一种适合于工业化生产的替诺福韦制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种适合于工业化生产的替诺福韦制备方法。本发明所述方法是以原料中间体(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤经三甲基溴硅烷催化水解而得到替诺福韦。而原料中间体(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤乃是经由腺嘌呤、(R)-环氧丙烷在碱性条件下开环缩合得到(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，再以叔丁醇锂催化，与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯醚化得到。本发明的独特方法在于(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤经三甲基溴硅烷催化水解后得到的混合产物中加入适当比例的纯化水，在适当的温度及降温速率下，适当的搅拌速度下，自发析晶获得替诺福韦，该条件下所得的替诺福韦产品具有收率高，室温下操作不易溶解，颗粒大易于过滤收集，生产时间短，能耗低等特点。
【专利说明】一种适合于工业化生产的替诺福韦制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】，特别涉及一种抗病毒药物9- [ (R) -2-[[二[(异丙 氧基酰氧基）甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐中间体的合成。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦酯，【中文别名】（R)-9_(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤二（异丙氧 羰基氧甲基）酯富马酸盐，【化学名】（R)-[[2_(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1_甲基乙氧 基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，是一种核苷酸逆转录酶抑制剂，是替诺福韦 (PMPA)的前药，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV)感染。结构式如下 ：
[0003]
【权利要求】
1. 一种替诺福韦的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： 步骤1、（R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤在乙腈溶液中和三甲基溴硅烷 反应； 步骤2、反应完成后过滤，滤液浓缩； 步骤3、浓缩完成后加入水，静置分层，收集下层液体，调节pH值?3. 0 ; 步骤4、采用梯度降温，先降温到20°C析晶4h，再次降温到10°C析晶4h，再次降温到 〇°C析晶8h，过程缓慢搅拌； 步骤5、产品过滤，干燥即得。
2. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤3所述加水是加入纯化水，加入 水的重量为投入（R)-9_[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤重量的6-10倍。
3. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤3所述加水是加入纯化水，加入 水的重量为投入（R)-9_[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤重量的8倍。
4. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤4所述的梯度降温采取从室温开 始梯度降温的方式，第一阶段温度范围l〇°C?25°C，时间为2-8h，第二阶段温度范围0°C? 15°C，时间为2-8h，第三阶段温度范围-10°C?5°C，时间为5-12h。
5. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤4所述的梯度降温采取从室温 开始梯度降温的方式，第一阶段温度20°C，时间为4h ;第二阶段温度10°C，时间为4h ;第三 阶段温度〇°C，时间为8h。
6. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，析晶过程缓慢搅拌，搅拌速率50-200r/ min，搅拌频率为每隔1小时搅拌5分钟，静置55分钟。
7. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，析晶过程缓慢搅拌，搅拌速率100r/min。
8. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下： 投料20kg(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤，160L乙腈，60°C溶解，滴加 60kg三甲基溴硅烷，80°C回流反应，反应完成后过滤，滤液浓缩，浓缩完成后加入160L水， 静置分层，收集下层液体，加入50 %氢氧化钠调节pH值?3. 0,采用梯度降温，先降温到 20°C析晶4h，再次降温到10°C析晶4h，再次降温到0°C析晶8h，过程缓慢搅拌，搅拌速度 100r/min，每隔1小时搅拌5分钟，产品抽滤，烘干，称量，得到替诺福韦10. 50kg。
【文档编号】C07F9/6561GK104098605SQ201410368318
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月30日 优先权日:2014年7月30日
【发明者】林桂坤, 吴文强, 马志强, 苏葳, 张燕华 申请人:福建广生堂药业股份有限公司