊氧基羰基）氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-((⑶-(((21?，31?，41?，51〇-5-(4-((3-戊基）氧基羰基）氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (5)-2-(((5)-(((21?，31?，41?，51〇-5-(4-(正己氧基羰基）氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (S)-2-(( (S) _(((2R，3R，4R，5R)-5-(4-(环己氧基撰基）氨基-2-氧代啼 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (5)-2-(((5)-(((21?，31?，41?，51〇-5-(4-(苄氧基羰基）氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯； (5)-2-(((5)-(((21?，31?，41?，51〇-5-(4-(苯氧基羰基）氨基-2-氧代嘧 啶-I(2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基） 氨基）丙酸异丙酯。
6. 如权利要求1的2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基核苷衍生物的制备方法，如下反应式：
具体包括下列步骤 (1) 式Π化合物与2,4,6-三异丙基苯磺酰氯在碱的存在下反应，再与化合物V反应， 得到式III化合物； (2) 式III化合物脱除羟基保护基R5,得到式IV化合物； (3) 式IV化合物与式VI化合物在碱的存在下反应，得到式I化合物； 在上述反应式中，R\R2如上述式I化合物中所定义；R5为羟基保护基，包括苄基、苯甲 酰基、甲基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、乙酰基、异丁酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲 硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、叔丁 氧撰基或节氧撰基；R6为Z取代苯基，其中Z为氣、氣、漠、鹏、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、臆 基或硝基，Z可为单取代也可为多取代。
7. 如权利要求1的2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基核苷衍生物的制备方法，如下反应式：
具体包括下列步骤 (1) 式VII化合物与式IX所示的酰化试剂反应，得到式VIII化合物，其中式IX所示的 酰化试剂可以是酸酐、酰氯、羧酸或氯甲酸酯； (2) 式VIII化合物与式VI化合物在碱的存在下反应，得到式I化合物； 在上述反应式中，R为R3或OR4 ;R2、R3和R4如上述式I化合物中所定义；R6为Z取代苯 基，其中Z为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、腈基或硝基，Z可为单取代也可为多 取代。
8. 如权利要求1-5中任一项所述2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基核苷衍生物在制备抗丙 型肝炎药物中的用途。
9. 一种预防或治疗丙型肝炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有权利 要求1所述式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
10. 如权利要求9的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、 散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
【文档编号】C07H1/00GK104447923SQ201410490016
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2013年9月23日
【发明者】孙宏斌, 甄乐 申请人:中国药科大学