一种维格利汀的制备方法
【专利摘要】一种维格利汀的制备方法，涉及一种药物化合物的制备方法。本发明以L-脯氨酸为原料，经过N-氯乙酰化，羰基氨基化，酰胺脱水成腈反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；以金刚烷胺盐酸盐为原料，经过混酸硝化，强碱水解得到另一中间体3-氨基-金刚烷醇，通过两个关键的中间体缩合得到目标产物维格利汀。本发明的制备方法简便易得，反应操作简便，时间便捷，对环境较为友好，有利于工业化生产。
【专利说明】一种维格利汀的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种维格利汀的制备方法。
【背景技术】
[0002]维格列汀是由诺华公司研究开发的氰基吡咯烷类特异性二肽基肽酶IV (DPP-1V )抑制剂，能够有效抑制二肽基肽酶IV，提高肠道促胰岛激素胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的体内浓度，进而显著降低糖基化血红蛋白水平，达到治疗2型糖尿病的目的，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一种具有良好应用前景的糖尿病新药。
[0003]维格利汀化学名称为1-[[(3_羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(5)-四氢吡咯烷，结构式如下:
【权利要求】
1.一种维格利汀的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: 步骤1、(S)-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸⑵的制备: 将L-脯氨酸和有机溶剂A形成悬浊液，向悬浊液中缓慢滴加氯乙酰氯，滴加结束后回流2h，加水稀释，继续搅拌20min，反应结束后加入水，用有机溶剂B萃取水层，干燥，抽滤，旋蒸滤液得到油状液体，乙醚重结晶，冷却过液抽滤得到白色固体； 步骤2、(S)-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(3)的制备: 首先将(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸溶于有机溶剂B中进行搅拌，然后将DCC溶解于有机溶剂B中，将其缓慢滴加到甲酸的B溶液中，滴加结束过后，继续反应lh，加入NH4HCO3继续反应lh，TLC进行检测，反应完全后抽滤用CH2Cl2洗涤滤渣，溶液进行浓缩，加入少量的乙酸乙酯重结晶冷却过液，抽滤得产品； 步骤3、(S)-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(4)的制备: 在配有温度计滴液漏斗的三口瓶中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺和有机溶剂A，缓慢滴加三氟乙酸酐，室温搅拌此，TLC检测(CH2Cl2 = MeOH=IO:1)反应完毕后，反应液用乙酸乙酯旋蒸3次，蒸除三氟乙酸酐，直到反应液剩余30mL左右，饱和NaHCO3溶液调节PH8-9，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，合并水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤减压，浓缩物用乙酸乙酯:正己烷(1:5)重结晶得到产品； 步骤4、3_氨基金刚烷醇(5)的制备: 在配有温度计的250mL三口瓶中，加入浓硫酸和硝酸，冰浴条件下，快速搅拌20min，分批加入盐酸金刚烷胺至上述体系中，加入完毕，继续搅拌反应2h，撤掉冰浴，升至室温继续搅拌30h，反应液倾入少量冰中，搅拌至冰全融，调pH> 14，继续搅拌反应3h，抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液萃取，收集有机层，减压蒸除溶剂，得白色固体； 步骤5、维格利汀(6)的制备: 在反应器中加入(S)-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷一 2-甲睛，3-氨基金刚烷醇，无水碳酸钾，碘化钾适量，有机溶剂A，加热回流2h，TLC检测，反应结束，旋干，得到淡黄色油状固体，乙酸乙酯重结晶得到产品。
2.根据权利要求1所述的一种维格利汀的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A包括甲苯、或THF、或DMF、或1，4- 二氧六环。
3.根据权利要求1所述的一种维格利汀的制备方法，其特征在于，所述温度为35-65。。。
4.根据权利要求1所述的一种维格利汀的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂B包括二氯甲烷、或乙酸乙酯、或氯仿。
【文档编号】C07D207/16GK103641761SQ201310590973
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年11月22日 优先权日:2013年11月22日
【发明者】孟艳秋, 张宇, 丁一, 张萌 申请人:沈阳化工大学