石杉碱甲多晶型体、其制备方法、包含所述多晶型体的药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明公开了一种石杉碱甲多晶型体、其制备方法、包含所述多晶型体的药物组合物及其用途。部分所述的石杉碱甲多晶型体具有比现市售药用晶型更好的溶解性，更有利于药物的吸收。还有部分所述的石杉碱甲多晶型体具有比市售药用晶型低得多的吸湿性，更有利于药物制剂的制备和储存。
【专利说明】石杉碱甲多晶型体、其制备方法、包含所述多晶型体的药物组合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明是 申请人:中国科学院上海药物研究所于2012年3月22日提交的申请号为2012100784749的发明专利申请的分案申请。
[0002]本发明属于药物化学多晶型研究领域，具体涉及利用不同结晶方法制备石杉碱甲多晶型体及其合成工艺研究。
【背景技术】
[0003]多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型还包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。通过选择具有不同溶解度和/或固有的 溶出速率的多晶型就可以有利地影响药物的实际血液水平。
[0004]阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease,AD)是一种以进行性记忆和认知功能缺损为主要临床特征、多病因参与的神经退行性疾病。我国65岁以上的北方城镇居民的AD患病率为6.9%，接近欧洲(6.4% )和日本(7.0% )。随着人均寿命的延长，AD已成为继心血管病和癌症之后威胁老年人群健康的第三大“杀手”，其机理研究和药物开发日益受到社会重视。
[0005]石杉碱甲(Huperzine A)的化学名称为:(5R, 9R, 11E) -5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)吡啶_2 (IH)酮。其结构式如(I)所示。石杉碱甲是由浙江省医学科学院和中国科学院上海药物研究所从民间草药石杉科石杉属蛇足衫(千层塔)中分离得到的一种天然生物碱，具有极高的选择性抑制脑内乙酰胆碱酯酶和增强脑内胆碱能神经元的功能，于1994年被成功开发应用于治疗AD病患。1996年，我国批准其口服片剂为二类新药，并用于治疗阿尔茨海默症(Alzheimer’diseasez，AD)，是第二代乙酰胆碱酯酶抑制药。药理研究显示相比于目前已开发用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂他克林、多奈哌齐和利伐斯的明，石杉碱甲具有以下优点:化学结构独特，易透过血脑屏障，口服生物利用度好，对脑内乙酰胆碱酯酶的选择性高且作用持续更长，对外周胆碱能副作用更弱。而且，石杉碱甲对多种认知功能缺陷的动物模型均具有改善学习、记忆的作用，功效也比多奈哌齐和他克林更强。除提高中枢胆碱能系统功能外，石杉碱甲还具有提高脑内多巴胺、单胺及Y-氨基丁酸(GABA)能和保护神经细胞的功能，可以有效对抗多种损伤剂造成的细胞凋亡和氧化应激。已知多种神经退行性疾病如脑缺血、癫痫、肌萎缩侧索硬化、帕金森氏症等的病理过程中都出现细胞凋亡和氧化应激，后者导致的自由基损伤被认为是诱发神经退行性疾病的最后共同通路。石杉碱甲的多靶点作用提示，它对包括AD的其它多种神经退行性疾病的治疗具有广阔的潜在治疗前景，值得临床扩大研究和进一步开发。
[0006]
【权利要求】
1.一种石杉碱甲晶体III晶型，所述III晶型使用CU-K α的X-射线粉末衍射方法，以度表示的 2 Θ 角在约为 6.781,13.578,15.34,16.10,17.156,23.698,25.983 和 26.322 处有明显的特征吸收峰。
2.一种石杉碱甲晶体III晶型，所述III晶型使用Cu-Ka的X-射线粉末衍射方法测定，其布拉格2 Θ角，晶面间距d和相对强度(最强射线的百分数)表示如下:
3.所示III晶型具有基本上如图3a所示的粉末X-射线衍射图。
4.根据权利要求1所述的石杉碱甲晶体，其特征在于: 所示III晶型具有基本上如图3b、3c、3d所示的DSC热谱、红外光谱和拉曼光谱。
5.权利要求1所述的石杉碱甲晶体的制备方法，其具体为: 将天然提取的石杉碱甲无定形原料中加入有机溶剂中，加热到50°C并保持在50°C搅拌72h，过滤并在室温下挥干溶剂后再用油泵减压干燥12小时得到I晶型的石杉碱甲晶体； 将所述石杉碱甲I晶型加入有机溶剂中，加热到50°C并保持在50°C搅拌48h，过滤并在室温下挥干溶剂后置于100°C真空干燥箱中，在抽真空条件下干燥24小时得到III晶型的石杉碱甲晶体。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于: 所述有机溶剂为丙酮、甲乙酮、硝基甲烷、乙腈和甲基叔丁基醚。
7.—种药物组合物，其包含药物有效量的权利要求1所述的石杉碱甲晶体以及药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述赋形剂包括常规的填充剂、崩解剂、粘合剂，所述填充剂包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙，所述崩解剂包括羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；所述粘合剂包括聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙。
9.权利要求1所述的石杉碱甲晶体在制备治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默症、血管性痴呆、智力低下、精 神分裂症和记忆障碍。
【文档编号】C07D221/22GK104016918SQ201410217828
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年3月22日 优先权日:2012年3月22日
【发明者】梅雪锋, 章海燕, 张奇, 陆骊烨, 戴文娟 申请人:中国科学院上海药物研究所