一种抑制凋亡抑制蛋白的异喹啉化合物及其制备方法与应用的利记博彩app
【专利摘要】本发明属于生物医学【技术领域】，具体为一种抑制凋亡抑制蛋白的异喹啉化合物及其合成方法与应用。本发明设计合成了一系列能够与IAP蛋白家族BIR2结构域相互作用的异喹啉化合物，使多种IAPs活性降低，一方面拮抗XIAP对Caspase-3的抑制作用，另一方面促进cIAP的泛素化和蛋白酶体的降解，从而具有对抗卵巢癌生长的生物学活性。本发明的异喹啉化合物通过抑制IAPs起到抗卵巢癌、逆转卵巢癌耐药的作用，经CCK-8、体内裸鼠皮下移植肿瘤实验等大量实验得以证实。本发明化合物分子质量小，口服生物利用度高，临床用药灵活；与多种IAPs的BIR2结构域结合，作用对象和途径更为广阔，抗肿瘤活性也更高，在临床应用中更具优势。
【专利说明】一种抑制凋亡抑制蛋白的异喹啉化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明属生物医学【技术领域】，具体涉及抑制凋亡抑制蛋白的异喹啉化合物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002]肿瘤细胞的凋亡信号通路通常都存在着不同程度的畸变，他们靠此来保持自身生存的活力。其中一种逃逸凋亡的方式是通过上调凋亡抑制蛋白(IAPs)来起作用的
(I)。IAPs是一组结构和功能相近的蛋白家族，是细胞凋亡的内源性抑制剂(2)，主要包括XIAP (X-linked IAP)> cIAPl (cellular inhibitor of apoptosis proteins I)、cIAP2(cellular inhibitor of apoptosis proteins 2)、ML-1AP、survivin 等等。所有的 IAP家族都至少有一个杆状病毒IAP重复序列(BIR)结构域。cIAPl、cIAP2和XIAP都包含了三个BIR结构，其N端BIRl结构域相对比较保守(3)。IAPs通常在多种肿瘤细胞中表达，并且保护肿瘤细胞免受凋亡促进因子的作用，在肿瘤细胞的增殖和耐药中起重要作用，是抗肿瘤治疗的一个重要靶点 (4)。
[0003]多种通过抑制IAP蛋白来治疗肿瘤的方法已在临床前，甚至是临床试验中取得了不错的成绩。其中最为有效的是模拟内源性IAP蛋白抑制剂(Smac)来拮抗IAP蛋白或引起IAP蛋白的泛素化(4)。但是目前的蛋白抑制剂仍然易被蛋白酶降解，生物利用度较低，作用时间短而排泄快；并且多数只能与XIAP的BIR3结构域结合，而无法抑制包括cIAPs和survivin等在内的其他IAP蛋白，在临床中的推广受到限制(5)。因此下一步需要将SMs结构进一步拆解、简化，得到更具特异性结构的新型IAP蛋白抑制剂(6)。Marcos等(7)发现异喹啉骨架对BIR2结构域C端有很高的选择性，是抑制IAP蛋白的另一种选择，在药物研发中也更具优势。
[0004]基于此，本发明以Marcos等得到的基础异喹啉骨架2 (见表1)为先导物，导向合成一种新型异喹啉骨架化合物；体内外确证其可以安全有效地抑制卵巢癌生长，逆转卵巢癌耐药，提供具有良好抗肿瘤活性的新型IAP蛋白抑制剂。
[0005]参考文献
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【发明内容】
[0006]本发明目的在于提供一种抑制凋亡抑制蛋白的异喹啉化合物及其制备方法与应用。
[0007]本发明提供的抑制凋亡抑制蛋白(IAPs)的异喹啉化合物(I )，其结构式为:
【权利要求】
1.一种抑制凋亡抑制蛋白的异喹啉化合物，其特征在于具体结构式为:
2.一种如权利要求1所述的异喹啉化合物的合成方法，其特征在于以下述化合物为先导物设计合成，先导物的结构式为:
3.如权利要求1所述的异喹啉化合物在制备抗卵巢癌、逆转卵巢癌耐药的抑制剂中的应用。
【文档编号】C07D401/12GK103965165SQ201410204470
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年5月15日 优先权日:2014年5月15日
【发明者】尧良清, 陈晨, 郑旦庆, 吴劼 申请人:复旦大学