新型氨基吡啶衍生物的癌预防或治疗用途
【专利摘要】本发明涉及一种新型的氨基吡啶衍生物的癌预防或治疗用途，更具体来说，本发明涉及包含上述化学式1的化合物或其衍生物作为有效成分的抗癌用组合物。本发明的化合物可抑制作为新型抗癌剂靶标的AIMP2-DX2的活性，有效地诱导癌细胞的灭亡，对于癌的预防和治疗有效。因此，本发明的化合物可以出于癌疾病的预防和治疗的目的进行使用。
【专利说明】新型氨基吡啶衍生物的癌预防或治疗用途
【技术领域】
[0001] 本申请要求2012年04月20日提交的韩国专利申请第10-2012-0041623号的优 先权，所述说明书整体为本申请的参考文献。
[0002] 本发明涉及新型氨基吡啶衍生物的癌预防或治疗用途，更详细来说，本发明涉及 新型的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐以及包含它们的癌预防或治疗用药物组合物。
【背景技术】
[0003] 通过分子和细胞学分析查明了以下内容：AIMP2 (ARS-interacting multi-functional protein 2, ARS-相互作用多功能蛋白）的遗传性损坏会诱导c-myc 的过表达，从而使肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cell)过度增殖，同时诱导大鼠 的新生时期死亡（neonatal lethality), AIMP2被TGF-β所诱导并向核移动，抑制c-myc Han, H. -W. Lee, S. Kim, Nat. Genet. 34, 330-336, 2003)。
[0004] 在韩国专利申请第2005-110946号中记载了以下内容：AMP2为新型肿瘤抑制因 子（tumor suppressor),通过与Smad2/3发生直接的相互作用而起到增强TGF-β的信号传 递的作用，从癌细胞株和组织特异性地表达AMP2-DX2,其为AMP2的外显子2缺损的形态 的变异体。此外，在转化为AMP2-DX2的细胞中确认到：AMP2水平与TGF-β无关地急剧 减少，AMP2-DX2生成会引起AMP2活性的丧失。并且查明了以下内容：AMP2-DX2会诱发 AMP2水平的减少，与由此所致的癌形成和发展密切相关，因而可以通过AMP2-DX2的生成 来诊断肺癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、肾癌、骨肉瘤等多种癌。引用上述专利申请的全文作为 本申请的参照。
[0005] 在韩国专利申请第2005-110946号中记载了以下内容：AMP2为新型抗癌抑制因 子（tumor suppressor),通过与Smad2/3发生直接的相互作用而起到增强TGF-β的信号传 递的作用，从癌细胞株和组织特异性地表达AMP2-DX2,其为AMP2的外显子2缺损的形态 的变异体。此外，在转化为AMP2-DX2的细胞中确认到：AMP2水平与TGF-β无关地急剧 减少，AMP2-DX2生成会引起AMP2活性的丧失。并且查明了以下内容：AMP2-DX2会诱发 AMP2水平的减少，与由此所致的癌形成和发展密切相关，因而可以通过AMP2-DX2的生成 来诊断肺癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、肾癌、骨肉瘤等多种癌。引用上述专利申请的全文作为 本申请的参照。
[0006] AMP2-DX2蛋白是在AMP2蛋白序列内外显子2的区域缺失的变异体， AMP2蛋白的序列（312氨基酸版本：AAC50391. 1或GI :1215669 ;320氨基酸版本： AAH13630. 1，GI : 15489023, BC013630. 1)记载于文献（312 氨基酸版本：Nicolaides, Να ，et.al·， Genomics 29 (2) ,329-334 (1995)/320 氨基酸版本：Generation and initial analysis of more than 15, OOOfull-Iengthhuman and mouse cDNAsequences,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99 (26), 16899-16903 (2002))中。由本发明人所提交的韩国专利申 请10-2003-0018424对AMP2蛋白的癌治疗效果进行了记载，该专利文献中所记载的对于 AIMP2蛋白的说明被引入本发明中。
[0007] 此外，在DNA受到损伤时，AMP2使p53活化而促进细胞凋亡（Han JM，et. al.，Proc Natl Acad Sci U.S.A, 105:11206-11211 (2008))。已查明了以下内容：AMP2-DX2 与这样 的AMP2竞争性地发生作用，妨碍AMP2与p53的结合，抑制AMP2的促凋亡功能而诱发 癌（Choi JW, et al.，PL0S GENETICS, 7(3) :el001351, 2011)。因此，在上述文献中记载了 AIMP2-DX2可成为新的抗癌剂靶标。
【发明内容】
[0008] 发明要解决的课题
[0009] 此处，本发明人通过使AMP2-DX2的mRNA降解而抑制表达，从而抑制癌细胞的生 长，由此尝试开发无细胞毒性的能够以癌特异地方式控制癌的抗癌剂，本说明书中查明，由 化学式1所定义的化合物显示出上述效果，作为抗癌剂有用，由此完成了本发明。
[0010] 本发明的目的在于提供由下述化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药学上允许 的盐。
[0011] 化学式1
[0012]
【权利要求】
1. 下述化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐， 〈化学式1> 上式中，
X1?X2为碳或氮， R1?R5分别选自由氢、C1-C4的直链烷基、带支链的烷基或环烷基、卤素和羟基组成的 组， R6为氢或碳原子数为1?6的烧基。
2. 如权利要求1所述的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，所述化 学式1表不的氨基批陡衍生物为选自由3-[ (5-氯批陡_2_基）氨基]_2_甲基_3_氧代 丙酸乙酯、3-[(6_甲基吡啶-2-基）氨基]-3-氧代丙酸乙酯、3-氧代-3-(喹啉-3-基 氨基）丙酸乙酯、3_[(3, 6-二甲基吡啶-2-基）氨基]-3-氧代丙酸乙酯、3-[(4_羟基吡 啶-2-基）氨基]-3-氧代丙酸乙酯、2-甲基-3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基）丙酸乙酯、 2-甲基-3- [ (6-甲基吡啶-2-基）氨基]-3-氧代丙酸乙酯以及3- [ (5-氯吡啶-2-基）氨 基]-3-氧代丙酸乙酯组成的组中的一种以上的氨基吡啶衍生物。
3. -种癌的预防或治疗用药物组合物，其包含下述化学式1表示的氨基吡啶衍生物或 其药学上允许的盐作为有效成分， 化学式1 上式中，
X1?X2为碳或氮， R1?R5分别选自由氢、C1-C4的直链烷基、带支链的烷基或环烷基、卤素和羟基组成的 组， R6为氢或碳原子数为1?6的烧基。
4. 如权利要求3所述的癌的预防或治疗用药物组合物，其特征在于，所述化学式1 表不的氨基批陡衍生物为选自由3_[ (5-氯批陡_2_基）氨基]_2_甲基_3_氧代丙酸 乙酯、3- [ (6-甲基吡啶-2-基）氨基]-3-氧代丙酸乙酯、3-氧代-3-(喹啉-3-基氨 基）丙酸乙酯、3-[(3, 6-二甲基吡啶-2-基）氨基]-3-氧代丙酸乙酯、3-[(4_羟基吡 啶-2-基）氨基]-3-氧代丙酸乙酯、2-甲基-3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基）丙酸乙酯、 2-甲基-3- [ (6-甲基吡啶-2-基）氨基]-3-氧代丙酸乙酯以及3- [ (5-氯吡啶-2-基）氨 基]-3-氧代丙酸乙酯组成的组中的一种以上的化合物。
5. 如权利要求3所述的癌的预防或治疗用药物组合物，其特征在于，所述癌为选自由 乳腺癌、大肠癌、肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、血液癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部 癌、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门附近癌、结肠癌、输卵管癌、子宫 内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁 腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋 巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、CNS肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、 脑干胶质瘤和脑垂体腺瘤组成的组中的一种以上的疾病。
6. 如权利要求3所述的癌的预防或治疗用药物组合物，其特征在于，所述癌为肺癌。
7. 权利要求1的化合物在癌的预防或治疗剂制造中的用途。
8. -种癌的预防或治疗方法，其包括将权利要求1所述的化合物以有效量给药至需要 其的个体的步骤。
【文档编号】C07D215/38GK104379565SQ201380020787
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年4月19日 优先权日:2012年4月20日
【发明者】金圣勋, 李姬淑, 吴莹善, 金旲圭 申请人:医药生命融合研究团