一种匹伐他汀钙的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种匹伐他汀钙的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）中间体Ⅰ的制备；（2）中间体Ⅱ的制备；（3）中间体Ⅲ的制备；（4）中间体Ⅳ的制备；（5）匹伐他汀钙的制备。有益效果：本发明的合成路线简单易行、成本合理，适合大规模生产。
【专利说明】一种匹伐他汀钙的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种降血脂药物的制备方法，尤其涉及一种匹伐他汀钙的制备方法。
【背景技术】
[0002]匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium )商品名为Livalo,是由日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同研制生产的第三代他汀类降脂药。该品已经于2003年10月在日本上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症，有着很好的安全性和有效性。其化学名称为:(+)_双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(2:1)。结构式如下所示:
【权利要求】
1.一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤: (1)中间体I的制备:设置反应温度为0-8CTC,将原料2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3_喹啉甲醇加入溶剂中，在碱作用下，与三溴化磷反应得到中间体I ; (2)中间体II的制备:设置反应温度为20-80°C，将中间体I与正三丁基膦加入溶剂中反应得到中间体II ； (3)中间体III的制备:设置反应温度为20-80°C，将中间体II与(4R-cis)-6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧己环-4-乙酸叔丁酯加入溶剂中，在碱试剂的作用下，反应得到中间体III ； (4)中间体IV的制备:设置反应温度为20-80°C，将中间体III加入试剂中，在酸试剂的作用下水解成匹伐他汀酸，再与叔丁胺反应得到中间体IV ； (5)匹伐他汀钙的制备:设置反应温度为0-80°C，将中间体IV加入溶剂中，在碱试剂作用下，得到匹伐他汀钠盐，该钠盐与无机钙盐反应得到匹伐他汀钙。
2.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于:步骤(1)和步骤(3)中所述的碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或DIPEA。
3.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于:步骤(1)和步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或乙醚。
4.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于:步骤(3)中所述的溶剂为DMSO、四氢呋喃、甲苯、乙腈或乙醚。
5.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于:步骤(4)中所述的酸试剂为盐酸或硫酸。
6.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于:步骤(4)中所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈或丙酮。
7.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于:步骤(5)中所述的溶剂为甲苯、乙腈或乙醚。
8.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于:步骤(5)中所述的碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
9.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于:步骤(5)中所述的无机钙盐为氯化钙或醋酸钙。
【文档编号】C07D215/14GK104072415SQ201410205692
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年5月16日 优先权日:2014年5月16日
【发明者】严军, 李泽标, 黄虎, 刘明元 申请人:南通常佑药业科技有限公司