盐酸纳美芬二水合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及盐酸纳美芬二水合物、制备盐酸纳美芬二水合物的方法、含盐酸纳美芬二水合物的药用组合物和包含给予盐酸纳美芬二水合物的治疗方法。
【专利说明】盐酸纳美芬二水合物的制备方法
[0001] 本申请是申请日为2009年12月4日、申请号为200980156373. 5、发明名称为"盐 酸纳美芬二水合物"的中国专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及一种新的不吸湿形式的盐酸纳美芬，即盐酸纳美芬二水合物，尤其是 口服剂型，并涉及其制备方法。
【背景技术】
[0003] 纳美芬是一种已知的类阿片受体拮抗剂，其可抑制所给予的类阿片激动剂和由类 阿片系统内源性产生的激动剂两者的药理性效应。纳美芬作为拮抗剂的临床有效性源于其 快速（并选择性地）逆转这些阿片类激动剂的作用的能力，包括在中枢神经系统和呼吸系 统中常见的阻抑。
[0004] 纳美芬最初被研制用于治疗酒精依赖，其中当患者认为迫切地要饮酒时，服用 (在喝酒前约1-2小时）10-40mg的剂量已显示出很好的效果（Karhuvaara等，Alcohol. Clin. Exp. Res.，（2007)，Vol. 31Νο· 7· ppll79-1187)。另外，还研究出纳美芬用于治疗其它 成瘾症，如病理性赌博和购物成瘾。在这些研究性程序和试验中，已用纳美芬例如作为亲代 溶液（Revex?)。
[0005] 纳美芬是一种结构上类似于阿片制剂拮抗剂纳曲酮的阿片制剂衍生物。相对于纳 曲酮，纳美芬的优点包括较长的半衰期、较大的口服生物利用度和未发现剂量依赖性肝毒 性。
[0006] 纳美芬和纳曲酮的区别在于在纳曲酮的6-位上的酮基被亚甲基（CH2)取代，其大 大增加了对μ-类阿片受体的结合亲和力。纳美芬对其它类阿片受体（K和δ受体）也 具有高度的亲和力，并被认为是一种能阻断所有三种受体的"万能拮抗剂"。
[0007] 纳美芬可根据 Hanh 等（J. Med. Chem.，18, 259-262(1975)、MalIinckrodt (美国 4, 751，307)和Meltzner等（美国专利号4, 535, 157)所述的方法制备。
[0008] 通过采用以上所提的方法，得到纳美芬的游离碱，接着可通过使用常规方法，将其 转化为盐酸盐。
[0009] 根据 Brittain (Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (药 品和辅料的解析特征）（1996)，V〇124, pp. 351-395)，可将盐酸纳美芬从水重结晶，得到纯的 药品，其不可避免地包含一水合物晶相。在该相同的综述中，盐酸纳美芬的一水合物相被描 述为基本上不吸湿的，因为其仅能吸收最高至1 %的外来水分。
[0010] 本发明的发明人已发现：与文献相反，作为一水合物的盐酸纳美芬具有吸湿性。 [0011] 因此，目前需要提供一种新的、稳定的且非吸湿性的纳美芬的水合物形式以及制 备它的方法。
【发明内容】
[0012] 本发明涉及下式代表的优选晶体形式的盐酸纳美芬二水合物。
[0013]
【权利要求】
1. 一种获得下式表示的化合物的方法：
其包含步骤： (1) 将盐酸纳美芬（17-(环丙基甲基）-4, 5-α-环氧-6-亚甲基吗啡烷-3, 14-二醇 盐酸盐）和例如水的水溶液混合， (2) 任选加热该混合物， (3) 任选蒸馏该混合物， (4) 搅拌该混合物直至完成转化，和 (5) 分离形成的固体。
2. 权利要求1的方法，其中将（4)中的混合物搅拌至少1小时。
3. 权利要求1和2中任一项的方法，其中步骤（1)中所用的例如水的水溶液的比率范 围为约0. 9 ml -约4 ml水溶液/盐酸纳美芬（g)，如约I ml -约2 ml水溶液/盐酸纳美 芬（g)，更优选I. 5 ml水溶液/盐酸纳美芬（g)。
4. 权利要求1 - 3中任一项的方法，其中步骤（1)中所用的盐酸纳美芬为水合形式，如 一水合物形式。
5. 权利要求1 - 3中任一项的方法，其中步骤（1)中所用的盐酸纳美芬为溶剂化形式 或水合形式和溶剂化形式的混合物。
6. 权利要求1 - 5中任一项的方法，其中在步骤（2)和/或（3)中进行搅拌。
7. 权利要求1 - 6中任一项的方法，其中步骤（4)中的搅拌在约0°C -约45°C，如 20°C -约 40°C 进行。
8. 权利要求1 - 7中任一项的方法，其中步骤（5)中形成的固体的分离在约0 °C -约 20°C，如约0°C -约5°C进行。
9. 一种获得下式表示的化合物的方法：
其包含步骤： (a)将盐酸纳美芬（17-(环丙基甲基）-4, 5-a-环氧-6-亚甲基吗啡烷-3, 14-二醇 盐酸盐）和例如水的水溶液混合， (b)加热该混合物，得到基本均相的溶液， (C)任选蒸馏（b)中得到的混合物， (d) 冷却（b)或（c)中得到的溶液，接着加入盐酸纳美芬晶种，和 (e) 分离形成的固体。
10. 权利要求9的方法，其中步骤（a)中所用的例如水的水溶液的量的范围为约0.9 ml -约4 ml水溶液/盐酸纳美芬（g)，如约I ml -约2 ml水溶液/盐酸纳美芬（g)，或 约I. 5 ml水溶液/盐酸纳美芬（g)。
11. 权利要求9 - 10中任一项的方法，其中进行步骤（b)中的加热以达到约50°C -约 100 °C的温度，如约50 °C -约90 °C，或约70 °C -约85°C。
12. 权利要求9 - 11中任一项的方法，其中将步骤（d)中的溶液冷却至40 - 50°C之 间的温度，然后在该温度加入晶种。
13. 权利要求9 - 12中任一项的方法，其中步骤（d)中加入的晶种的量为约1/2000 (w/w)盐酸纳美芬晶种/步骤（a)中加入的盐酸纳美芬，如约1/1000 (w/w)盐酸纳美芬晶 种/步骤（a)中加入的盐酸纳美芬或1/200盐酸纳美芬晶种/步骤（a)中加入的盐酸纳美 芬。
14. 权利要求9 - 13中任一项的方法，其中用于加晶种的纳美芬是盐酸纳美芬二水合 物。
15. 权利要求9 - 14中任一项的方法，其中步骤（d)中加入的晶种通过权利要求1-8 的方法获得。
16. 权利要求9 - 15中任一项的方法，其中将步骤（d)中得到的包含晶种的混合物进 一步进行以下处理： (d'）用约45分钟或更长的时间，将所述混合物进一步冷却至约0-5°C温度，并且 (d' '）然后将该混合物在约0-5° C温度保持约45分钟或更长， 之后根据权利要求9的步骤（e)分离形成的固体。
17. 权利要求9 - 16中任一项的方法，其中在权利要求9的步骤（e)中，将形成的固体 在约0-5° C温度分离。
18. 权利要求9 - 17中任一项的方法，其中按本文给定的条件下测定，得到的化合物 具有下列粒度分布：D90等于或低于400 μ m，D50等于或低于200 μ m，DlO等于或低于50 μ m，D90/D50比率等于或低于2. 5。
19. 权利要求1 - 8和9-18中任一项的方法，所述方法用于获得用于药用组合物中的 下式表示的化合物：
20. 权利要求1-19中任一项的方法，其还包含步骤： (i) 任选蒸馏权利要求1或9所述方法得到的母液， (ii) 碱化步骤（i)中得到的或权利要求1或9所述方法得到的母液， (iii) 用适当的有机溶剂提取所述混合物， (iv) 加入氯化氢，和 (V)分离形成的固体。
21. 权利要求20的方法，其中进行步骤（ii)中的碱化直至pH在8-10的范围。
22. 权利要求21的方法，其中进行步骤（ii)中的碱化直至pH在8-9的范围。
23. 权利要求21 - 22中任一项的方法，其中用氢氧化铵进行步骤（ii)中的碱化。
24. 权利要求21 - 23中任一项的方法，其中提取步骤（iii)中所用的溶剂选自滷代 烃类、醚类、酯类、酮类，更优选二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮，更优选二 氯甲烷。
25. 权利要求1-8,9-19和20-24中任一项的方法，其中所得到的化合物为至少98%化 学纯，如至少99%化学纯或至少99. 5%化学纯。
【文档编号】C07D489/08GK104211707SQ201410323051
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2009年12月4日 优先权日:2008年12月5日
【发明者】H.洛佩斯德迪戈, C.德法维里, F.A.M.胡伯 申请人:H.隆德贝克有限公司, 拜奥泰治疗公司