制备取代的核苷酸类似物的方法
【专利摘要】本文公开了制备可用于治疗诸如病毒感染的疾病和/或疾病状况的硫代磷酸核苷酸类似物的方法。
【专利说明】制备取代的核苷酸类似物的方法
[0001] 背景
[0002] MM
[0003] 本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了制备可用于治疗诸 如病毒感染的疾病和/或疾病状况的硫代磷酸核苷酸类似物的方法。
[0004] 描沭
[0005] 核苷类似物是已被证实在体外和体内均发挥抗病毒和抗癌活性的一类化合物，因 此成为用于治疗病毒感染和癌症的广泛研究的对象。核苷类似物通常是在治疗上无活性的 化合物，其被宿主或病毒酶转化为它们各自的活性抗代谢物，其反过来可抑制与病毒或细 胞增殖有关的聚合酶。可通过许多机制产生活化，例如加入一种或多种磷酸基团和、或结合 其他代谢过程。
[0006] 概述
[0007] 本文公开的一些实施方案涉及制备式（I)的化合物或其药物可接受的盐的方法。 本文公开的一些实施方案涉及制备式（I) (i)的化合物和/或式（I) (ii)的化合物或其药 物可接受的盐的方法。
[0008] 本文公开的一些实施方案涉及制备化合物2的方法。
[0009] 附图简述
[0010] 图1示出化合物（C)⑴和化合物（C) (ii)的非对映体混合物的1H NMR光谱。
[0011] 图2示出化合物（C)⑴和化合物（C) (ii)的非对映体混合物的31P NMR光谱。
[0012] 图3A和3B各自示出选自化合物（C)⑴和化合物（C) (ii)的非对映异构体的LCMS 光谱。
[0013] 详细描述
[0014] 除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域一般技术人员通常 理解的相同的含义。除非另外规定，本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开以其 整体内容通过引用并入。在对于本文的术语存在多个定义的情况下，除非另外规定，以在本 部分内容中的那些为准。
[0015] 如本文使用的，"烷基"是指包括完全饱和（没有双键或三键）的烃基团的直链烃 链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子（每当其在本文出现时，诸如"1至20"的数值 范围是指在给定范围内的各个整数；例如，"1至20个碳原子"是指烷基可包括1个碳原子、 2个碳原子、3个碳原子等，多达并且包括20个碳原子，尽管在没有指定数值范围的情况下 本定义还包括术语"烷基"的出现）。烷基基团还可为具有1至10个碳原子的中等大小的 烷基。烷基基团还可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被指定为 烷基"或类似名称。仅通过实例，"C 1-C4烷基"表示在烷基链中有一至四个碳原子，S卩，烷基 链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烧基包括但绝不 限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烧基可为取代的或未取 代的。
[0016] 如本文使用的，"芳基"是指具有遍及所有环的完全离域化的JI-电子体系的碳环 (所有碳）单环或多环芳香族环体系（包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系）。芳基 基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6-C14芳基、C6-C ltl芳基或C6芳基。芳基的 实例包括但不限于苯、萘和奧。芳基基团可为取代的或未取代的。
[0017] 如本文使用的，"胺"是指式NRaRb的化合物，其中R a和Rb独立地为氢、任选取代的 烷基或任选取代的芳基。术语胺包括伯胺、仲胺和叔胺。
[0018] 当将基团描述为"任选取代的"时，所述基团可为未取代的或被一种或多种指定的 取代基所取代。同样地，当将基团描述为"未取代的或取代的"时，如果取代的，则取代基 可选自一种或多种指定的取代基。如果没有指定取代基，则意思是指定的"任选取代的"或 "取代的"基团可被一种或多种单独和独立地选自以下的基团所取代：烷基、烯基、炔基、环 烧基、环稀基、环块基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烧基、杂芳烧基、（杂脂环基）烧基、轻基、 保护的轻基、烧氧基、芳氧基、醜基、疏基、烧基硫代、芳基硫代、氛基、齒素、硫代撰基、〇 _氣 基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、 S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、保护的C-羧基、0-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰 酸基、硝基、甲硅烷基、次磺酰基（sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三 卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰胺基、氨基、单取代氨基和二取代氨基以及上述基团的被保护 的衍生物。
[0019] 如本文使用的术语"保护基团"和"多个保护基团"是指添加至分子的任何原子 或原子的基团以防止分子中存在的基团经历不期望的化学反应。保护基团部分的实例在 T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的 保护基团），第 3 版，John Wiley&Sons，1999 以及 J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry (有机化学中的保护基团），Plenum Press, 1973中进行描述，其二者通 过引用并入本文用于公开合适的保护基团的限制性目的。可以使它们对一些反应条件稳定 并在方便的阶段使用本领域已知的方法容易去除的方式来对保护基团部分进行选择。保护 基团的非限制性实例包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基（例如，叔丁氧基羰基 (BOC)、乙醜基或异丁醜基）；芳基烧基撰基和芳基烧氧基撰基（例如，节氧基撰基）；取代 的甲基醚（例如，甲氧基甲基醚）；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基 (例如，二甲基甲娃烧基、二乙基甲娃烧基、二异丙基甲娃烧基、叔丁基-甲基甲娃烧基、二 异丙基甲娃烧氧基甲基、[2 -(二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲基或叔丁基_苯基甲娃烧基）； 酯（例如，苯甲酸酯）；碳酸酯（例如，甲氧基甲基碳酸酯）；磺酸酯（例如，甲苯磺酸酯或 甲磺酸酯）；无环缩酮（例如，二甲缩醛）；环状缩酮（例如，1，3_二氧六环、1，3_二氧戊环 和本文描述的那些）；无环缩醛；环缩醛（例如，本文描述的那些）；无环半缩醛；环状半缩 醛；环状二硫代缩酮（例如，1，3-二噻烷或1，3-二硫戊环）；原酸酯（例如，本文描述的那 些）和三芳基甲基（例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基（MMTr) ;4, 4'-二甲氧基三苯甲基 (DMTr) ;4, 4'，4"-三甲氧基三苯甲基（TMTr);和本文描述的那些）。
[0020] 术语"药物可接受的盐"是指对被给予其的生物体不产生显著的刺激并且不影响 化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐为化合物的酸加成盐。 能通过使化合物与诸如氢卤酸（例如，盐酸或氢溴酸）、硫酸、硝酸和磷酸的无机酸反应获 得药物盐。还能通过使化合物与诸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸的有机酸反应获得药物 盐，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷 磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还能通过使化合物与碱反应以形成以下的盐而获得药 物盐，诸如铵盐、诸如钠盐或钾盐的碱金属盐、诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐，诸如二环己 基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三（羟基甲基）甲基胺A 1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二 胺的有机碱的盐以及诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐。
[0021] 本申请中特别是在附加权利要求中使用的术语和短语及其变型，除非另外清楚规 定，应被解释为开放式，而与限制性相反。作为前述的实例，术语'包括'应被理解为是指 '包括而不限于'、'包括但不限于'等；如本文使用的术语'包含'与'包括'、'含有'或'特 征在于'同义并且为包括式或开放式的并且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤；术语 '具有'应被解释为'至少具有术语'包括'应被解释为'包括但不限于术语'实例'用 于提供所讨论项目的示例性实例，不是穷尽的或其限制性实例；并且术语如'优选地'、'优 选的'、'所需的'或'期望的'以及类似含义的词语的使用应被理解为意味着一些特征是关 键的、必需的或甚至对本发明的结构或功能是重要的，但正相反，仅意图强调可用于或者可 不用于本发明的特殊实施方案的替代或附加特征。此外，术语"包含"被理解为与短语"至 少具有"或"至少包括"同义。当在方法的上下文中使用时，术语"包括"意指所述方法至少 包括所列举的步骤，但可包括附加步骤。当用于化合物、组合物或设备的上下文中时，术语 "包括"意指化合物、组合物或设备至少包括列举的特征或组分，但还可包括附加特征或组 分。同样地，除非另外清楚规定，与连词'和'连接的一组项目应被理解为要求在所述分组中 存在那些项目的各个，而不应被理解为'和/或'。类似地，除非另外清楚规定，与连词'或' 连接的一组项目应被理解为要求在所述分组之中的互斥性，而不应被理解为'和/或'。
[0022] 关于本文基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可根据适用于 上下文和/或申请，从复数转化为单数和/或从单数转化为复数。出于清楚的目的，在本文 可清楚阐述各个单数/复数排列。不定冠词"a"或"an"不排除复数。不能仅凭相互不同 的从属权利要求中限定某些量度的单纯事实而认为这些量度的组合不能用于处于优势。权 利要求中的任何参考符号不应理解为限制范围。
[0023] 应当理解，在本文描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未清楚 规定绝对立体化学，则各个中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供 的化合物可为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映体纯、非对映体 富集或立体异构体混合物。此外，应当理解，在本文描述的任何具有一个或多个产生可被定 义为E或Z的几何异构体的双键的化合物中，各个双键可独立地为E或Z、其混合物。
[0024] 同样地，应当理解，在描述的任何化合物中，还意图包括所有互变异构体形式。例 如，意图包括磷酸和硫代磷酸基团的所有互变异构体。硫代磷酸的互变异构体的实例包括
【权利要求】
1. 制备式（I)的化合物的方法：
将式（A)的化合物与式（B)的化合物偶联，其中在所述偶联反应中所述式（A)的化合 物的-OH基团和-NH基团为未被保护的。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述式（I)的化合物包含式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的非对映体混合物，
3. 如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在碱、酸或格氏试剂的存在下进行所述 偶联。
4. 如权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其中所述碱为任选取代的胺碱、任选 取代的吡啶或任选取代的咪唑。
5. 如权利要求4所述的方法，其中所述胺碱为单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。
6. 如权利要求4所述的方法，其中所述胺碱为单乙胺、二乙胺或三乙胺。
7. 如权利要求4所述的方法，其中所述任选取代的吡啶为可力丁。
8. 如权利要求4所述的方法，其中所述任选取代的咪唑为N-甲基咪唑。
9. 如权利要求1-8中任一权利要求所述的方法，其中在溶剂中进行所述偶联。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述溶剂为极性质子惰性溶剂。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述极性质子惰性溶剂为乙腈。
12. 如权利要求10所述的方法，其中所述极性质子惰性溶剂为甲基异丁基酮。
13. 如权利要求1-12中任一权利要求所述的方法，其中与式（A)的化合物相比，所述式 (B)的化合物以过量的摩尔浓度存在。
14. 如权利要求13所述的方法，其中在所述偶联反应中，所述式（B)的化合物与所述式 (A)的化合物的摩尔比为至少1. 15当量：I. O当量。
15. 如权利要求13所述的方法，其中在所述偶联反应中，所述式（B)的化合物与所述式 (A)的化合物的摩尔比为至少1. 6当量：I. O当量。
16. 如权利要求13所述的方法，其中在所述偶联反应中，所述式（B)的化合物与所述式 (A)的化合物的摩尔比为1. 3当量：1当量至1. 6当量：1当量。
17. 如权利要求2-16中任一权利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的混合物为富含式（I) (ii)的化合物的非对映体。
18. 如权利要求2-16中任一权利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和所 述式（I) (ii)的化合物的混合物为非对映体混合物，其中所述式（I) (i)的化合物与所述式 (I) (ii)的化合物的非对映体比为1:1. 5或更高。
19. 如权利要求2-16中任一权利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的混合物为非对映体混合物，其中所述式（I) (i)的化合物与所述式（I) (ii)的化合物的非对映体比为1:1. 7或更高。
20. 如权利要求2-16中任一权利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的混合物为非对映体混合物，其中所述式（I) (i)的化合物与所述式（I) (ii)的化合物的非对映体比为1:2. 0或更高。
21. 如权利要求1-20中任一权利要求所述的方法，其还包括： (i) 所述式（I)的化合物和乙酸异丙酯混合； (ii) 进行包含叔丁基甲基醚的第一结晶；和 (iii) 任选地，进行包含叔丁基甲基醚的第二结晶。
22. 如权利要求1-20中任一权利要求所述的方法，其还包括： (i) 进行包含叔丁基甲基醚的第一结晶；和 (ii) 任选地，包含叔丁基甲基醚的第二重结晶。
23. 如权利要求1-20中任一权利要求所述的方法，其还包括： (i) 将所述式⑴的化合物和乙酸乙酯混合； (ii) 进行包含叔丁基甲基醚的第一结晶；和 (iii) 任选地，进行包含叔丁基甲基醚的第二结晶。
24. 如权利要求21-23中任一权利要求所述的方法，其还包括使用所述式（I) (ii)的化 合物的晶种以促进所述第一结晶和所述第二结晶的至少一种。
25. 如权利要求21-24中任一权利要求所述的方法，其还包括在所述第一结晶和所述 第二结晶的至少一种期间加热并然后冷却。
26. 如权利要求25所述的方法，其中所述加热在约30°C至约60°C的温度下进行。
27. 如权利要求25-26中任一权利要求所述的方法，其中所述加热进行约1小时至约6 小时的时间。
28. 如权利要求25-27中任一权利要求所述的方法，其中所述冷却在约-5°C至约KTC 的温度下进行。
29. 如权利要求25-28中任一权利要求所述的方法，其中所述冷却进行约1小时至约3 小时的时间。
30. 如权利要求1-29中任一权利要求所述的方法，其中所获得的式（I)的化合物为富 含式（I) (ii)的化合物的非对映体。
31. 如权利要求30所述的方法，其中所获得的式（I) (ii)的化合物的非对映体富集 >90% (式（I) (ii)的化合物的当量八所述式（I) (i)的化合物的总当量+所述式（I) (ii) 的化合物的总当量）。
32. 如权利要求30所述的方法，其中所获得的式（I) (ii)的化合物的非对映体富集 >98% (式⑴（ii)的化合物的当量八化合物式（I) (i)的总当量+式⑴（ii)的化合物 的总当量）。
33. 如权利要求30所述的方法，其中所获得的式（I) (ii)的化合物的非对映体富集 >99% (式⑴（ii)的化合物的当量八化合物式（I) (i)的总当量+式⑴（ii)的化合物 的总当量）。
34. 如权利要求1-33中任一权利要求所述的方法，其还包括通过超临界流体色谱法从 所述式（I) (i)的化合物和式（I) (ii)的化合物的非对映体混合物中分离部分所述式（I) (i)的化合物。
35. 如权利要求34所述的方法，其中对于所述式（I) (ii)的化合物，所述超临界流体色 谱法使用液态二氧化碳作为流动相并且使用甲醇作为溶剂。
36. 如权利要求1-33中任一权利要求所述的方法，其还包括通过重结晶从所述式（I) (i)的化合物和式（I) (ii)的化合物的非对映体混合物中分离部分所述式（I) (i)的化合 物。
37. 如权利要求34-36中任一权利要求所述的方法，其中所获得的式（I) (ii)的化合 物的非对映体富集>95% (式（I) (ii)的化合物的当量八化合物式（I) (i)的总当量+式 (I) (ii)的化合物的总当量）。
38. 如权利要求34-36中任一权利要求所述的方法，其中所获得的式（I) (ii)的化合 物的非对映体富集>98% (式（I) (ii)的化合物的当量八化合物式（I) (i)的总当量+式 (I) (ii)的化合物的总当量）。
39. 如权利要求34-36中任一权利要求所述的方法，其中所获得的式（I) (ii)的化合 物的非对映体富集>99% (式（I) (ii)的化合物的当量八化合物式（I) (i)的总当量+式 (I) (ii)的化合物的总当量）。
40. 制备式（B)的化合物的方法，其包括：
将O-苯基硫代二氯磷酸酯与（S)-2-氨基丙酸异丙基酯甲磺酸反应。
41. 如权利要求40所述的方法，其还包括使用碱。
42. 如权利要求41所述的方法，其中所述碱为胺碱、任选取代的吡啶或任选取代的咪 唑。
43. 如权利要求40-42中任一权利要求所述的方法，其还包括在溶剂中进行所述反应。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述溶剂为非极性溶剂。
【文档编号】C07H19/067GK104334570SQ201380025150
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年3月11日 优先权日:2012年3月21日
【发明者】弗拉迪米尔·塞勒布莱恩尼, 刘健伟, 莱昂尼德·贝格尔曼, 郑荣春, 彼得·杰米森·罗斯, 席琳·伊布拉希姆, 加万·迈克柯昂·布莱, 路易吉·安扎罗尼 申请人:艾丽奥斯生物制药有限公司, 沃泰克斯药物股份有限公司