一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，属于医药【技术领域】。它是以卤代烷作为反应溶剂，低级脂肪醇作为催化剂，以一种较活泼的金属粉末与乙酸铵水溶液反应生成的氢为还原剂，将6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜还原，经过滤、减压浓缩和环己烷高温除杂后得到青霉烷酸二苯甲酯亚砜。本发明采用卤代烷代替价格昂贵且易形成爆炸性过氧化物的四氢呋喃，该方法具有后处理简单、成本低廉、危险性小、反应收率和含量高等优点。
【专利说明】一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种他唑巴坦重要中间体3，2- 二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4-氧化物(以下简称:青霉烷酸二苯甲酯亚砜)的制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]他唑巴坦(tazobactam)，化学名:3_甲基_7_氧代_3_ (1H_1，2，3，-三唑-1-亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4- 二氧化物，结构式如下所示，是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β —内酰胺酶抑制剂。它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，它是目前临床效果最佳的β —内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。
[0003]
【权利要求】
1.一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，其特征是，以卤代烷作为反应溶剂，低级脂肪醇作为催化剂，以一种较活泼的金属粉末与乙酸铵水溶液反应生成的H+为还原剂，与6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜于-10°C~25°C保温反应I~2小时；反应完成后，过滤除去锌粉，静置分层；将卤代烷层减压蒸干，所得产物用环己烷40°C~50°C搅拌0.5-1.5小时，过滤，烘干得到青霉烷酸二苯甲酯亚砜；所述较活泼的金属粉末为镁粉、铝粉、铁粉或者锌粉。
2.如权利要求1所述的一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，其特征是，所述的卤代烷为一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或者二氯乙烷。
3.如权利要求1所述的一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，其特征是，所述的低级脂肪醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇或者丙三醇。
4.如权利要求1-3所述的一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，其特征是，所述卤代烷的用量是6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜质量的I~20倍。
5.如权利要求4所述的一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，其特征是，所述卤代烷的用量是6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜质量的10倍。
6.如权利要求1-3所述的一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，其特征是，所述低级脂肪醇的用量是6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜质量的0.05~I倍。
7.如权利要求6所述的一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，其特征是，所述低级脂肪醇的用量是6-溴 青霉烷酸二苯甲酯亚砜质量的0.1倍。
【文档编号】C07D499/04GK103819489SQ201410099381
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年3月18日 优先权日:2014年3月18日
【发明者】张挺进, 张宗浩, 李光增, 梁新魁, 郝春波, 李保勇, 樊长莹, 吴柯, 张兆珍 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司