一种头孢氨苄合成工艺改进方法
【专利摘要】本发明属医药合成领域，具体涉及一种β-内酰胺类抗生素头孢氨苄合成工艺改进方法，该方法以7-ADCA为原料通过羧基硅烷保护，再和α-氨基苯乙酰氯或其盐酸盐在4-二甲氨基吡啶催化下发生缩合反应，通过水解后处理得到头孢氨苄,再通过有机溶剂和调碱处理后，用盐酸控制合适的pH值，获得纯度极高的头孢氨苄晶体，该方法具有操作简便，反应条件温和，不易引起副反应，能有效地去除杂质，制备高纯度头孢氨苄。
【专利说明】一种头孢氨苄合成工艺改进方法
【技术领域】
[0001]本发明属医药合成【技术领域】，具体涉及一种β-内酰胺类抗生素头孢氨苄合成工艺改进方法。
【背景技术】
[0002]头孢氨苄(先锋霉素IV ,Cefalexin, I),化学名:(6R，7R)_3_ 甲基 _7_[ (R) _2_ 氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，O]辛-2-烯-2-甲酸-水合物，
结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种头孢氨苄合成工艺改进方法，步骤如下: a.7-ADCA的羧基保护 在溶剂存在下，将7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)在碱性催化剂存在下通过硅烷保护剂进行硅烷化反应得中间体III 催化剂为三乙胺、乙二胺、三甲胺、DMF、DMA、吡啶和正十二烷基三甲基氯化铵试剂中的一种或或多种；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、石油醚和四氢呋喃一种或多种；反应温度在20°C~45°C进行；反应时间为0.5-2h。 b.头孢氨节的制备 将中间体III与α-氨基苯乙酰氯或其盐酸盐在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下进行缩合反应得中间体V 将α -氨基苯乙酰氯或其盐酸盐、4- 二甲氨基吡啶加入溶剂搅拌溶解，缓慢滴加上步7-ADCA的硅烷化物III反应液，_5°C保温搅拌反应l_3h，再加入碱性催化剂，继续搅拌反应1.5h,取样测量，以反应液中7-ADCA残留量不超过2%为反应终点； 然后将反应液加入去离子水、浓盐酸，使反应液PH值维持在I~2，进行水解反应，活性炭脱色后，滤液加入三乙胺，调节PH值至3.0~5.5，静置析晶，过滤，滤饼用丙酮或乙腈洗涤至无Cl—，抽干，真空干燥得头孢氨苄一水合物； c.头孢氨苄的精制 向头孢羟氨苄粗品中加入乙醇、乙醚或氯仿中的一种，控制温度20~30°C，加针用活性炭搅拌，过滤，滤饼用冰冻的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥；然后将干燥的滤饼加水中搅拌，加碱液调PH值7.5~9，滤除析出的沉淀物后；搅拌缓慢加入浓度为I~3mol/L的盐酸，温度控制在25~50°C，PH控制在3.5~5.5，保持30min~5h，慢慢有晶体析出，停止搅拌，10~20°C静置析晶，抽滤，真空干燥，得头孢氨苄精品。
2.根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤a溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和乙醚中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤a中物料比为7-ADCA:溶剂:催化剂:硅烷保护剂=1g:1000~1500ml:60~80ml: 60~80ml。
4.根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤a中硅烷保护剂为三甲基氯硅烷(Tmscl)、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)和叔丁基二苯基氯硅烷(TbDPSCl)的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤b中7-ADCA: α -氨基苯乙酰氯或其盐酸盐:4_ 二甲氨基吡啶:碱性催化剂=0.3mol:0.32~0.39mol: 8 ~1g:0.3 ~0.33mol。
6.根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤b缩合反应温度为O~-20°C，反应时间为l_5h。
7.根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤b缩合反应中碱性催化剂为:三乙胺、乙二胺、三甲胺、乙醇钠、碳酸钠、叔丁醇钠和正丁基锂中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤c盐酸调PH值为4~5。
9.根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤c中的碱液为碳酸钠或氢氧化钠的水溶液。
10.根据权利要求1所述的 头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤C中，在析晶过程中添加甲醇、乙醇、异丙醇丙酮或乙醚，这些溶剂的添加量占结晶母液体积的10~25%。
【文档编号】C07D501/22GK104130272SQ201410381629
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月5日 优先权日:2014年8月5日
【发明者】孙丽华 申请人:孙丽华