二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂的利记博彩app
【专利摘要】本文公开了抑制二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)的活性的式I的嘌呤、3H-咪唑并[4,5-b]嘧啶和1H-咪唑并[4,5-d]吡嗪的衍生物，以及它们在动物中治疗与DGAT2的活性相关的疾病的用途。
【专利说明】二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂 发明领域
[0001 ] 本发明涉及新的药物化合物、包含这些化合物的药物组合物、及其用于抑制二酰 基甘油酰基转移酶2 (DGAT2)活性的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 甘油三酯或三酰基甘油（TAG)代表了哺乳动物中能量储存的主要形式。通过用具 有不同链长和饱和度的三种脂肪酸相继酯化甘油来形成TAG。在肠或肝中合成的TAG分别 包封在乳糜微粒或超低密度脂蛋白（VLDL)中，并且输出至周围组织，在周围组织中TAG被 脂蛋白脂肪酶（LPL)水解成它们的成分脂肪酸和甘油。所得的未酯化脂肪酸（NEFA)可被 进一步代谢以产生能量或者被再酯化并储存。
[0004] 在正常生理条件下，高能量密度（energy-dense) TAG在多种脂肪储库（adipose depot)中保持被隔离直至需要其释放，在释放时，其被水解成甘油和游离脂肪酸，随后被释 放进入血液。该过程由胰岛素和诸如儿茶酚胺的激素的相反作用来严格调节，所述儿茶酚 胺促进TAG储备在多种生理条件下的沉积和代谢。在进食后的环境中，胰岛素用于抑制脂 解作用，由此遏制能量以NEFA的形式释放并确保膳食脂质在脂肪储库中的适当储存。然 而，在患有2型糖尿病的患者中，胰岛素抑制脂解作用的能力减小，并且来自脂肪细胞的 NEFA通量被不适当地升高。这转而导致脂质向诸如肌肉和肝脏的组织的递送增加。在不存 在能量需求的情况下，TAG和其他脂质代谢物如二酰基甘油（DAG)可积聚并导致胰岛素敏 感性的损失。肌肉中的胰岛素抗药性的特征为葡萄糖摄取和糖原储存降低，而在肝脏中，胰 岛素信号转导的损失导致葡萄糖输出失调和富含TAG的VLDL的过度产生（即，2型糖尿病 的标志）。富集TAG的VLDL(也称为VLDLl颗粒）的分泌升高被认为刺激小的、稠密的低密 度脂蛋白（sdLDL)的产生，所述sdLDL是与冠心病的风险升高有关的LDL的致动脉粥样硬 化亚级分。
[0005] 二酰基甘油酰基转移酶（DGAT)催化TAG合成中的最后步骤，具体为导致TAG形成 的脂肪酸与二酰基甘油的酯化。在哺乳动物中，已经表征了两种DGAT酶（DGAT1和DGAT2)。 尽管这些酶催化相同的酶促反应，但它们各自的氨基酸序列是不相干的，并且它们占据不 同的基因家族。隐藏编码DGATl的基团的破坏的小鼠对饮食引起的肥胖有抗性，并且具有 升高的能量消耗和活性。Dgatl-/-小鼠表现出乳糜微粒的吸收后释放（postaborpative release)失调，并且在肠细胞中积聚脂质。在这些小鼠中观察到的代谢有利的表型被认为 通过肠中的DGATl表达损失来驱动。重要地，不管雌性Dgatl-/-小鼠的哺乳的缺陷如何， 这些动物还保留合成TAG的能力，表明额外的DGAT酶的存在。这种观察结果和第二种DGAT 从真菌拉曼被孢霉菌（Mortierella ra_aniana)的分离得到DGAT2的确认和表征。
[0006] DGAT2在肝脏和脂肪中是高度表达的，并且与DGATl不同，其表现出敏锐的对DAG 的底物特异性。在啮齿动物中删除DGAT2基因导致宫内生长缺陷、严重的脂血症、受损的皮 肤屏障功能、以及出生后早期死亡（early post-natal death)。由于DGAT2损失所导致的致 命性，我们对DGAT2的生理学作用的许多理解源自在代谢疾病的啮齿动物模型中用反义寡 核苷酸（ASO)进行的研究。在该环境中，肝脏DGAT2的抑制导致血浆脂蛋白谱的改善（总胆 固醇和TAG降低）和肝脂质负担的降低，伴随着改善的胰岛素敏感性和全身葡萄糖控制。尽 管还未完全阐明作为这些观察结果的基础的分子机制，但明确的是，DGAT2的抑制导致参与 脂肪生成（Iipogensis)的多种编码蛋白的基因（包括固醇调节元件结合蛋白Ic(SREBPIc) 和硬脂酰CoA-去饱和酶I(SCDl))的表达下调。同时，诱导氧化途径，如通过诸如肉毒碱棕 榈酰转移酶I (CPTl)的基因的表达增加所证实的。这些变化的净结果是降低肝DAG和TAG 脂质的水平，这转而导致肝脏中胰岛素应答性的改善。此外，DGAT2抑制使肝VLDL TAG分 泌受到抑制，并且降低循环胆固醇水平。最后，抑制血浆载脂蛋白B(APOB)水平，这可能归 因于用于新合成的APOB蛋白的脂化的TAG供给降低。DGAT2抑制对血糖控制和血浆胆固醇 谱（profile)二者的有益作用证明，该靶标在治疗代谢疾病中可能是有价值的。
[0007] 发明概沭
[0008] 本发明涉及式（I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药 学可接受的盐，
[0009]
【权利要求】
1.式（I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的 盐，
其中m是0、1或2; p 是 1、2、3 或 4 ; C和D各自独立地选自N、CH、CF和C (CH3)，其中C和D中仅有一个为N ; R1是-C (O)-杂环基、-C (O) -NR4R5或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选地被1或2 个独立地选自（C1-C4)烷基、（C3-C6)环烷基、（C 1-C4)烷氧基、（C3-C6)环烷氧基、卤代、羟基 (C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C 3-C6)环烷基氨基、杂 环基、羟基和氰基的取代基取代； R2是（C「C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C 3-C6)环烷基、（C3-C6)环烷氧基、芳基、芳氧基、杂 芳氧基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、-C(O)-杂环基、-C (O)-NR4R5或-NR4-C (0)-R5， 其中烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基、 杂环基各自任选地被1、2或3个独立地选自（C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷氧基、（C3-C6)环烷基、 (C3-C6)环烧氧基、-C(O)-(C1-C4)烧基、-C(O)-(C 3-C6)环烧基、齒代、-C(O)-(C1-C4)烧氧 基、-C (O)-(C3-C6)环烧氧基、单-N-或二-N, N-(C1-C4)烧基氨基、单-N-或二-N, N-(C3-C6) 环烷基氨基、（C1-C4)烷基羰基氨基、（C3-C6)环烷基羰基氨基、（C 1-C4)烷基羰基-N-(C1-C4) 烷基氨基、（C1-C4)烷基羰基-N-(C3-C6)环烷基氨基、（C 3-C6)环烷基羰基-N-(C1-C4)烷基 氨基、（C3-C6)环烷基羰基-N-(C3-C6)环烷基氨基、氨基羰基、单-N-或二-Nj-(C 1-C4)烷 基氨基羰基、单-N-或二-N，N-(C3-C6)环氨基羰基、单-N-或二-Nj-(C 1-C4)烷基羰基、 单-N-或二-N，N-(C3-C6)环烷基羰基、单-N-或二-Nj-(C1-C 4)烷氧基羰基、单-N-或 二-N，N-(C3-C6)环烷氧基羰基、（C1-C4)烷硫基、（C 3-C6)环烷硫基、氨基磺酰基、（C1-C4)烷 基亚磺酰基、（C1-C4)烷基磺酰基、（C3-C6)环烷基亚磺酰基、（C 3-C6)环烷基磺酰基、单-N-或 二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C3-C 6)环烷基氨基磺酰基、（C1-C4)烷基 磺酰基氨基、（C3-C6)环烷基磺酰基氨基、（C1-C4)烷基磺酰基-N-(C 1-C4)烷基氨基、（C1-C4) 烷基磺酰基-N-(C3-C6)环烷基氨基、（C3-C6)环烷基磺酰基-N-(C 1-C4)烷基氨基、（C3-C6) 环烷基磺酰基-N-(C3-C6)环烷基氨基、芳基、杂芳基、杂环基、氧代、羧基、氨基、羟基和氰基 的取代基取代，其中所述烧基、环烧基、芳基、杂芳基、杂环基、烧氧基和环烧氧基任选且独 立地被1至9个氟或者1、2或3个选自卤代、-C(O)-OH、-C(O)-(C1-C4)烷氧基、氨基羰基、 单-N-或二-N, N-(C1-C4)烧基撰基、单-N-或二-N, N-(C3-C6)环烧基撰基、氰基、氨基和轻 基的取代基取代； R3是（C1-C4)烷基、（C3-C6)环烷基、羟基或氟，其中所述烷基任选地被1至9个氟取代， 并且所述（C3-C6)环烷基任选地被1至6个氟取代； R4和R5各自独立地选自氢、（C1-C4)烷基、（C 3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧 基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、（C1-C4)烷氧基和（C3-C 6)环烷氧基，其中R4和R5各自任选地 被（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C 3-C6)环烷基、（C3-C6)环烷氧基、齒代或氰基取代，其中 所述烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基各自任选地被1至9个氟取代； R6和R7各自独立地是氢、（C1-C4)烷基、氟、（C 1-C4)烷氧基、羟基或氰基，其中所述烷基 任选地被1至9个氟取代； R8选自氟、甲基或三氟甲基； R9和Rltl各自独立地选自氢、氟、（C1-C4)烷基、（C 3-C6)环烷基、芳基或杂芳基，其中所述 烷基任选地被1至9个氟取代，并且所述环烷基任选地被1至6个氟取代，并且所述芳基和 杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲硫基、甲氧基、 氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氧代和三氟甲硫基的取代基取代；以 及 n是0、1或2。
2. 如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学 可接受的盐， 其中 #是-(：(0)-杂环基、-(：(0)-顺41?5、吡啶基、6,7-二氢-511-吡咯并[2，1-(3][1，2,4]三 唑基、6, 7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑基，其中R1任选地被1或2个独立地选自氟、甲 基、羟基或-CH2OH的取代基取代； D 是 CH、N 或 CF ;
其中P是1或2 ; R3是氟或甲基； R6和R7各自独立地是氢、氟或甲基； R8选自氟或甲基；以及 R9和Rltl各自独立地选自氢、氟或甲基。
3. 如权利要求2所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学 可接受的盐， 其中 R1是-C (0)-杂环基或-C (0) -NR4R5,其中所述杂环基任选地被1或2个独立地选自氟 和甲基的取代基取代；
其中P是1或2 ; R2选自苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、批唑基、1，2, 3-三唑基、 1，2，4-三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、吡啶-2 (IH)-酮基、哒嗪-2 (IH)-酮基、嘧啶-2 (IH)-酮基、吡嗪-2 (IH)-酮基、 咪唑并[l，2-a]吡啶基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)_酮基、 2, 3-二氢-IH-茚基、1，2, 3, 4-四氢萘基、5, 6, 7, 8-四氢异喹啉基、5, 6, 7, 8-四氢喹啉基、 6,7-二氢-511-环戊二烯并[13]吡啶基、6,7-二氢-511-环戊二烯并[(3]吡啶基、1，4,5,6-四 氢环戊二烯并[c]吡唑基、2, 4, 5, 6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基、5, 6-二氢-4H-吡咯并 [1，2-b]吡唑基、6, 7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b] [1，2, 4]三唑基、5, 6, 7, 8-四氢-[1，2, 4] 三唑并[1，5-a]吡啶基、4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、4, 5, 6, 7-四氢-IH-吲唑 基、4, 5, 6, 7-四氢-2H-吲唑基、苯氧基、吡啶基氧基、苄基、吡啶基-(CH2)-、吡唑基-(CH2)-、 环丙基和环丁基；其中所述R2任选地被1、2或3个独立地选自（C1-C4)烷基、（C 1-C4)烷氧 基、（C3-C6)环烧氧基、环丙基、齒代、轻基、氣基、_甲基氣基、甲基氣基、环丙基氣基、氣基撰 基、甲基氣基撰基、（C1-C4)烧硫基、（C3-C6)环烧硫基、氣基横醜基、甲基氣基横醜基、苯基和 杂芳基的取代基取代，其中所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑 基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、批 啶-2 (IH)-酮基、哒嗪-2 (IH)-酮基、嘧啶-2 (IH)-酮基、吡嗪-2 (IH)-酮基、氧杂环丁基、 氣杂环丁基和批略烧基，其中所述烧基、环丙基、氣杂环丁基、批略烧基、烧氧基和环烧氧基 任选地被氧代、氰基、或至多3个氟或羟基取代，并且所述苯基或杂芳基任选地且独立地被 至多3个选自卤代、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、环 丙基、甲硫基、氧代和三氟甲硫基的基团取代；以及 R9和Rltl各自独立地选自氢和甲基。
4.如权利要求3所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学 可接受的盐， 其中 R1是-C (O)-杂环基或-C (O) -NR4R5,其中所述杂环基选自吡咯烷基、2, 5-二氢-IH-吡 咯基、氮杂环丁基、哌啶基和吗啉基，并且所述杂环基任选地被1或2个独立地选自氟和甲 基的取代基取代； C 是 CH、N 或 CF ; A是CH2或0 ; R2是苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑 基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2 (IH)-酮基、哒 嗪-2 (IH)-酮基、嘧啶-2 (IH)-酮基、吡嗪-2 (IH)-酮基、苯氧基、吡啶基氧基、苄基、吡啶 基-(CH2)-或吡唑基-(CH2)-，其中R2任选地被1、2或3个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异 丙基、环丙基、羟基、氨基、甲硫基、甲氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲 氧基、氧代和三氟甲硫基的取代基取代； R4是氢或甲基； R5是氢或甲基。
5. 如权利要求4所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学 可接受的盐， 其中 R1是-C (O)-杂环基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、2, 5-二氢-IH-吡咯基、3, 3-二氟 氮杂环丁基、3, 3-二氟吡咯烷基和吗啉基；
其中P是1或2;以及 R2是苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑 基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯氧基、吡啶基氧基、苄基、吡啶 基-(CH2)-或吡唑基-(CH2)-，其中R2任选地被1、2或3个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异 丙基、环丙基、甲硫基、甲氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氧代和 三氟甲硫基的取代基取代。
6. 如权利要求5所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学 可接受的盐， 其中： R2是任选地被1、2或3个独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基、羟基、氨基、甲 硫基、甲氧基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲硫基的取代基 取代的N-连接的吡唑基。
7. 如权利要求6所述的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学 可接受的盐， 其中：
C是CH或CF ; A 是 CH2 ; n是0 ;以及 R2是在4位被氟或氯取代的N-连接的吡唑基。
8. 化合物： (1-(2-(1-(4-氟-IH-吡唑-1-基）环丙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (1-(8-(1-(4-氯-IH-吡唑-1-基）环丙基）-9H-嘌呤-2-基）哌啶-3-基）（吡咯 烷-1-基）甲酮； (1-(2-(1-(4-氯-IH-吡唑-1-基）环丙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (2- (2- (4-氯-IH-吡唑-1-基）丙-2-基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (1-{2-[1-(4_氯-IH-吡唑-1-基）环丙基]-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基} (2, 2, 6, 6-2H4)哌啶-3-基](吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (2- ((R) -1- (4-氟-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (2- ((S) -1- (4-氟-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (2- ((S) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (2- ((R) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基）哌 啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (I- (8- ((S) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-9H-嘌呤-2-基）哌啶-3-基）（吡咯 烷-1-基）甲酮； (I- (8- ((R) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-9H-嘌呤-2-基）哌啶-3-基）（吡咯 烷-1-基）甲酮；或 (1-(8-(1-(4-氟-IH-吡唑-1-基）环丙基）-9H-嘌呤-2-基）哌啶-3-基）（吡咯 烷-1-基）甲酮； 或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐。
9. 化合物 ((R) -I- (2- ((S) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； ((R) -I- (2- ((R) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； (⑶-I- (2- ((S) -1- (4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮；或 ((S)-I-(2-((R)-1-(4-氯-IH-吡唑-1-基）乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮， 或其混合物； 或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐。
10. 化合物 (R) -(1-(2-(1-(4-氯-IH-吡唑-1-基）环丙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮，或 (S) -(1-(2-(1-(4-氯-IH-吡唑-1-基）环丙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基） 哌啶-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮， 或其混合物； 或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐。
11. 具有以下结构的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可 接受的盐
12. 具有以下结构的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可 接受的盐
13. 药物组合物，其包含以治疗有效量存在的权利要求1至12中任一项所述的化合物 或其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐与至少一种药学可接受 的赋形剂的混合物。
14. 如权利要求13所述的组合物，其还包含至少一种选自减肥药、抗糖尿病药和胆固 醇/脂质调节剂的其他药剂。
15. 如权利要求14所述的组合物，其中所述减肥药选自肠选择性MTP抑制剂（例如，地 洛他派、米瑞他匹和英谱他派、R56918、CCKa激动剂、5HT2c激动剂、MCR4激动剂、脂肪酶抑 制剂、PYY3_36、阿片类拮抗剂、纳曲酮与安非他酮的组合、油酰雌酮、奥尼匹肽、普兰林肽、替 索芬辛、瘦素、利拉糖肽、溴麦角环肽、奥利司他、艾塞那肽、A0D-9604以及西布曲明。
16. 如权利要求14所述的组合物，其中所述抗糖尿病药选自乙酰辅酶A羧化酶（ACC) 抑制剂，二酰基甘油〇-酰基转移酶I (DGAT-I)抑制剂，AZD7687, LCQ908,单酰基甘油O-酰 基转移酶抑制剂，磷酸二酯酶（PDE)-10抑制剂，AMPK活化剂，磺酰脲，美格列奈，a -淀粉酶 抑制剂，a-葡糖苷水解酶抑制剂，a-葡糖苷酶抑制剂，PPAR Y激动剂，PPARa/Y激动剂， 双胍，高血糖素样肽I (GLP-I)调节剂如激动剂，利拉糖肽，阿比鲁肽，艾塞那肽，阿比鲁肽， 利司那肽，度拉糖肽，司美鲁肽，NN-9924，TTP-054，蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制 齐[J，SIRT-I活化剂，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，胰岛素促分泌素，脂肪酸氧化抑制剂， A2拮抗剂，c-jun氨基端激酶（JNK)抑制剂，葡糖激酶活化剂（GKa)，胰岛素，胰岛素模拟物， 糖原磷酸化酶抑制剂，VPAC2受体激动剂，SGLT2抑制剂，胰高血糖素受体调节剂，GPRl 19调 节剂，FGF21衍生物或类似物，TGR5 (还称为GPBAR1)受体调节剂，GPR40激动剂，GPR120调 节剂，高亲和性烟酸受体（HM74A)活化剂，SGLTl抑制剂，肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂或调 节剂，果糖1，6-二磷酸酶抑制剂，醛糖还原酶抑制剂，盐皮质激素受体抑制剂，T0RC2抑制 齐[J，CCR2和/或CCR5抑制剂，PKC亚型（例如，PKC a、PKC P、PKC Y )抑制剂，脂肪酸合成 酶抑制剂，丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂，GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、KvL 3、视黄 醇结合蛋白4、糖皮质激素受体、生长抑素受体（例如，SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5)调节 齐[J，roHK2或TOHK4抑制剂或调节剂，MAP4K4抑制剂，包括ILl P的ILl家族的调节剂，以及 RXRa调节剂。
17. 如权利要求14所述的组合物，其中所述胆固醇/脂质调节剂选自HMG-CoA还原酶 抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸多价螯合剂；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂肪 氧合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；PCSK9调节剂和胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
18. 治疗糖尿病的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的如权利要求1至12中 任一项所述的化合物或其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐。
19. 治疗代谢或代谢相关疾病、病况或病症的方法，其包括向患者给药治疗有效量的如 权利要求1至12中任一项所述的化合物或其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的 药学可接受的盐的步骤。
20. 治疗选自以下的病况的方法：高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿 病（Ib型）、成人潜伏性自身免疫性糖尿病（LADA)、早发型2型糖尿病（EOD)、青年发病型 非典型糖尿病（YOAD)、青春晚期糖尿病（MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、冠心 病、缺血性发作、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死（例如坏死和 细胞凋亡）、血脂异常、餐后脂血症、糖耐量减低（IGT)的病况、空腹血糖受损的病况、代谢 性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周 动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化症、慢性肾衰 竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合症、经前期综合症、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉 粥样硬化、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂 血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗药性、葡萄糖代谢异常、糖耐量减低的病况、空腹血糖受损 的病况、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织疾病、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能 障碍和血管顺应性受损、高载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默氏症、精神分裂症、认知障 碍、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、以及肠易激综合症、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至12中任一项所 述的化合物或其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐。
21. 治疗代谢或代谢相关疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的患者给药 两种单独的药物组合物的步骤，所述两种单独的组合物包括： (iii) 如权利要求13所述的第一组合物；以及 (iv) 第二组合物，其包含至少一种选自减肥药和抗糖尿病药的其他药剂和至少一种药 学可接受的赋形剂。
22. 如权利要求21所述的方法，其中将所述第一组合物和所述第二组合物同时给药。
23. 如权利要求21所述的方法，其中将所述第一组合物和所述第二组合物按序且以任 意顺序给药。
24. 在动物中治疗通过抑制DGAT2来调节的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此 类治疗的动物给药抑制DGAT2的化合物或其药学可接受的盐的步骤，其中所述抑制DGAT2 的化合物是取代的5-(哌啶-1-基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶、取代的5-吗啉代-3H-咪 唑并[4, 5-b]吡陡、取代的6-(哌啶-1-基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪、取代的6-吗 啉代-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪、取代的2-(哌啶-1-基）-9H-嘌呤、或取代的2-吗啉 代-9H-嘌呤化合物。
【文档编号】C07D473/32GK104334557SQ201380029783
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年3月26日 优先权日:2012年4月6日
【发明者】K·阿恩, M·贝姆, S·卡布拉尔, P·A·卡尔皮诺, 二木建太郎, D·赫普沃斯, D·W·孔, S·奥尔, J·王 申请人:辉瑞公司