侧链含硝基咪唑基团取代的喹诺酮类化合物、其制备及用途
【专利摘要】本发明公开一类7-位侧链含硝基咪唑基团取代的喹诺酮类化合物，即(I)式，其中R1、R2、R3、B、n和NO2具有说明书中所述定义，及其制备方法和用途。该类化合物经多种菌株进行活性测定，证明具有很强的抗革兰氏阳性菌活性，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
【专利说明】侧链含硝基咪唑基团取代的喹诺酮类化合物、其制备及用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及作为药物化学和化学治疗领域，具体涉及7位侧链含硝基咪唑基团取代的喹诺酮类化合物通式(I)，它显示了具有很强的抗革兰氏阳性菌活性，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
【背景技术】
[0002]近十余年喹诺酮类药物一直是研究的热点，但是该领域面临的主要问题仍需解决:(1)如何在保持优秀的抗革兰阴性菌活性的基础上提高抗革兰阳性菌(特别是葡萄球菌和肺炎球菌)的活性。(2)随着氟喹诺酮类药物广泛使用，临床上出现的耐喹诺酮菌株逐渐增多，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。因此，迫切需要研发抗菌谱更广、抗菌活性更强、毒副作用更小的新型喹诺酮类药物，尤其是开发兼具良好的抗耐药菌活性的喹诺酮类药物，对危重感染性疾病的治疗意义重大。
[0003]近年来，硝基咪唑类结构因为其广泛的生物活性而受到重点关注。2-甲基-5-硝基咪唑衍生物，包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑，被广泛用于治疗各类感染疾病。其抗菌具有以下优势:(1)抗菌谱广，抗菌谱包括革兰阳性菌，革兰阴性菌和原生生物；(2)抗厌氧菌活性很强，至今仍是治疗厌氧菌感染的首选。(3)虽然已使用了数十年时间，却少有发生耐药。另外，硝基咪唑也被用于抗结核药物研究。
[0004]因此，基于以上现有文献支持，本发明研究者进行了广泛的研究，通过向喹诺酮的7-位含氮杂环上引入 硝基咪唑类结构，得到新的硝基咪唑取代的喹诺酮衍生物，通式(I)。抗菌活性测试表明，该类化合物对多种菌株具有活性，尤其是具有很强的抗革兰氏阳性菌活性和抗MRSA活性。
【发明内容】
[0005]1.本发明的目的在于提供一类具有抗菌活性的7-位硝基咪唑取代的喹诺酮羧酸衍生物，通式(I)代表的化合物:
[0006]
【权利要求】
1.7-位侧链含硝基咪唑基团取代的喹诺酮类化合物、其制备及用途，式(I)代表的化合物:
2.权利要求1所述的化合物，其中 A代表氮原子，无R2 ；Α代表碳原子，R2代表氢、氟或甲氧基； B代表哌嗪环、3-甲基哌嗪环、3-甲氨基哌啶环或吡咯[3，4-b]哌啶环； Ri代表乙基、氣乙基或环丙基； X代表氢或羟基； η代表O或I ; R3代表咪唑环上2、4或5位单或/和多取代的甲基或卤素； NO2代表咪唑环2、4或5单取代的硝基。
3.权利要求1所述的化合物，优选地，可以是下列任一化合物: 7-(3-((3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)_2_羟基丙基)_3_甲基氨基哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1-g)； 7- (4- (3- (2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基丙基)_3_甲基哌嗪_1_基)_1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1-h)； 7- ((4aS，7aS) -1- (3_ (2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基丙基)-1H-吡咯[3，4-b]哌啶-6-基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(Ι-1)；7-(4-(3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)_2_羟基丙基)_3_甲基哌嗪-1-基)-1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1-j)； 7- ((4aS, 7aS)-1-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基丙基)-1H-吡咯[3，4-b]哌啶-6-基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(I_k)；7-(4-(3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)_2(R)_羟基丙基)_3_甲基哌嗪-1-基)-1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1-1)； 7- ((4aS，7aS) _1_ (2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-2 (R)-羟基丙基)-1H-吡咯[3，4-b]哌唳-6-基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-羰基-1,4- 二氢喹啉-3-甲酸(I_m)；7-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)_3_甲基哌嗪-1-基)_1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1-n)； 7-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)_3_甲基哌嗪-1-基)_1_环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-羰基-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(1-ο)。
4.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特点是以关键中间体(II)、(III)和(IV)和相应的喹诺酮发生反应；
5.权利要求1所述的化合物，用于制备抗菌药物的用途。
【文档编号】C07D401/12GK103524492SQ201310498814
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月23日 优先权日:2013年10月23日
【发明者】张惠斌, 周金培, 李清, 汪辉, 邢峻豪, 汪静, 王帅, 杨凌云 申请人:中国药科大学