二茂铁衍生物、制备方法及其用途
【专利摘要】本发明公开式I所示的二茂铁衍生物及其盐其中：Z为O或NH；R选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，n为0-5的整数，R可以相同或不同。本发明还提供式I化合物、制备方法及医药用途，该类化合物具有抗肿瘤活性，可以作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。
【专利说明】二茂铁衍生物、制备方法及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类结构新颖的含异噁唑杂环的二茂铁衍生物及含该类衍生物的药物组合物及其用途。具体而言，该类二茂铁衍生物对肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株!^!^化和乳腺癌细胞株此?-?具有较强的抑制活性。可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。
【背景技术】
[0002]二茂铁(Ferrocene)是1951年由Kealy和Pauson等合成的一种具有具有独特的夹心结构化合物，二价铁离子被夹在两个平面环之间互为交错构型。随着研究的深入，国内外已经合成了许多结构各异的二茂铁衍生物。二茂铁及其衍生物因其自身的特点:(I)芳香性，能发生取代反应，易进行修饰；(2)亲脂性，能够通过细胞膜与细胞内的各种酶相互作用；(3)低毒性，能够在体内进行代谢；(4)抗肿瘤活性等。二茂铁衍生物已被广泛的应用于不对称催化、磁性材料、非线性光学材料、液晶材料及医药等领域。尤其是在医学领域，二茂铁衍生物显示出更为突出的活性:E.1.Edwards等将二茂铁引入青霉素和头抱菌素后，其杀菌活性大大提高(E.1.Edwards, et al.J.0rganomet.Chem.1975, 85: C23)；A.R.Tajcrak等研究表明二茂铁衍生物具有杀虫活性；A.Rosenefeld等研究表明二茂铁修饰的顺钼衍生物具有相当强的抑制白血病活性，而且其肾毒比cis-DDP低的多(A.Rosenfeld, etal.1norg.Chim.Acat.1992, 201:219) ;E.ff.Neuse 等人研究表明二茂铁衍生物具有独特的抗肿瘤、抗癌活性(Ε.W.Neuse.J.1norga.0rganoment.Polymers andMaterials.2005，15(1):3-32) ；E.1.Klimova等人研究表明含环丙烷的二茂铁衍生物具有较强的抗炎活性(E.1.Klimova, etal.J.0rganomet.Chem.2012，708-709:37-45)；X.F.Huang等合成了一系列含吡唑环的二茂铁衍生物，活性研究表明部分化合物具有比5-氟尿嘧啶强的抗癌活性(X`.F.Huang, etal.J.0rganomet.Chem.2012，706-707:113-123)；W.Liu等合成了一系列二茂铁脲衍生物，活性研究表明部分化合物具有较强的抑制HIV-1蛋白酶活性(W.Liu, et al.Appl.0rganomet.Chem.2012, 26:189-193) ;二茂铁喹啉衍生物
【权利要求】
1.一种式I所示的二茂铁衍生物及其盐
2.根据权利要求1的二茂铁衍生物，其中 Z 为-NH-，或-O-； R选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，η优选为O或I或2。
3.根据权利要求1或2的二茂铁衍生物，其中 R优选在异噁唑环的邻位或对位，更优选为4-氟、4-氯、2-氯、4-溴、2，4- 二氯、4-甲基、4-甲氧基、氢、4- 二氟甲基或2，4- 二甲氧基。
4.根据权利要求1-3任一项的二茂铁衍生物，其中所述化合物选自下述任一种化合物: 二茂铁甲酸-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-酯； 二茂铁甲酸-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基酯； 二茂铁甲酸-{[3- (4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-酯； 二茂铁甲酸-{[3- (4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-酯； 二茂铁甲酸-{[3- (2，4- 二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-酯； 二茂铁甲酸-{[3- (4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-酯； 二茂铁甲酸-{[3- (4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-酯； 二茂铁甲酸-{[3- (2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-酯； 二茂铁甲酸-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基酯； 二茂铁甲酸-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基酯； N-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲基-]_ 二茂铁甲酰胺； N-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲基二茂铁甲酰胺； N-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲基二茂铁甲酰胺； N- {[3- (4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲基- 二茂铁甲酰胺； N-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲基二茂铁甲酰胺； N- {[3- (4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基- 二茂铁甲酰胺； N- {[3- (4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基- 二茂铁甲酰胺； N_{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基二茂铁甲酰胺； N-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基二茂铁甲酰胺； N- {[3- (4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基- 二茂铁甲酰胺。
5.一种药物组合物，其包括权利要求1-4任一项的式I所示的二茂铁衍生物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。优选地，所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为制剂形式，优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。优选地，所述的制剂选自片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
7.用作药物的权利要求1-4的式I所示的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐，尤其是用于抗肿瘤/癌症的药物。
8.—种权利要求1-4任一项的式I所示的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或抗癌药物中的应用。优选所述的肿瘤或癌症选自:膀胱癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，乳腺癌，胃癌，食道癌，肺癌，头颈癌，结肠癌，咽癌，和胰腺癌等，更优选为非小细胞肺癌。
9.一种权利要求1-4任一项的式I所示的二茂铁衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式III)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式IV)以取代苯甲醛为原料，通过如下的系列反应合成:
【文档编号】C07F17/02GK103601762SQ201310608170
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月26日 优先权日:2013年11月26日
【发明者】雍建平, 卢灿忠 申请人:中国科学院福建物质结构研究所