具有hiv成熟抑制活性的c-3环烯三萜类化合物的利记博彩app
【专利摘要】本发明披露了具有药物及生物作用性质的化合物、其药物组合物及使用方法。具体而言，提供具有独特抗病毒活性的C-3环烯三萜类化合物作为HIV成熟抑制剂，所述化合物如式I、II、III及IV的化合物所示：其中X可为(：4_8环烷基、C4_8环稀基、C4_9螺环烧基、C4-9螺环稀基、c“氧杂环烧基、C4_8一氧杂环烧基、C6_8氧杂环稀基、C6_8一氧杂环稀基、C6_9氧杂螺环烧基或C6_9氧杂螺环稀基环。这些化合物适用于治疗HIV及AIDS。
【专利说明】具有HIV成熟抑制活性的C-3环烯三萜类化合物
[0001] 对相关申请的交叉参考
[0002] 本非临时申请要求2013年2月6日提交的美国非临时申请系列号13/760,726以 及2012年2月15日提交的美国临时申请系列号61/599, 040的权益。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及用于对抗HIV的新颖化合物，且更具体而言，涉及用作HIV成熟抑制剂 的衍生自桦木酸的化合物及其它结构相关的化合物，且涉及含有其的药物组合物，以及其 制备方法。
【背景技术】
[0004] HIV-I (人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一个主要医学问题，2007年底全世界估 计有4500-5000万人感染。HIV及AIDS (获得性免疫缺陷综合征）的病例数目快速上升。 2005年，报道约500万例新感染，且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的现有药物包括 核苷逆转录酶（RT)抑制剂或已批准的单一丸剂组合：齐多夫定（zidovudine)(或AZT或 Retrovir?.)、去轻肌苷（didanosine)(或 Videx* )、司他夫定（stavudine)(或 Zerit'）、 拉米夫定（Iamivudine)(或 3TC 或 Epivi/* )、扎西他滨（zalcitabine)(或 DDC 或 Hivid! )、阿巴卡韦丁二酸盐（abacavir succinate)(或Ziageil? )、泰诺福韦酯反丁烯二酸盐 (Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或 Vireads )、恩曲他滨（emtricitabine)(或 FTC-Emtrivaim )、Combivi产1 (含有-3TC 加 AZT)、Trizivir? (含有阿巴卡韦、拉米夫 定及齐多夫定）、Epzicom'+1^ (含有阿巴卡韦及拉米夫定）、Travadae (含有Viread? 及Emtrivas );非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平（nevirapine)(或Viramune?:)、 地拉韦陡（delavirdine)(或 ReSCriptOr* )及依法韦仑（efavirenz)(或 SllStiva++3·')、 Atripla?(Tmvada?+Sustiva?)，及依曲韦林（etravirine);及拟肽类蛋白酶抑制剂或 已批准制剂：沙奎那韦（saquinavir)、讳地那韦（indinavir)、利托那韦（ritonavir)、 那非那韦（nelfinavir)、安普那韦（amprenavir)、洛匹那韦（Iopinavir)、Kalelm' (洛匹那韦及利托那韦）、地瑞那韦（darunavir)、阿扎那韦（atazanavir) (Reyataz、 及替拉那韦（tipranavir) (AptiVUS+'+)和cobicistat ;及整合酶抑制剂，诸如雷特 格韦（raltegravir) (IsentreSSlf);及进入抑制剂，诸如恩夫韦地（enfuvirtide) (T-20) (Fuzeonii)及马拉维若（maraviroc) (Selzentry+"。
[0005] 这些药物中的每一种在单独使用时仅能够短暂地限制病毒复制。然而，当组合使 用时，这些药物对病毒血症及疾病进展具有深远影响。实际上，最近已记录AIDS患者的死 亡率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而，尽管这些结果令人印象深刻，但组合药物疗 法最终可能对30%至50%患者无效。药物效能不足、不顺应、组织渗透受限制及某些细胞 类型内的药物特异性限制（例如大部分核苷类似物在静止细胞中不能磷酸化）可说明敏感 病毒未被完全抑制。此外，当存在亚适药物浓度时，HIV-I的高复制速率及快速周转与频繁 引入的突变的组合导致出现抗药性变异体及治疗失败。因此，需要展现特殊抗性模式及有 利药物动力学以及安全分布的新颖抗HIV剂以提供更多治疗选择。改善的HIV融合抑制剂 及HIV进入复合受体拮抗剂为许多研究人员正在进一步研究的新类别抗HIV剂的两个实 例。
[0006] HIV附着抑制剂为结合于HIV表面醣蛋白gpl20且干扰表面蛋白gpl20与宿主细 胞受体⑶4的相互作用的另一亚类抗病毒化合物。因而，其在HIV生命周期的单一阶段防 止HIV附着于人类⑶4T细胞且阻断HIV复制。已改良HIV附着抑制剂的性质以尽力获得 具有最大效用及效力的化合物作为抗病毒剂。具体地，US 7, 354, 924及US 2005/0209246 阐述了 HIV附着抑制剂。
[0007] 另一类新兴HIV治疗化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV生命周 期中多达10个或10个以上步骤的最后一个，在该步骤中HIV因最终导致衣壳（Capsid，CA) 蛋白释放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介导的断裂事件而变得具有感染性。成熟抑制 剂防止HIV衣壳适当组装及成熟、防止形成保护性外壳、或防止出现于人类细胞中。相反， 产生无感染性病毒，从而阻止了随后的HIV感染周期。
[0008] 现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。举 例而言，US 7, 365, 221揭示单酰化桦木醇（betulin)及二氢桦木醇衍生物及其作为抗HIV 剂的用途。如' 221参考文献中所论述，用某些经取代的酰基（诸如3'，3' -二甲基戊二 酰基及3'，3'-二甲基丁二酰基）使桦木酸（1)发生酯化可产生具有增强活性的衍生物 (Kashiwada，Y.等人，J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996))。美国专利 5, 679, 828 中也描述 作为有效抗HIV剂的酰化桦木酸及二氢桦木酸衍生物。用丁二酸使桦木醇的3位碳发生 酯化也产生能够抑制HIV-I活性的化合物（Pokrovskii，A.G.等人，Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. "Vector" 9:485-491 (2001))。
[0009] 提及用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的其它参考文献包括 US2005/0239748 及 US 2008/0207573，以及 TO2006/053255、W02009/100532 及 W02011/007230。
[0010] 已在研发中的一种HIV成熟化合物已作为贝韦立马（Bevirimat)或PA-457 得到鉴定，其化学式为C 36H56O6且IUPAC名为3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基）羽 扇-20(29)-烯-28-酸（3 β - (3_carboxy-3-methyl-butanoyloxy)lup-20(29)-en-28-oic acid)。
[0011] 本文也参考Bristol-Myers Squibb于2011年6月2日提交的标题为 "MODIFIED C-3BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS" 的申请 USSN 13/151，706(US 2012-0142707)和 2011 年6 月 2 日提交的标题为"C-28AMIDES OF MODIFIED C-3BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS" 的申请 USSN13/151，722(US 2012-0142653)。也参考 2012 年 1 月 27 日提交的标题为"C-28AMINES OF C-3MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS" 的申请 USSN 13/359,680。此外，还参考2012年1月27日提交的标题为"C-17AND C-3M0DIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY" 的申请 USSN13/359, 727。
[0012] 本领域现在需要用作HIV成熟抑制剂的新颖化合物以及含有这些化合物的新颖 药物组合物。
【发明内容】
[0013] 本发明提供以下式I、II、III及IV的化合物，包括其药学上可接受的盐；其药物 制剂；及其在罹患或易感染诸如HIV的病毒的患者中的用途。式I至IV的化合物为有效抗 病毒剂，尤其为HIV抑制剂。它们用于治疗HIV及AIDS。
[0014] 本发明的一个实施方案涉及一种化合物，包括其药学上可接受的盐，该化合物选 自：
[0015] 式I化合物
[0016]
【权利要求】
1.化合物，包括其药学上可接受的盐，该化合物选自：
其中R1为异丙烯基或异丙基； J及E独立地为-H或-CH3，且当存在双键时，E不存在； X选自：C4_8环烧基、C4_8环稀基、C 4_9螺环烧基、C4_9螺环稀基、C4_ 8氧杂环烧基、C4_8 二氧杂环烷基、C6_8氧杂环烯基、C6_8二氧杂环烯基、C 6环二烯基、C6氧杂环二烯基、c6_9 氧杂螺环烷基及C6_9氧杂螺环烯基环，其中X经A取代，其中A为选自以下的至少一个 成员：-H、-齒素、-轻基、-Cp 6烧基、-Cp6烧氧基、-Cp6烧基-Q、-经烧基取代的Cp6烧 基-Q、-CN、-CF 2Q、-NR8R9、-COOR2 及-CONR2R2 ; X也可选自：
其中Q选自：芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、_〇R2、_COOR3、-NR2R 2、-SO2R7、-CONHSO2R3 及-CONHSO2Nr2R2 ; R2为-H、-C1^烷基、-经烷基取代的CV6烷基或-经芳基取代的CV 6烷基； Y 选自：-C00R2、-C(O)NR2SO2R3' -C (O)NHSO2NR2R2、-NR2SO 2R2、-SO2NR2R2、-C 3_6 环烷 基-C00R2、-C2_6 烯基-C00R2、-C2_6 炔基-C00R2、-C1-J5 烷基-COOR2、-经烷基取代的 C1-J5 烷 基、-COOR2、-CF2-C00R2、-NHC (0) (CH2) n-C00R2、-SO2NR2C (0) R2、-四唑及-C0NH0H， 其中η = 1-6 ; W不存在，或为CH2或CO; R3为-CV6烷基或-经烷基取代的CV6烷基； R4选自：-H、-CV6烷基、-Cp6烷基-C (OR3) 2-C3_6环烷基、-经取代的Cp6烷基、-CV 6烷 基_C3_6环烷基、-Cp6烷基-Qp-Cp6烷基-C 3_6环烷基-Q1、芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、_ COR6、-COCOR6、-SO2R7、-SO 2NR2R2、
条件是当W为CO时，R4或R5不可为COR6或COCOR6 ; 其中Q1选自杂芳基、经取代的杂芳基、卤素、_CF3、-0R2、-C00R 2、-NR8R9、-CONRltlR11 及-SO2R7 ; R5选自-Η、-(^_6烧基、_C3_ 6环烧基、-经C1^烧基取代的烧基、-C^6烧基-NR8R 9、-C0R1(l、 -COR6、-COCOR6、-SO2R7 及-SO2NR2R2 ; 条件是，R4 或 R5 中仅一个可选自-COR6、-COCOR6、-SO2R7 及-SO2NR2R2 ; 或若W不存在或为CH2，则R4及R5可与相邻N -起形成
R6选自：-H、-Cp6烷基、-经Cp6烷基取代的烷基、-C 3_6环烷基、-经取代的C3_6环烷 基-Q2、-(V6烧基-Q2、-经Cp 6烧基取代的烧基-Q2、_C3_6环烧基-Q2、芳基-Q 2、-NR13R14 及-ORi5 ; 其中Q2选自芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、_〇R2、_C00R2、-NR 8R9、-SO2R7、-CONHSO2R 3 及-CONHSO2Nr2R2 ; R7选自-CV6烷基、-经取代的C^6烷基、-C3_ 6环烷基、-CF3、芳基及杂芳基； R8及R9独立地选自：-Η、-(ν6烷基、-经取代的CV6烷基、芳基、杂芳基、经取代的芳基、 经取代的杂芳基、-C^6烷基-Q2及-COOR3, 且R8及R9也可独立地选自：
或R8及R9与相邻N -起形成选自以下的环：
条件是，R8或R9中仅一个可为-COOR3; Rltl及R11独立地选自Kh烷基、-经取代的C1^烷基及-C 3_6环烷基，或Rltl及R11与 相邻N-起形成环，诸如：
R12选自：-Cp6烷基、-Cp6烷基-OH、-CV6烷基、-经取代的Cp 6烷基、-C3_6环烷 基、-COR7、-COONR22R23' -SOR7 及-SONR24R25 ; R13及R14独立地选自：-H、-Cp6烷基、-C3_ 6环烷基、-经取代的CV6烷基、-Cp6烷 基-Q3、-Cp6烷基-C3_6环烷基-Q 3、经取代的CV6烷基-Q3及
或R13及R14与相邻N -起形成选自以下的环：
Q3 选自杂芳基、经取代的杂芳基、-NR2tlR21、-CONR2R 2、-COOR2、-OR2 及-SO2R3 ; R15选自：-Cp6烷基、-C3_6环烷基、-经取代的Cp 6烷基、-Cp6烷基-Q3、-CV6烷基-C3_ 6 环烧基-Q3及-经取代的Q_6烧基-Q 3 ; R16 选自-H、-CV6 烷基、-NR2R2 及-COOR3 ; R17选自-H、-CV6烷基、-COOR3及芳基； R18 选自-COOR2 及-C^6 烷基-COOR2 ; R19 选自-H、-CV6 烷基、-C1-J5 烷基-Q4、-C0R3、-COOR3,其中 Q4 选自-NR2R2 及-OR2 ; R2tl及R21独立地选自-H、-Cp6烷基、-经取代的Cp 6烷基、-经取代的CV6烷基-OR2 及-COR3, 或R2tl及R21与相邻N -起形成选自以下的环：
条件是，R2tl或R21中仅一个可为-COR3 ; R22及R23独立地选自：H、-CV6烷基、-经取代的Cp6烷基及-Cp 6环烷基， 或R22及R23与相邻N -起形成选自以下的环：
R24及R25独立地选自烷基、-经取代的CV6烷基、-CV6烷基-Qp-C^ 6环烷基、 芳基、经取代的芳基、杂芳基及经取代的杂芳基， 且Q5选自卤素及SO2R3。
2. 如权利要求1要求保护的化合物，其中该化合物具有式I。
3. 如权利要求1要求保护的化合物，其中该化合物具有式II。
4. 如权利要求1要求保护的化合物，其中该化合物具有式III。
5. 如权利要求2要求保护的化合物，其中R1为异丙烯基。
6. 如权利要求5要求保护的化合物，其中X选自C4_8环烯基、C4_ 9螺环烷基及C4_9螺环 稀基。
7. 如权利要求6要求保护的化合物，其中Y为-C00R2。
8. 如权利要求7要求保护的化合物，其中Y为-C00H。
9. 如权利要求6要求保护的化合物，其中A为-Η。
10. 如权利要求2要求保护的化合物，其中该化合物具有选自以下的通式结构：
11. 化合物，包括其药学上可接受的盐，该化合物选自：
12. 药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或多种如权利要求1要求保护的化合物 以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13. 药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或多种如权利要求10要求保护的化合物 以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
14. 药物组合物，其包含抗病毒有效量的一种或多种如权利要求11要求保护的化合物 以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
15. 如权利要求12的药物组合物，其用于治疗HIV感染，其另外包含抗病毒有效量的 AIDS治疗剂，该AIDS治疗剂选自：（a) AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；（c)免疫调节剂；及 (d)另一种HIV进入抑制剂。
16. -种治疗感染HIV病毒的哺乳动物的方法，包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量 的如权利要求1要求保护的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释 剂。
17. 如权利要求1要求保护的化合物，其中W不存在。
18. 如权利要求1要求保护的化合物，其中该化合物具有式IV。
19. 中间体化合物，其选自：
【文档编号】C07J63/00GK104220451SQ201380019696
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年2月13日 优先权日:2012年2月15日
【发明者】J.斯维多斯基, N.A.米恩维尔, A.里古尔罗-伦, S-Y.希特, J.陈, Y.陈 申请人:百时美施贵宝公司