维拉佐酮中间体5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成新工艺的利记博彩app
【专利摘要】本发明是一种5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成工艺，是以5-氨基-甲酰基-吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位酰化反应和催化剂作用下酰胺键脱水生产5-位氰基，再在还原剂作用下脱羰基反应生成产物，最后甲醇精制得到高纯度、高含量5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚。该方法工艺简洁、操作简单，适用于工业化大生产。
【专利说明】维拉佐酮中间体5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成新工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新型的治疗重度抑郁症药物维拉佐酮中间体一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的合成，具体涉及合成原料为5-氨基-甲酰基-吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位酰化反应和催化剂作用下酰胺键脱水生产5-位氰基，再在还原剂作用下脱羰基反应生成产物，最后分离纯化得到高纯度、高含量5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚。
【背景技术】
[0002]维拉佐酮作为一种新型的抗抑郁药物，其作用有双重机制，为选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺IA受体的部分激动剂。该药物能在激动5-羟色氨受体的同时又快速提高5-羟色氨受细胞外的浓度，是目前最快速起效的抗抑郁药物。美国食品药品管理局2011年I月21日批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成人重度抑郁症，是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。
[0003]维拉佐酮的合成路线有5条，主要涉及到了两个重要的片段，即氰基吲哚母核和苯并呋喃母核，这两个母核连接即得到最终的维拉佐酮产品。其中最重要的中间体为氰基吲哚母核片段一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚。
[0004]文献报道，5-氰基-3 (4-氯丁基)_吲哚均为以5-氰基-吲哚为原料，经过3-为丁酰化，再催化还原脱羰基得到。该路线虽然路线短，工艺相对简单，但是5-氰基吲哚价格高，合成最终中间体成本太高。同时，5-氰基-吲哚来源于吲哚，其制备过程复杂，使用到刺激性极大的醋酸酐、溴素，使用了毒性极强的金属氰化物，其制备的环保成本太高，导致最终价格贵。同时，对环 境和生产操作者健康有比较大的危害。所以，该路线必须改进。
[0005]总结以上制备维拉佐酮中间体一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的方法主要存在于以下一些缺点:(1)原料价格贵，导致最终产品价格高制。(2)原料5-氰基-吲哚的生产存在对环境和生产操作者的双重危害，不宜工业化。(3)原料5-氰基-吲哚的供应不稳定，使得中间体生产易受到影响。
[0006]为克服以上制备维拉佐酮中间体一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的缺点，本发明采用新的合成路线，即以5-氨基-甲酰基-吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位酰化反应和催化剂作用下酰胺键脱水生产5-位氰基，再在还原剂作用下脱羰基反应生成产物。本发明与上述方法之不同特征之处在于:(1)反应基本原料价格便宜、易得，生产成本可大大降低。(2)合成的中间体和原料工艺中不涉及危险化学品和毒性大的化学品。(3)工艺简单，反应可控性强，对生产人员要求不高。(4)在生产氰基的反应中，不使用毒性极强的金属氰化物，大大降低了对环境和人员健康的危害性。综上所述，本发明的维拉佐酮中间体一5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚制备新工艺有产率高、流程简单、和健康、绿色环保等优点，有非常好的产业化前景。
【发明内容】
[0007]本发明需要解决的核心问题是克服现有维拉佐酮中间体一5-氰基-3 (4-氯丁基)_吲哚制备工艺的缺点，建立绿色环保、原子经济性高、更低成本、更好质量的5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚工业化生产工艺。
[0008]本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图:
维拉佐酮中间体一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成工艺路线是以5-氨基-甲酰基-吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位酰化反应和催化剂作用下酰胺键脱水生产5-位氰基，再在还原剂作用下脱羰基反应生成产物，最后分离纯化得到高纯度、高含量5-氰基-3 (4-氯丁基)_吲哚。具体步骤如下:
1、在搪瓷反应釜中，加入溶剂二氯甲烷，再冰盐浴5 1:左右加入反应物4-氯-丁酰氯，然后分批加入无水三氯化铝，并于该温度下搅拌反应1-2 h，形成络合物。再继续投入反应物5-氨基-甲酰基-吲哚，缓慢升温至室温，搅拌反应3-4 h。薄层层析监测5-氨基-甲酰基-吲哚斑点消失，视为酰化反应完成。然后加入5%的氢氧化钠水溶液调pH值10左右，继续搅拌反应0.5 h，静置分层，分出有机相后，再加入二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-氨基-甲酰基-3 (4-氯-丁酰基)-吲哚。
[0009]2、在搪瓷反应釜中加入溶剂二氯甲烷和原料5-氨基-甲酰基-3 (4-氯-丁酰基)-吲哚，冰盐浴控制温度在10 °C以下加入三氯氧磷，约0.5 h加完。再缓慢升温回流反应4-6 h，薄层层析监测中间体5-氨基-甲酰基-3 (4-氯-丁酰基)-吲哚斑点消失，视为脱水反应完成。再降温10 °C以下，5%的氢氧化钠水溶液调pH值8左右加入。静置分层，分出二氯甲烷后，再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，干燥，减压浓缩，得到5-氰基-3(4-氯-丁酰基)-吲哚中间体。
[0010]3、在搪瓷反应釜中加入溶剂二氯甲烷和原料5-氰基-3(4-氯-丁酰基)_吲哚，搅拌溶解后，室温下通入乙硼烷，约持续I h，再缓慢升至回流反应3 h，薄层层析监测中间体5-氰基-3(4-氯-丁酰基-吲哚)斑点消失，视为还原反应完成。减压浓缩得到固体5-氰基-3 (4-氯丁基-吲哚)粗品 ，再以甲醇热溶解，过滤，浓缩，结晶，得到5-氰基-3 (4-氯丁基)-Π引噪精品。
[0011]本发明提供了维拉佐酮中间体5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚新工艺，以5-氨基-甲酰基-吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位酰化反应和催化剂作用下酰胺键脱水生产5-位氰基，再在还原剂作用下脱羰基反应生成产物。在反应使用试剂、原辅料方面均考虑以绿色环保、效率。本方法有高原子经济型、设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
[0012]【专利附图】
【附图说明】:
5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成路线见附图。
[0013]【具体实施方式】:
在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
[0014]实施例1 5-氨基-甲酰基-3 (4-氯-丁酰基)-吲哚的合成
在搪瓷反应釜中，加入溶剂二氯甲烷500 L，冰盐浴控温5 1:左右加入反应物4-氯-丁酰氯56.0 kg，然后分批加入无水三氯化铝45.0 kg，并于该温度下搅拌反应I h，形成络合物。再继续投入反应物5-氨基-甲 酰基-吲哚50.0 kg，缓慢升温至室温，搅拌反应3-4h。薄层层析监测5-氨基-甲酰基-吲哚斑点消失，视为酰化反应完成。然后加入5%的氢氧化钠水溶液调PH值10左右，继续搅拌反应0.5 h，静置分层，分出有机相后，再加入300L 二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-氨基-甲酰基-3(4-氯-丁酰基)-吲哚粗品65.4 kg。
[0015]实施例2 5-氰基-3 (4-氯-丁酰基)-吲哚的合成
在搪瓷反应釜中加入溶剂二氯甲烷400 L和原料5-氨基-甲酰基-3 (4-氯-丁酰基)-吲哚60.0 kg,冰盐浴控制温度在10 0C以下加入三氯氧磷30.0 kg,约0.5 h加完。再缓慢升温回流反应4-6 h，薄层层析监测中间体5-氨基-甲酰基-3 (4-氯-丁酰基)-吲哚斑点消失，视为脱水反应完成。再降温10 °C以下，5%的氢氧化钠水溶液调pH值8左右加入。静置分层，分出二氯甲烷后，再用二氯甲烷200 L萃取一次，合并有机相，干燥，减压浓缩，得到5-氰基-3 (4-氯-丁酰基)-吲哚中间体粗品51.0 kg。
[0016]实施例3 5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的合成 在搪瓷反应釜中加入溶剂二氯甲烷400 L和原料5-氰基-3 (4-氯-丁酰基)-吲哚50.0 kg，搅拌溶解后，室温下通入乙硼烷5.1 kg，约持续I h，再缓慢升至回流反应3 h，薄层层析监测中间体5-氰基-3 (4-氯-丁酰基-吲哚)斑点消失，视为还原反应完成。减压浓缩得到固体5-氰基-3 (4-氯丁基-吲哚)粗品45.6 kg。粗品再以甲醇200 L热溶解，过滤，浓缩，降温结晶，过滤，烘干，得到5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚精品41.2 kg。
【权利要求】
1.一种维拉佐酮中间体一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成工艺，是以5-氨基-甲酰基-吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位酰化反应和催化剂作用下酰胺键脱水生产5-位氰基，再在还原剂作用下脱羰基反应生成产物，最后甲醇精制得到高纯度、高含量5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚。
2.根据权利I要求所述方法，其特征为3-位酰化反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种，催化剂为无水三氯化铝、无水四氯化钛中的一种。
3.根据权利I要求所述方法，其特征在于3-位酰化反应的催化剂无水三氯化铝或者无水四氯化钛先在低温5 °C左右与4-氯丁酰氯络合，再与5-氨基-甲酰基-吲哚加热回流反应。
4.根据权利I要求所述方法，其特征在于脱水反应脱水试剂为三氯氧磷、二氯亚砜中的一种，应该低温缓慢加入，控制温度10 °C左右，约加0.5 h，再回流反应。
5.根据权利I要求所述方法，其特征在于还原反应的还原剂为乙硼烷，反应体系为二氯甲烷，反应温度为室温。
6.根据权利I要求所述方法，其特征在于5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚精制方法为，萃取分离后，浓缩干得到粗品、再以约5倍甲醇在溶解罐加热溶解，过滤，浓缩出2倍甲醇，搅拌、降温10 °C以结晶， 抽虑、干燥得到合格5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚精品。
【文档编号】C07D209/10GK103880729SQ201410116115
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年3月27日 优先权日:2014年3月27日
【发明者】彭学东, 张梅, 赵金召, 闫勇义 申请人:张家港威胜生物医药有限公司