生产环状十一氨基酸肽的方法
【专利摘要】本发明涉及可用于生产环状十一氨基酸肽(例如阿拉泊韦(Alisporivir)，一种非免疫抑制性环孢菌素A衍生物)的方法及中间体。将环孢菌素在丁烯基-甲基-苏氨酸侧链处酰基化，然后对其进行开环反应(在肌氨酸和N-甲基-亮氨酸残基之间开环)。对该线性肽中间体进行埃德曼降解(去除N-末端残基)以生成第二线性十肽中间体，例如，当从CsA起始时，该第二线性十肽中间体序列为Val-N(Me)Leu-Ala-Ala-N(Me)Leu-N(Me)Leu-N(Me)Val-N(Me)Bmt-Abu-Sar。
【专利说明】生产环状十一氨基酸化的方法 【【技术领域】】
[0001] 本发明涉及可用于环抱菌素衍生物的开环W及随后用于制备环状多肤（更具体 地说，是环状^^一氨基酸肤例如阿拉泊韦（也称为DEB025、Debio025或Debio))的新方法、 新处理步骤和新中间体。 【【背景技术】】
[0002] 本发明涉及制备环状多肤例如环状十一氨基酸肤（例如阿拉泊韦）的方法。
[0003] 如WO 2006/038088所述，阿拉泊韦是一种用于治疗丙型肝炎病毒（HCV)感染或 经HCV诱发的疾病的亲环素（切P)抑制剂。而且，WO 2009/042892描述了阿拉泊韦用于治 疗多发性硬化症的方法;WO 2009/098577描述了阿拉泊韦用于治疗肌肉萎缩症的方法;WO 2008/084368描述了阿拉泊韦用于治疗叫Irich型先天性肌肉萎缩症的方法。
[0004] WO 00/01715描述了阿拉泊韦及其合成法。阿拉泊韦已被分配CAS注册号 254435-95-5O
[0005] J. F. Guichoux 在"De nouveaux analogues de Cycloposrine A comme agent anti-HIV-l'，PhD thesis, Faculte des Sciences de L' Universite de Lausanne, 2002 中，于W02006/038088中W及于W02008/084368中描述了实验室规模的阿拉泊韦制备方法。
[0006] W下表示的环状十一氨基酸肤为式（Ia)的环状多肤，其中n = 2。
[0007] 阿拉泊韦（式1)是一种式（Ib) 的环状^^一氨基酸肤，其中n = 2, aal为D-MeAla, aa2 为 EltVal。
[0008]
【权利要求】
1. 一种制备式3化合物或其盐的方法，
其中R是甲基、乙基、丙基或苯基，且R'是甲基或乙基， 该方法包括以下步骤：使环孢菌素 A酰基化以形成乙酰基环孢菌素 A ;使乙酰基环孢菌 素 A开环；及使已开环的乙酰基环孢菌素 A结晶以获得式3化合物。
2. 制备式4的化合物或其盐的根据权利要求1的方法，
其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，且R'为甲基或乙基， 该方法包括以下步骤：使式3化合物进行埃德曼降解；及接着使该化合物结晶以获得 式4化合物。
3. -种制备式4的化合物或其盐的方法，
其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，且R'为甲基或乙基， 该方法包括以下步骤： i) 使环孢菌素 A酰基化以形成乙酰基环孢菌素 A ; ii) 使乙酰基环孢菌素 A开环；及 iii) 使已开环的乙酰基环孢菌素 A结晶以获得式3化合物或其盐
iv) 使式3化合物进行埃德曼降解；及接着 V)使该化合物结晶以获得式4化合物或其盐。
4. 一种式3化合物或其盐，
其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，且R'为甲基或乙基。
5. -种式4化合物或其盐，
其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，且R'为甲基或乙基。
6. 根据权利要求1或3的方法，其中该起始物质的纯度以重量计是>80%的环孢菌素 A0
7. 根据权利要求6的方法，其中该起始物质的纯度以重量计是>85%的环孢菌素 A。
8. 根据权利要求7的方法，其中该起始物质的纯度以重量分析百分比计是60-80%的 环孢菌素 A。
9. 一种由环孢菌素 A、环孢菌素 B、环孢菌素 D或环孢菌素 G制备式3化合物或其盐的 方法，
其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，R'为甲基或乙基，及R2为甲基、乙基或丙基， 该方法包括以下步骤：使环孢菌素 A、B、D或G酰基化以形成乙酰基环孢菌素 A、B、D或 G； 使乙酰基环孢菌素 A、B、D或G开环；及 使已开环的乙酰基环孢菌素 A、B、D或G结晶以获得式3化合物。
10. 制备式4化合物或其盐的根据权利要求9的方法，
其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，R'为甲基或乙基，及R2为甲基、乙基或丙基， 该方法包括以下步骤：使式3化合物进行埃德曼降解；及接着 使该化合物结晶以获得式4化合物。
11. 一种制备式4化合物或其盐的方法，
其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，R'为甲基或乙基，及R2为甲基、乙基或丙基， 该方法包括以下步骤： vi) 使环孢菌素 A、B、D或G酰基化以形成乙酰基环孢菌素 A、B、D或G ; vii) 使乙酰基环孢菌素 A、B、D或G开环；及 viii) 使已开环的乙酰基环孢菌素 A、B、D或G结晶以获得式3化合物或其盐
ix) 使式3化合物进行埃德曼降解；及接着 X)使该化合物结晶以获得式4化合物或其盐。
12. 根据权利要求9或11的方法，其中该起始物质的纯度以重量计是>90%的环孢菌 素 A。
13. 根据权利要求12的方法，其中该起始物质的纯度以重量计是>92%的环孢菌素 A。
14. 根据权利要求13的方法，其中该起始物质的纯度以重量分析百分比计是60-80% 的环孢菌素 A。
15. -种式3化合物或其盐，
其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，R'为甲基或乙基，及R2为甲基、乙基或丙基。
16. -种式4化合物或其盐，
其中R为甲基、乙基、丙基或苯基，R'为甲基或乙基，及R2为甲基、乙基或丙基。
【文档编号】C07K7/64GK104284902SQ201380023760
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年5月8日 优先权日:2012年5月9日
【发明者】F·高鲁, B·李斯 申请人:诺华股份有限公司