噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，1)在碱式氧化铁/活性炭催化剂的催化下，2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈和水合肼反应，过滤，洗涤滤渣，合并洗涤液和滤液，得到包含2-(2-胺基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈的混合液；2)酸化并加热回流混合液，得到的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐。本发明的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，采用碱式氧化铁/活性炭作催化剂，具有产品的制备成本低、产品的纯度及反应产率高等优点，适合于工业生产。为提高以本发明所制备的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐为中间体的终极产品的商业化制备奠定了基础。
【专利说明】噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中间体合成领域，本发明还涉及一种噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐是制备奥氮平的中间体。在公开的一些噻吩并-苯二 氮杂卓酸性盐的制备方法中存在一些问题。
[0003]US.Pat.No5, 229, 382 报道了 4-氨基-2-甲基-IOH噻吩并[2, 3-b] [1，5]苯二 氮杂卓盐酸盐的制备方法。即在酸性条件下将2-(2-硝基苯氨基）-5-甲基噻吩-3-腈用 氣化亚锡还原并环合得到4_氛基_2_甲基-IOH喔吩并[2, 3_b] [1，5]苯二氣杂卓盐酸盐。 由于在制备4-氨基-2-甲基-IOH噻吩并[2,3_b] [1，5]苯二氮杂卓盐酸盐过程中使用了 氯化亚锡作为还原剂，氯化亚锡价格昂贵，不适于商业制造中应用，而且未反应的氯化亚锡 易与产物形成难以分离的络合物，影响了 4-氨基-2-甲基-IOH噻吩并[2, 3-b] [1，5]苯二 氮杂卓盐酸盐的纯度和制备成本，最终导致成品（如奥氮平）难以商业化制备。
[0004]CN200710041057. 6中亦涉及了噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，即 2-(2-硝基苯氨基）-5-甲基噻吩-3-腈先用铁粉还原，然后过滤后在盐酸溶液中加热回流 环合得到4_氛基_2_甲基-IOH喔吩并[2, 3_b] [1，5]苯二氣杂卓盐酸盐。该方法米用大 量铁粉作还原剂，需特制反应设备，且产生大量对环境污染严重的铁渣，故该方法也难以在 工业上推广应用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种所用试剂的价格相对低廉、污染小的噻吩并-苯二氮 杂卓酸性盐的制备方法。
[0006] 一种噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，包括以下步骤：
【权利要求】
1. 一种噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1) 在碱式氧化铁/活性炭催化剂的催化下，化学式1所示的2- (2-硝基苯胺基）-5-甲 基噻吩-3-腈和水合肼反应，得到包含化学式2所示的2-(2-胺基苯胺基）-5-甲基噻 吩_3_臆的混合液； 2) 酸化并加热回流所述混合液，得到化学式3所示的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐。
2. 根据权利要求1所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，其特征在于，所述 步骤1)中的2-(2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈和水合肼的反应过程具体为：将所述 2- (2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈、所述碱式氧化铁/活性炭催化剂、乙醇和水搅拌加 热至70?80°C，0. 5?2小时内滴加完所述水合肼，继续反应1?4小时。
3. 根据权利要求2所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，其特征在于，所述 2-(2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈和所述水合肼的摩尔比为I : 1?3。
4. 根据权利要求2所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，其特征在于，所述步 骤2)中，在所述混合液中加入盐酸，加热回流1?4小时，蒸除溶剂，冷却结晶后过滤，滤饼 水洗涤至PH5?6,再经丙酮洗涤后干燥即得。
5. 根据权利要求4所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，其特征在于，所述冷 却结晶的温度为-5?20°C，所述干燥温度为60?100°C，所述干燥时间为1?6小时。
6. 根据权利要求1?5任一项所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，其特征 在于，所述碱式氧化铁/活性炭催化剂通过以下步骤制备： a) 将氯化铁溶于水中，加入活性炭，在20?60°C下烘干，得到三氯化铁/活性炭混合 物，所述氯化铁、水及活性炭的质量比为1 : 2?10 : 1?5 ; b) 将所述三氯化铁/活性炭混合物加入到氨水中搅拌，反应完成后，过滤，用水洗涤固 体至pH7?8,干燥固体，即得碱式氧化铁/活性炭催化剂。
7. 根据权利要求6所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，其特征在于，在所述 步骤b)中，将所述活性炭加入氯化铁溶液，浸渍0. 5?5小时。
8. 根据权利要求6所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，其特征在于，在所述 步骤b)中，加入所述氨水于0?60°C搅拌反应1?10小时。
9. 根据权利要求7所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，其特征在于，所述氨 水的浓度为5?15%，所述氨水与所述活性炭的比例为1?10 : 1。
10. 根据权利要求6所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法，其特征在于，所述 步骤b)中的水为0?40°C的水，所述干燥固体中，将固体在100?120°C下干燥3?5小 时。
【文档编号】C07D495/04GK104327095SQ201410489517
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年9月23日 优先权日:2014年9月23日
【发明者】谢向明, 杨贞皓, 尹文乐, 苏文政, 潘玉平, 段世辉 申请人:湖南省湘中制药有限公司